專利名稱：含有硝酸酯類藥物和伊伐布雷定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新的西藥復(fù)方。
背景技術(shù)：
伊伐布雷定(ivabradine)是過(guò)去20年內(nèi)心血管疾病治療中最顯著的進(jìn)展之一。它是首個(gè)純粹的降心率因子，選擇性作用于竇房結(jié)，而對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無(wú)影響。伊伐布雷定用于禁用或不耐受β受體阻斷劑、竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的對(duì)癥治療。本品是首個(gè)選擇性特異性If抑制劑。
伊伐布雷定在降低心率方面顯示出療效和顯著的劑量依賴性，這反映出心率-收縮壓乘積的降低導(dǎo)致了心肌耗氧量的減少。4項(xiàng)納入3222例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的雙盲對(duì)照的臨床研究采用標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)耐受測(cè)試評(píng)估了本品的抗心絞痛和抗缺血療效。5和7.5mg本品一日2次用藥顯著降低了心絞痛的發(fā)作，24小時(shí)內(nèi)一日2次給藥療法顯示出一致的療效。在至少治療1年的患者(713例)中，心率持久降低，停藥后未出現(xiàn)反彈。而且未發(fā)現(xiàn)對(duì)葡萄糖或血脂代謝的影響。
硝酸酯類藥物是用于治療心肌缺血性疾病療效最為確切的藥物，它包括硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、戊四硝酯等。此類藥物現(xiàn)在仍然是臨床上最為常用的治療心肌缺血性疾病的藥物。單硝酸異山梨酯是硝酸酯類藥物的典型代表，它是硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物之一。其特點(diǎn)是無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，經(jīng)胃腸道吸收完全而迅速，生物利用度幾乎達(dá)100％。適用于冠心病的長(zhǎng)期治療和預(yù)防心絞痛的發(fā)作，也適用于心肌梗死后的治療和肺循環(huán)高血壓的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了伊伐布雷定與硝酸酯類藥物聯(lián)合使用在預(yù)防和治療心肌缺血性疾病方面產(chǎn)生了顯著的、意想不到的效果。我們通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硝酸酯類藥物與伊伐布雷定聯(lián)合使用對(duì)慢性心肌缺血模型取得了顯著的協(xié)同作用。
我們根據(jù)各種硝酸酯類藥物和伊伐布雷定的理化性質(zhì)特點(diǎn)，從眾多的輔料中選擇了淀粉、L-HPC(低取代羥丙基纖維素)、硬脂酸鎂、HPMC-4M(羥丙基甲基纖維素-4M)、HPMC-15M(羥丙基甲基纖維素-15M)、微晶纖維素、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、十八醇、單硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫膠化淀粉或乙基纖維素中的一種或多種，將硝酸酯類藥物和伊伐布雷定在一起制備成固體制劑，如片劑、膠囊、分散片、緩釋片、緩釋膠囊等。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對(duì)大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用對(duì)大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)方法取雄性SD大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只1.正常對(duì)照組50μL/(kg·d)生理鹽水皮下注射7d，同時(shí)給予生理鹽水10mL/(kg·d)灌胃21d。
2.模型組皮下注射異丙腎上腺素5mg/(kg·d)，制成慢性心肌缺血模型，連續(xù)7d；同時(shí)給予生理鹽水10mL/(kg·d)灌胃，連續(xù)21d。
3.單硝酸異山梨酯組造模同前，同時(shí)給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)灌胃，連續(xù)21d。
4.伊伐布雷定組造模同前，同時(shí)給予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，連續(xù)21d。
5.聯(lián)合用藥組造模同前，同時(shí)給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，連續(xù)21d。
各組大鼠在灌胃21天后，鎖骨下靜脈取血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)中的方法檢測(cè)血清中乳酸脫氫酶(LDH)和激酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定分別單獨(dú)使用能夠明顯減少異丙腎上腺素心肌損傷大鼠心肌壞死程度，降低血清CK-MB和乳酸脫氫酶(LDH)活性。單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定聯(lián)合使用在降低血清CK和乳酸脫氫酶(LDH)活性方面取得了顯著的協(xié)同性作用。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對(duì)異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護(hù)作用


*與模型組比較，P＜0.05，**與模型組比較，P＜0.01.
