專利名稱：：一種以泮托拉唑鈉為主要成分的腸溶固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：—種以泮托拉唑鈉為主要成分的腸溶固體制劑及其制備方法。本發(fā)明涉及一種用于治療消化道疾病，優(yōu)選用于消化性潰瘍的以泮托拉唑鈉及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物為活性成份的腸溶固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后第三個上市的H+/K+ATP鎂抑制劑，適應(yīng)癥是急性十二指腸球部潰瘍和胃潰瘍以及緩解中至重度的反流性食管炎，由德國百克頓(BykGulden)藥廠率先研制成功，于1994年首次在瑞士上市，商品名為"泮托洛克"。該藥剛一上市，就因其良好的療效和卓越的安全性二受到各國臨床醫(yī)生的青睞。目前，國內(nèi)已有泮托拉唑鈉原料及腸溶片上市，泮托拉唑鈉腸溶膠囊也有單位在研制和生產(chǎn)。但是由于泮托拉唑鈉腸溶片是由其普通片劑包薄膜衣制成的，而泮托拉唑鈉腸溶膠囊是由泮托拉唑鈉原料裝進(jìn)普通腸溶膠囊而制成的。因此，兩者都有當(dāng)病人服用時(shí)易被咬破而失去腸溶性的特點(diǎn)，其普通腸溶膠囊有其易發(fā)生此類現(xiàn)象。采用本發(fā)明將泮托拉唑鈉制備成腸溶微丸，然后再裝膠囊的腸溶固體制劑，可以以膠囊為單位整粒服用，也可以將膠囊打開，直接服用里面的微丸或顆粒，同樣可以達(dá)到腸溶的目的。這樣可以提高藥物生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸?shù)饶康摹?br/>發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題就是為了避免泮托拉唑在胃中酸性pH條件下的降解失活，同時(shí)還可以有效避免服用時(shí)失去腸溶性的缺點(diǎn)?！N以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于，含有活性成份泮托拉唑鈉或其水合物和與其他藥學(xué)上可接受的輔料。其中主要活性成分為泮托拉唑鈉和其水合物，其水合物優(yōu)選為1.5水合物，即泮托拉唑鈉1.5水合物，單位劑量中泮托拉唑鈉含量為550mg，優(yōu)選為1040mg。其基本組成單位為顆?；蛭⑼瑁罱K成品為顆粒、干混懸劑或膠囊。該腸溶顆?；蛭⑼栌珊幫栊?，隔離層，腸溶包衣三部分組成。其直徑為0.22mm。所述的含藥丸芯進(jìn)一步包括泮托拉唑鈉或其水合物，賦形劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，PH調(diào)節(jié)劑和少量水份；隔離層包括但不限于水溶性纖維素類衍生物，增塑劑，遮光劑，著色劑，PH調(diào)節(jié)劑和少量水份；腸溶衣包括但不限于腸溶包衣材料，抗粘劑，增塑劑，著色劑，PH調(diào)節(jié)劑和少量水份。所述丸芯賦形劑包括但不限于蔗糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素，無水非膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚4乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羥丙纖維素中的一種或幾種。崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木制纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉，吐溫80及其混合物。pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、氨基酸鹽中的一種或幾種中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸氫鈉。所述增塑劑為隔離層和腸溶包衣的增塑劑，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種。遮光劑為二氧化鈦；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。腸溶包衣材料包括但不限于醋酸纖維素酞酸酯，蟲膠，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物。著色劑包括但不限于檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、亮藍(lán)、誘惑紅、靛藍(lán)、果綠、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑和氧化鐵棕中的一種或幾種。所述腸溶顆粒的含藥丸芯中泮托拉唑鈉或其鹽或其水合物占微丸總重的2045%;表面活性劑占微丸總重的27%;崩解劑占微丸總重的1580%，優(yōu)選為2545%;粘合劑用量為占整個微丸總重的O.52%;pH調(diào)節(jié)劑占微丸總重的O.110%，優(yōu)選為37%;水份約占整個微丸總重的110%，隔離層包衣優(yōu)選為515%的HPMC溶液，其包衣增重為未包衣微丸的24%;腸溶包衣增重為未包腸溶衣微丸重量的1545%。其制備工藝包括如下步驟1)以適當(dāng)方法制備含藥丸芯，包括離心造粒法，空白丸芯層積法；2)以適當(dāng)方法在含藥丸芯上包覆隔離層，優(yōu)選流化床包衣法；3)以適當(dāng)方法在上述微丸表面包覆腸溶衣，優(yōu)選流化床包衣法。