專利名稱：：尼可地爾凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的尼可地爾凍干粉針劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：尼可地爾為抗心絞痛藥，屬硝酸酯類化合物，具有阻止細胞內鈣離子游離，增強細胞膜對鉀離子的通透性，擴張管狀血管，持續(xù)性增強冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣的作用，在擴張管狀血管時，并不影響血壓，心率，心肌收縮力以及心肌耗氧量。尼可地爾還具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地爾是個對熱不穩(wěn)定的藥物，經研究表明本品25'C就產生降解，6(TC下1小時后降解的物質可達5%-8%，100°C1小時超過10%。而對于通過注射給藥的針劑而言，如果活性成分降解成產生副作用的不利產物，將會帶來嚴重的、急性的臨床后果。因此，需要制備和得到,中配方簡單、副作用少、穩(wěn)定性高的尼可地爾凍干粉針劑。
發(fā)明內容本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定的尼可地爾凍干粉針劑；本發(fā)明的第二個目的在于提供該藥物凍干粉針劑的制備方法。本發(fā)明通過選擇特定的酸堿調節(jié)劑來控制生產過程中的pH值、凍干條件等，顯著地提高了尼可地爾凍干粉針劑的質量并改善了制劑的穩(wěn)定性，使藥物更加穩(wěn)定、安全、有效，制備工藝高效節(jié)能。本發(fā)明尼可地爾凍干粉針劑應用于心絞痛方面的疾病，具有意想不到的療效。本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的主要由藥物活性成分尼可地爾和藥學上可接受的賦形劑組成的凍干粉針劑，在其凍干過程中用具有緩沖作用的酸堿調節(jié)劑調節(jié)PH值，所述的具有緩沖作用的酸堿調節(jié)劑保留在最終的凍千粉針劑中。本發(fā)明所述的尼可地爾凍干粉針劑中，藥物活性成分尼可地爾與賦形劑重量比為l:0.1-200，優(yōu)選為l:1.0-5.0，最優(yōu)選為l:1.5。在本發(fā)明尼可地爾凍干粉劑的制備過程中，采用的酸堿調節(jié)劑可以是醋酸-3醋酸鈉溶液、磷酸鹽溶液、碳酸氫鈉-碳酸鈉溶液、枸櫞酸鹽溶液、酒石酸鹽溶液、枸櫞酸溶液、酒石酸溶液、鹽酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的一種或多種。本申請所述的酸堿調節(jié)劑優(yōu)選為能夠起到緩沖作用的酸堿調節(jié)劑，更優(yōu)選為枸櫞酸鹽溶液、磷酸鹽溶液或酒石酸鹽溶液，最優(yōu)選枸櫞酸鈉溶液。所述的賦形劑可以是乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐其中的一種或幾種，優(yōu)選為甘露醇。中間體溶液pH值為5-8，優(yōu)選為5.5-7.5，最優(yōu)選為6.5-7.0。其中冷凍千燥過程中二次升華溫度控制在5t:-2(rc，優(yōu)選在io°c-i5°c，最優(yōu)選為10°C。通過考察配制PH4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5的中間體溶液，考察其Oh、2h、4h、6h、8h有關物質及含量的變化情況，其中間體溶液的pH值在5.0-8.0之間有關物質不高于1.0%，成品有關物質不高于1.5%。一般地，本發(fā)明的尼可地爾凍干粉針劑含有2-48mg尼可地爾。具體實施例方式下面通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，但所述的實施例僅用于舉例說明本發(fā)明而不是限定本發(fā)明。實施例1組合物(共制成1000支)尼可地爾12g甘露醇18g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至1500ml制備工藝1、配制取適量注射用水加入甘露醇使之完全溶解，加入活性炭，吸附30分鐘，過濾除炭。在室溫以下加入處方量的尼可地爾，使溶解，用枸櫞酸鈉溶液調節(jié)PH至5.57.5范圍內，加注射用水至全量得中間體溶液，檢驗，除菌過濾2、灌裝根據中間體含量測定結果確定灌裝量，進行灌裝，半加塞；3、凍干凍干參數及條件3.1開啟前箱制冷，使導熱油溫度降至-25t:以下，保持一段時間，抽真空33.2設定導熱油溫度為-8-6"C。當導熱油溫度達到設定溫度后，保溫24h，逐歩提高溫度，直到所有制品溫度均過0"C，繼續(xù)保溫26h，一次升華結束。3.3設定導熱油溫度為10°C~15°C,當導熱油溫度曲線與制品溫度曲線平行，且真空度無明顯變化，繼續(xù)保溫1025h，二次升華結束，凍干過程結束。3.4壓塞。4、軋蓋、貼標。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.38%和0.59%。