※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.05，※※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.01.
★★與伊伐布雷定組相比較，P＜0.01.
實(shí)施例1中所用的單硝酸異山梨酯用硝酸異山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替后，仍然能夠取得理想的效果，均能夠與伊伐布雷定取得顯著的協(xié)同性作用。
實(shí)施例2單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對(duì)小型豬慢性心肌缺血的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定以及二者合用對(duì)小型豬慢性心肌缺血的保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)方法取40只左右中華實(shí)驗(yàn)小型豬，開(kāi)胸將Ameroid慢性縮窄環(huán)置于左冠狀動(dòng)脈前降支的近端，5周后行冠狀動(dòng)脈造影，顯示前降支均見(jiàn)明顯的狹窄，選擇狹窄程度為85％～100％的小型豬，耳大靜脈取血，根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)所述方法檢測(cè)血中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性，根據(jù)LDH和CK-MB的血漿水平之和將小型豬隨機(jī)分為模型組、單硝酸異山梨酯組、伊伐布雷定組和聯(lián)合用藥組，每組8只。另取8只小型豬只行開(kāi)胸手術(shù)，不放Ameroid慢性縮窄環(huán)，作為假手術(shù)組對(duì)照。
1.假手術(shù)組給予生理鹽水2mL/(kg·d)灌胃5周。
2.模型組給予生理鹽水2mL/(kg·d)灌胃5周。
3.單硝酸異山梨酯組給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)灌胃5周。
4.伊伐布雷定組給予伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃，連續(xù)21d。
5.聯(lián)合用藥組同時(shí)給予單硝酸異山梨酯5mg/(kg·d)和伊伐布雷定2mg/(kg·d)灌胃5周。
各組小型豬在灌胃5周后，耳大靜脈取血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)中的方法檢測(cè)血清中乳酸脫氫酶(LDH)和激酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定分別單獨(dú)使用能夠明顯緩解左冠狀動(dòng)脈前降支狹窄所致小型豬慢性心肌缺血，降低血清CK-MB和LDH活性。單硝酸異山梨酯和伊伐布雷定聯(lián)合使用在降低血清CK和LDH活性方面取得了顯著的協(xié)同性作用。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.單硝酸異山梨酯與伊伐布雷定對(duì)小型豬慢性心肌缺血的保護(hù)作用

*與模型組比較，P＜0.05，**與模型組比較，P＜0.01.
※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.05，※※與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.01.
★★與伊伐布雷定組相比較，P＜0.01.
實(shí)施例2中所用的單硝酸異山梨酯用硝酸異山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯代替后，仍然能夠取得理想的效果，均能夠與伊伐布雷定取得顯著的協(xié)同性作用。
實(shí)施例3單硝酸異山梨酯伊伐布雷定片單硝酸異山梨酯 15g伊伐布雷定 5g淀粉50gL--HPC 20g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂1g制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、淀粉和L-HPC分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例4單硝酸異山梨酯伊伐布雷定緩釋片伊伐布雷定10g單硝酸異山梨酯15gHPMC--4M 20gHPMC--15M 30g微晶纖維素20gPVP 8g微粉硅膠 35g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方中的伊伐布雷定、單硝酸異山梨酯、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纖維素、PVP、微粉硅膠分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例5硝酸異山梨酯伊伐布雷定緩釋片處方A硝酸異山梨酯 10g淀粉 60g羧甲基淀粉鈉 30g10％淀粉漿適量硬脂酸鎂 1g處方B伊伐布雷定20g十八醇15g單硬脂酸甘油酯15g微晶纖維素40g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2g制備工藝
將處方A中的硝酸異山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的伊伐布雷定、十八醇、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
本實(shí)施例中的十八醇和單硬脂酸甘油酯可以分別被十六醇和山榆酸甘油酯代替，而能夠達(dá)到同樣理想的效果。
實(shí)施例6單硝酸異山梨酯伊伐布雷定片單硝酸異山梨酯 15g伊伐布雷定 3g乳糖 40g微晶纖維素 10g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8g10％淀粉漿 適量滑石粉 1g制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，60℃以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的滑石粉混勻，壓片即得。