本發(fā)明所述的腸溶顆?；蛭⑼?，可以進(jìn)一步制備成顆粒劑，膠囊或干混懸劑，可以用于治療消化道疾病，優(yōu)選用于消化性潰瘍。本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在實(shí)施例中。具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)例來對本發(fā)明的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶固體制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1:微丸組份原輔料用量泮托拉唑鈉1.5水合物40g(以泮托拉唑計(jì)).微晶纖維素33g吐溫805g交聯(lián)聚維酮15g聚乙烯吡咯烷酮lg碳酸鈉6.5g隔離層組份原輔料HPMC2910月桂醇硫酸鈉純化水腸溶包衣層組份原輔料<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝1.取泮托拉唑鈉1.5水合物、微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉采用等量遞加法充分混合均勻后，加入吐溫80制軟材，加入到離心造粒機(jī)中，通過離心造粒技術(shù)生成含藥丸芯，直徑l.Omm。2.取隔離層各個組份，按處方配制成包衣液，通過流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配制成混旋溶液，通過流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含泮托拉唑40mg。即得泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑。實(shí)施例2:微丸組份<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>隔離層組份<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>腸溶包衣層組份原輔料用量尤特奇L30D-555Gg滑石粉30g枸櫞酸三乙酯6g二氧化鈦lg碳酸鈉5g黃色氧化鐵2g純化水q.s.2000mL制備工藝1.取泮托拉唑鈉1.5水合物、蔗糖，交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉采用等量遞加法充分混合均勻后，加入吐溫80制軟材，加入到離心造粒機(jī)中，通過離心造粒技術(shù)生成含藥丸芯，直徑1.5mm。2.取隔離層各個組份，按處方配制成包衣液，通過流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配制成混旋溶液，通過流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸裝膠囊，每粒0.22g，含泮托拉唑40mg。即得泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例3:微丸組份<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>原輔料用量腦C29104g月桂醇硫酸鈉0.5g純化水q.s.100mL腸溶包衣層組份原輔料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g枸櫞酸三乙酯6g二氧化鈦lg氫氧化鈉lg紅色氧化鐵2g純化水q.s.2000mL制備工藝1.取泮托拉唑鈉1.5水合物、交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉采用等量遞加法充分混合均勻后，以層積法層積在空白蔗糖丸芯表面，生成含藥丸芯。直徑約1.5mm。2.取隔離層各個組份，按處方配制成包衣液，通過流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配制成混旋溶液，通過流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含泮托拉唑40mg。即得泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑。實(shí)施例4:微丸組份<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備工藝1.取泮托拉唑鈉1.5水合物、交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，碳酸鈉采用等量遞加法充分混合均勻后，以層積法層積在空白非膠態(tài)二氧化硅丸芯表面，生成含藥丸芯。直徑約1.5mm。2.取隔離層各個組份，按處方配制成包衣液，通過流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個組份，按處方配制成混旋溶液，通過流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含泮托拉唑40mg。即得泮托拉唑鈉腸溶干混懸劑。權(quán)利要求一種以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于，含有活性成份泮托拉唑鈉或其水合物和與其他藥學(xué)上可接受的輔料。2.