實施例2組合物(共制成1000支)尼可地爾48g右旋糖酐72g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至6000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.3，二次升華溫度在l(TC。經檢測上述方法所得中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.31%和0.53%。實施例3組合物(共制成1000支)尼可地爾48g甘露醇50g右旋糖酐22g碳酸氫鈉-碳酸鈉溶液適量注射用水加至5000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.5，二次升華溫度在10°C。經檢測上述方法所得中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.28%和0.54%。實施例4組合物(共制成1000支)尼可地爾2g甘露醇398g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至5000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至5.8，二次升華溫度在10。C。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.38%和0.56%。實施例5組合物(共制成1000支)尼可地爾12g甘露醇6g甘氨酸12g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至1500ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.7，二次升華溫度在10°C。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.57%和0.68%。實施例6組合物(共制成1000支)尼可地爾48g甘露醇72g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至6000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至8.0，二次升華溫度在l(TC。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.27%和0.54%。實施例7組合物(共制成1000支)尼可地爾12g甘露醇18g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至1500ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.7，二次升華溫度在10°C。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.39%和0.50%。實施例8組合物(共制成1000支)尼可地爾48g乳糖5.0g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至5000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.6，二次升華溫度在10°C。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.35%和0.54%。實施例9組合物(共制成1000支)尼可地爾5g甘露醇18g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至1000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至5.0,二次升華溫度在10。C。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.40%和0.56%。實施例10組合物(共制成1000支)尼可地爾2g甘露醇3g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至1000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至7.0，二次升華溫度在10。C。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.42%和0.55%。實施例U組合物(共制成1000支)尼可地爾36g甘露醇60g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至3000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.0，二次升華溫度在5。C。8經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.39%和0.55%。