實(shí)施例7單硝酸異山梨酯伊伐布雷定緩釋膠囊處方A單硝酸異山梨酯 30g微晶纖維素 80g豫膠化淀粉 10g10％淀粉漿 適量處方B伊伐布雷定 3g乙基纖維素 15g
單硬脂酸甘油酯 20g微晶纖維素 30gPVP5g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液 適量制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和微晶纖維素、豫膠化淀粉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，將處方B中的伊伐布雷定、乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、PVP分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒。將處方A和處方B按重量比1∶1進(jìn)行膠囊填充即可。
實(shí)施例8硝酸異山梨酯伊伐布雷定膠囊硝酸異山梨酯 15g伊伐布雷定 3g乳糖 30g微晶纖維素 10g羧甲基淀粉鈉 10g10％淀粉漿 適量制備工藝將處方中的硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，55℃以下烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實(shí)施例9硝酸異山梨酯伊伐布雷定片硝酸異山梨酯 5g伊伐布雷定 15g微晶纖維素 50gL--HPC 20g10％淀粉漿 適量滑石粉 1g制備工藝
將處方中的硝酸異山梨酯、伊伐布雷定、微晶纖維素和L-HPC分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例10戊四硝酯伊伐布雷定緩釋片伊伐布雷定 10g戊四硝酯 15gHPMC--15M50g微晶纖維素 30gPVP 8g微粉硅膠 35g8％PVPk30水溶液 適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方中的伊伐布雷定、戊四硝酯、HPMC--15M、微晶纖維素、PVP、微粉硅膠分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例11硝酸甘油伊伐布雷定緩釋膠囊處方A硝酸甘油溶液30g微晶纖維素 50g水溶性淀粉 20g20％淀粉漿 適量處方B伊伐布雷定 3g乙基纖維素 15g單硬脂酸甘油酯 20g羧甲基淀粉鈉30g
PVP 5g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制備工藝將處方A中的微晶纖維素、水溶性淀粉分別過(guò)100目篩，混勻、加入處方量的硝酸甘油溶液，再加20％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，將處方B中的伊伐布雷定、乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、羧甲基淀粉鈉、PVP分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒。將處方A和處方B按重量比1∶1進(jìn)行膠囊填充即可。
實(shí)施例12戊四硝酯伊伐布雷定分散片戊四硝酯5g伊伐布雷定 30g羧甲基淀粉鈉56g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 56g7％PVPK30無(wú)水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1g制備工藝戊四硝酯和伊伐布雷定過(guò)160目篩，羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過(guò)100目篩，分別按處方量稱取，混合均勻，加入7％PVPK30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，干燥后加入處方量潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于它含有硝酸酯類藥物和伊伐布雷定。
2.如權(quán)利要求1所述的硝酸酯類藥物，其特征在于它是單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、硝酸甘油或戊四硝酯。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是口服固體制劑。
4.如權(quán)利要求3所述的口服固體制劑，其特征在于它是片劑、膠囊、分散片、緩釋片或緩釋膠囊。
5.如權(quán)利要求3所述的口服固體制劑，其特征在于它含有淀粉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素-4M、羥丙基甲基纖維素-15M、微晶纖維素、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、十八醇、單硬脂酸甘油酯、十六醇、山榆酸甘油酯、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、豫膠化淀粉或乙基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了伊伐布雷定與硝酸酯類藥物聯(lián)合使用在預(yù)防和治療心肌缺血性疾病方面產(chǎn)生了顯著的、意想不到的效果。我們通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，硝酸酯類藥物與伊伐布雷定聯(lián)合使用對(duì)慢性心肌缺血模型取得了顯著的協(xié)同作用。硝酸酯類藥物和伊伐布雷定在一起制備成的固體制劑，如片劑、膠囊、分散片、緩釋片、緩釋膠囊等是適合臨床患者使用的劑型。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101028518SQ200610044409
公開(kāi)日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2006年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司