伊伐布雷定的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及伊伐布雷定的制備方法，其特征是以(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環(huán)丁烷鹽酸鹽、1-溴-3-氯丙烷、7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫苯并氮雜卓-2-酮為原料，不再需進(jìn)行中間體的分離提純，一鍋煮制備伊伐布雷定。本方法可以使原本需要多次前后處理的反應(yīng)一次完成，極大地縮短了反應(yīng)周期，減少了反應(yīng)物和溶劑的使用，在提高產(chǎn)品純度和產(chǎn)率的同時(shí)大大降低了工業(yè)化生產(chǎn)的成本，提高了生產(chǎn)效率。
【專利說(shuō)明】伊伐布雷定的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域,涉及一種適用于大規(guī)模生產(chǎn)伊伐布雷定(ivabradine,I )的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種伊伐布雷定(I )的制備方法，其特征在于以化合物I1、1-溴-3-氯丙烷、化合物III為原料，經(jīng)游離反應(yīng)、氯丙基化反應(yīng)和縮合反應(yīng)制得伊伐布雷定，各步中間體不經(jīng)過(guò)分離提純而實(shí)現(xiàn)“一鍋煮”生產(chǎn)，具體包括如下步驟: a)在反應(yīng)釜中加入化合物I1、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷，在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度-10°C~15°C，其中化合物I1、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩爾比為1:(2 ~4):(1 ~1.5); b)滴加堿和化合物III混合于非質(zhì)子溶劑中的溶液，控制反應(yīng)溫度25°C~40°C，其中化合物III與化合物II的投料摩爾比為(0.5~1.5):1 ;
2.如權(quán)利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a)和步驟b)中所述的非質(zhì)子溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙腈、丙酮中的一種。
3.如權(quán)利要求2所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a)和步驟b)中所述的非質(zhì)子溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺。
4.如權(quán)利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a)中所述化合物I1、二乙胺、1-溴_3_氯丙烷的投料摩爾比為1:2.2:1.2。
5.如權(quán)利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟a)中所述反應(yīng)溫度為(TC~5°C。
6.如權(quán)利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b)中所述反應(yīng)溫度為35°C~40°C。
7.如權(quán)利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b)中所述化合物III與化合物II的投料摩爾比為0.9:1。
8.如權(quán)利要求1所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b)中所述堿選自氫化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、氫氧化鈉。
9.如權(quán)利要求8所述的一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于步驟b)中所述堿為叔丁醇鉀。
【文檔編號(hào)】C07D223/16GK103772281SQ201310751555
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】陳羲, 柴雨柱, 郭璇, 蔣秋玲, 朱謐, 楊治旻, 田舟山 申請(qǐng)人:南京正大天晴制藥有限公司