實施例12組合物(共制成1000支):尼可地爾12g甘露醇18g磷酸溶液適量注射用水加至1000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至7.8，二次升華溫度在l(TC。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.38%和0.57%。實施例13組合物(共制成1000支)尼可地爾48g甘露醇20g磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉適量注射用水加至1000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.5，二次升華溫度在15。C。經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.40%和0.51%。其有關物質為0.40%,成品有關物質為0.51%。實施例14組合物(共制成1000支)尼可地爾12g甘露醇50g9枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至2000ml制各工藝同實施例l，其巾中間體溶液PH值調節(jié)至7.0，二次升華溫度在5經檢測上述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.40%和0.59%。實施例15組合物(共制成1000支)尼可地爾48g甘露醇72g枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加全6000ml制備工藝同實施例l，其中中間體溶液PH值調節(jié)至6.0，二次升華溫度在20。C。經檢測h述方法所得的中間體溶液及成品，其有關物質分別為0.57%和1.40%。有益的技術效果下述實驗例用于進一歩說明但不限定本發(fā)明。實驗例1注射用凍干粉針劑的組分及制備條件的改進試驗1、賦形劑注射用尼可地爾系采用低溫冷凍干燥后無菌密封而成，為保證產品質量及外觀符合要求，以實施例1所述處方和制備方法進行試驗。結果見表l。表l賦形劑的確認產品外觀松散疏松疏松、飽滿疏松、飽滿疏松、飽滿疏松、飽滿由上可見，本品的主藥和甘露醇重量比為1:1.0-5.0，更優(yōu)選為l:1.5吋，兩規(guī)格樣品的外觀即符合規(guī)定，故確定本品賦形劑用量。102、pH值范圍的確定鑒于大規(guī)模生產的可行性，我們對不同pH條件下的實施例1的中間體溶液的穩(wěn)定性進行了考察，分別配制pH4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5的中間體溶液，考察其Oh、2h、4h、6h、8h有關物質的變化情況，結果見表2及表3。表2不同pH值中間體溶液有關物質及含量的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>試驗結果顯示，PH5.57.5范圍內的中間體在室溫下放置8h，含量及有關物質基本沒有變化，溶液較穩(wěn)定，因此確定中間體溶液的PH值可以調節(jié)至5.08,0,優(yōu)選5.57.5，最優(yōu)選6.57.0。3、凍干工藝的選擇為減少凍干周期，提高凍干效率，并兼顧主藥的熱穩(wěn)定性，考察凍干參數及條件(1)開啟前箱制冷，使制品溫度降至-25。C以下，時間約為23h。抽真空。(2)設定導熱油溫度為-8-6r。當導熱油溫度達到設定溫度后，保溫2處，逐歩提高溫度，直到所有制品溫度均過0。C，繼續(xù)保溫26h，一次升華結束。(3)設定導熱油溫度分別達到5。C、10°C、15°C、20°C、25°C，當導熱油溫度曲線與制品溫度曲線平行，且真空度無明顯變化時，繼續(xù)保溫1025h，二次升華結束，凍干過程結束。試驗結果見表3。表3二次升華溫度篩選二次升外觀水分可見異物有關物質(％)含量(％)凍干時間(h)華溫度試驗結果顯示，二次升華溫度在5。C2(TC時，有關物質均低于1.5%;20°C以上至25t:時有關物質升高明顯，超過1.5%。但5匸時凍干周期較長，20'C時有關物質接近1.5%，在i(rci5r，有關物質相當，凍干前后升高不明顯，能有效縮短凍干周期，提高生產效率。所以，二次升華溫度優(yōu)選為10~15°C。實驗例2注射用凍干粉針劑的穩(wěn)定性試驗試驗用藥品木發(fā)明藥物I:根據實施例1制備而得；本發(fā)明藥物II:根據實施例5制備而得；對照藥物配制吋用枸櫞酸鈉溶液調節(jié)PH至4.0。其他各步制備方法及技術參數與實施例1相同。取各藥物樣品，按市售包裝，在溫度25。C士2。C，相對濕度60%±10%的條件下放置6個月，在試驗期間分別于第l、2、3、6個月末取樣一次，對各檢驗項目進行檢驗。結果見表4。表4加速試驗含量和有關物質<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>取各藥物樣品，按市售包裝，在溫度6。C士2。C，相對濕度60%±10%的條件下放置24個月，分別于第3、6、9、12、18、24個月末取樣一次，對各檢驗項目進行檢驗。