如權(quán)利要求1的所述的泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于，其中主要活性成分為泮托拉唑鈉和其水合物，其水合物優(yōu)選為1.5水合物，即泮托拉唑鈉1.5水合物，單位劑量中泮托拉唑鈉含量為550mg，優(yōu)選為1040mg。3.如權(quán)利要求l的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于其基本組成單位為顆粒或微丸，最終成品為顆粒、干混懸劑或膠囊。4.如權(quán)利要求3的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼瑁涮卣髟谟?，該腸溶顆?；蛭⑼栌珊幫栊荆綦x層，腸溶包衣三部分組成。其直徑為0.22mm。5.如權(quán)利要求4的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼瑁涮卣髟谟?，所述的含藥丸芯進(jìn)一步包括泮托拉唑鈉或其水合物，賦形劑，粘合劑，崩解劑，表面活性劑，PH調(diào)節(jié)劑和少量水份；隔離層包括但不限于水溶性纖維素類衍生物，增塑劑，遮光劑，pH調(diào)節(jié)劑和少量水份；腸溶衣包括但不限于腸溶包衣材料，抗粘劑，增塑劑，著色劑，pH調(diào)節(jié)劑和少量水份。6.如權(quán)利要求4的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼瑁涮卣髟谟?，所述丸芯賦形劑包括但不限于蔗糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素，無水非膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羥丙纖維素中的一種或幾種。崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木制纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉，吐溫80及其混合物。pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、氨基酸鹽中的一種或幾種中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸氫鈉。7.如權(quán)利要求4的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，其特征在于，所述增塑劑為隔離層和腸溶包衣的增塑劑，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種。遮光劑為二氧化鈦；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。腸溶包衣材料包括但不限于醋酸纖維素酞酸酯，蟲膠，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物；著色劑包括但不限于檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、亮藍(lán)、誘惑紅、靛藍(lán)、果綠、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑和氧化鐵棕中的一種或幾種。8.如權(quán)利要求4的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特征在于，所述腸溶顆粒的含藥丸芯中泮托拉唑鈉或其鹽或其水合物占微丸總重的2045%;表面活性劑占微丸總重的27%;崩解劑占微丸總重的1580%，優(yōu)選為2545%;粘合劑用量為占整個微丸總重的0.52%;pH調(diào)節(jié)劑占微丸總重的0.110%，優(yōu)選為37%;水份約占整個微丸總重的110%，隔離層包衣優(yōu)選為515%的HPMC溶液，其包衣增重為未包衣微丸的24%;腸溶包衣增重為未包腸溶衣微丸重量的1545%。9.如權(quán)利要求4的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，其特征在于，其制備工藝包括如下步驟1)以適當(dāng)方法制備含藥丸芯，包括離心造粒法，空白丸芯層積法；2)以適當(dāng)方法在含藥丸芯上包覆隔離層，優(yōu)選流化床包衣法；3)以適當(dāng)方法在上述微丸表面包覆腸溶衣，優(yōu)選流化床包衣法。10.如權(quán)利要求4的所述的以泮托拉唑鈉為活性成份的腸溶顆粒或微丸，可以進(jìn)一步制備成顆粒劑，膠囊或干混懸劑，可以用于治療消化道疾病，優(yōu)選用于消化性潰瘍。全文摘要一種以泮托拉唑鈉為主要成分的腸溶固體制劑及其制備方法。本發(fā)明涉及一種以泮托拉唑鈉或其水合物為活性成分的腸溶固體制劑及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸，適合大規(guī)模生產(chǎn)的泮托拉唑鈉新制劑。本發(fā)明以泮托拉唑鈉或其水合物為活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明提供的工藝制備成腸溶顆?；蛭⑼瑁⒖梢赃M(jìn)一步制備成干混懸制劑或者膠囊。文檔編號A61K9/14GK101780048SQ200910077100公開日2010年7月21日申請日期2009年1月20日優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日發(fā)明者李寶齊申請人:北京利樂生制藥科技有限公司