結果見表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表5長期試驗含量和有關物質<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由上表可見，在加速試驗條件(溫度25。C士2X:、濕度60%±10%)考察6個月與長期試驗條件下(溫度6。C士2i:、濕度60%±10%)放置24個月，結果本發(fā)明藥物有關物質與含量均符合要求。而對照藥物在加速條件下放置1個月與長期實驗條件下放置3個月其有關物質變化非常明顯，即己超過1.5%，不符合質量標準。本發(fā)明藥物凍干粉針劑的處方工藝經過篩選，可以達到較好的穩(wěn)定性。實驗例3藥物臨床試驗研究試驗用藥品本發(fā)明藥物組根據實施例1制備而得。對照組硝酸甘油組。試驗方案注射用尼可地爾治療不穩(wěn)定性心絞痛的安全性及有效性的多中心、隨機、盲法、陽性藥物平行對照臨床試驗本試驗共入組211例，除硝酸甘油組1例治療中被確診為急性胰腺炎外，余下210例均進入全分析集FAS(試驗組107例、對照組103例)，試驗期間脫落13例(對照組7例、試驗組6例)，故符合方案集PPS共197例(試驗組100例、對照組97例)，有效性評價以FAS集為主。臨床試驗結果顯示，本發(fā)明藥物治療不穩(wěn)定性心絞痛的療效確切，在靜息心電圖改善的有效率以及控制心絞痛發(fā)作的臨床癥狀上，要優(yōu)于對照組。本發(fā)明藥物組的主要不良事件表現為頭痛，頭暈，胸痛，皮疹。對照組的主要不良事件表現為低血壓，頭痛，肝功能損害，胸痛，兩組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但本發(fā)明藥物組不良反應程度明顯較輕。本發(fā)明藥物具有很好的臨床療效，且不良反應輕微。權利要求1、一種穩(wěn)定的尼可地爾凍干粉針劑，其特征在于所述凍干粉針劑主要由藥物活性成分尼可地爾和賦形劑組成，在該凍干粉針劑的制備中采用酸堿調節(jié)劑調節(jié)PH值。2、如權利要求l所述的凍千粉針劑，其特征在于賦形劑可以是乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐其中的一種或幾種。3、如權利要求2所述的尼可地爾凍千粉針劑，其特征在于賦形劑為甘露醇。4、如權利要求2所述的尼可地爾凍干粉針劑，其特征在于藥物活性成分尼可地爾與賦形劑重量比為1:0.1—200。5、如權利要求4所述的尼可地爾凍千粉針劑，其特征在于藥物活性成分尼可地爾與賦形劑重量比為1:1.0-5.0。6、如權利要求4所述的尼可地爾凍干粉針劑，其特征在于藥物活性成分尼可地爾與賦形劑重量比為l:1.5。7、如權利要求l所述的尼可地爾凍干粉針劑，其特征在于酸堿調節(jié)劑可以是醋酸-醋酸鈉溶液、磷酸鹽溶液、碳酸氫鈉-碳酸鈉溶液、枸櫞酸鹽溶液、酒石酸鹽溶液、枸櫞酸溶液、酒石酸溶液、鹽酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的一種或多種。8、如權利要求7所述的尼可地爾凍千粉針劑，其特征在于酸堿調節(jié)劑優(yōu)選為能夠起到緩沖作用的枸櫞酸鹽溶液、磷酸鹽溶液或酒石酸鹽溶液。9、如權利要求7所述的尼可地爾凍千粉針劑，其特征在于酸堿調節(jié)劑為枸櫞酸鈉溶液。10、制備如權利要求1一9任一項所述的尼可地爾粉針劑的方法，其特征在于，在該凍干粉針劑的制備中采用具有緩沖作用的酸堿調節(jié)劑調節(jié)PH值，除菌過濾，得到中間體溶液，隨后經冷凍干燥，凍干過程包括第一次升華和第二次升華以除去溶劑，最終得到粉針劑，所述的中間體溶液PH值為5-8，第二次升華溫度控制在5°C-20°C。11、如權利要求IO所述的制備方法，其特征在于，所述的中間體溶液pH值為5.5-7.5。12、如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的中間體溶液pH值為6.5-7.0。13、.如權利要求IO所述的制備方法，其特征在于冷凍干燥過程中二次升華的溫度為10°C-15°C。14、如權利要求13所述的制備方法，其特征在于冷凍干燥過程中二次升華的溫度為10。C。15、由權利要求10—14任一項所述的制備方法制備的尼可地爾凍干粉針劑。全文摘要一種穩(wěn)定的尼可地爾凍干粉針劑及其制備方法，本發(fā)明通過在尼可地爾凍干粉針劑制備過程中采用酸堿調節(jié)劑調節(jié)中間體溶液pH值在5.0～8.0之間，將凍干過程中二次升華溫度控制在5℃～20℃之間，來改善藥物含量和有關物質的穩(wěn)定性。本發(fā)明克服了現有技術中的不足，得到了一種穩(wěn)定的尼可地爾凍干粉針劑，該凍干粉針劑具有很好的臨床療效。文檔編號A61K9/19GK101474161SQ20091007690公開日2009年7月8日申請日期2009年1月14日優(yōu)先權日2009年1月14日發(fā)明者洋張,張建勛,張建強,曹相林,剛蔡申請人:北京四環(huán)科寶制藥有限公司