專利名稱：緩釋組合物的制作方法
本申請是2005年5月30日提交的發(fā)明題目為“緩釋組合物”，申請?zhí)枮?00580024888.1的分案申請。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及緩釋裝置，尤其是植入物或微丸形式的緩釋裝置。更明確地說，本發(fā)明涉及用于治療與包括人的動物的激素生成相關(guān)的各種適應(yīng)癥的緩釋裝置。

背景技術(shù)：
在現(xiàn)有技術(shù)中，很多藥物遞送系統(tǒng)是已知的。
例如，使用對活體給藥后不降解的疏水性聚合材料作為載體的控釋藥物制劑?？刂扑幬飶倪@樣的制劑中釋放有兩種方法其一，使用添加劑如白蛋白(日本專利公開(Tokkohei)第61959/1995號)；其二，通過形成由疏水性聚合物單獨組成的外層(日本專利公開(Tokkohei)第187994/1995號)。
然而，當(dāng)疾病指征需要達(dá)到高血漿水平閾值和/或需要遞送多種藥物和/或需要以較高水平維續(xù)一段時間持續(xù)釋放時，現(xiàn)有技術(shù)已知的藥物遞送系統(tǒng)通常表現(xiàn)得藥物負(fù)載能力不足，并且釋放率太慢，不能在所維持的期間內(nèi)達(dá)到高血藥水平。
雖然，通過增大藥物遞送系統(tǒng)在一個或多個維度(例如長度或直徑)方面的大小來增加所遞送的活性成分的量在理論上是可能的，但這樣做可能達(dá)不到預(yù)期的效果，例如因為這可能會導(dǎo)致″劑量傾泄(dosedumping)″，這對于所治療的動物可能是有害的，或者甚至是致命的。又或，裝置的尺寸較大可能會限制其應(yīng)用，即使是用于相對大型的動物，尤其是牛。
例如，這樣的藥物遞送植入物可能會放置在動物耳朵的皮下。當(dāng)植入物的尺寸過大時，這樣的放置方法在身體上是行不通的。
從20世紀(jì)70年代早期開始就已經(jīng)證明了對抗例如下丘腦激素促黃體激素釋放激素(在本文中被稱為″LHRH″，也被稱為GnRH)的接種是控制生殖的免疫學(xué)方法。
在獸醫(yī)學(xué)和家畜管理中，閹割手術(shù)是應(yīng)用最為廣泛的外科手術(shù)方法。在兩種性別的家畜和伴侶動物中有很大比例都進(jìn)行常規(guī)的外科閹割，以防止性成熟所帶來的各種不希望出現(xiàn)的特征。這些特征包括好斗、流浪、性行為、體質(zhì)下降、生殖器官腫瘤和妊娠。
類似地，控制和治療人和動物的生殖腺和其它生殖器官病癥，例如，睪丸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、前列腺增生或子宮內(nèi)膜異位癥是極其重要的。
對于家畜例如狗來說，需要有比性腺切除術(shù)更安全和侵入較少的抗生育劑，需要對于潛在的生育品種來說則是完全可逆轉(zhuǎn)的抗生育劑。為了被接受，動物用避孕藥必須能干擾生育，同時在使用過程中副作用必須是可忽略不計的?？赡娴谋茉兴幵谕Ｋ幰院笃涓弊饔脤τ诒恢委煹膭游锛捌溆鬃衼碚f還必須是可忽略不計的。尤其是對于雄性來說，目前只有極少數(shù)滿足大部分這些標(biāo)準(zhǔn)的避孕藥選項是可利用的。
由于其長期給藥顯著減少了促黃體激素的分泌，因此促性腺激素釋放激素(GnRH)的超激動劑長期以來已被看成是一個避孕藥選項。
同樣地，在性發(fā)育過程中和當(dāng)性成熟時，公豬在它們的脂肪組織中蓄積物質(zhì)，主要是雄烯酮和糞臭素，這些物質(zhì)被看作是豬肉膻味的主要原因。為了避免肉膻味，直到近些年，用于鮮肉消費的公豬在性成熟前就已經(jīng)被屠宰了。在其它國家則通過在斷奶前閹割公豬來克服膻味。然而，閹割導(dǎo)致發(fā)育性能顯著下降和肥肉大量沉積。由于膻味隨著性成熟而加重，屠宰重量的增大伴隨著膻味風(fēng)險的增大。抑制性發(fā)育和膻味的一種方法是對抗LHRH的免疫接種。然而，迄今為止報道的大部分疫苗給藥方案都是不合適的，因為它們需要多次注射，或者注射佐劑之后出現(xiàn)位置反應(yīng)，這需要很長的接種-屠宰間隔期間。此外，疫苗給藥方案需要長期治療，這會導(dǎo)致動物睪酮水平長期低下。對于家畜例如公豬來說，這會導(dǎo)致生長性能顯著下降，從而導(dǎo)致屠宰時屠體重量和品質(zhì)的下降。
此外，這樣的疫苗給藥方案不能遞送足夠的抗體反應(yīng)來確保處理過的動物不會出現(xiàn)膻味。
例如，在一項研究中，公豬的疫苗接種導(dǎo)致了睪丸發(fā)育的可調(diào)控的抑制，和公豬豬肉膻味的抑制。用于疫苗接種的LHRH綴合物只在20只已接種過的豬中的90％中引起了抗體應(yīng)答。
模擬法已提出，為了被大部分消費者接受，需要尋找的雄烯酮和糞臭素的閾值分別是0.5-1.0μg/g脂肪和0.20μg/g脂肪(Bonneau等人，″An international study on the importance ofandrostenone and skatole for boartaintIV.Simulation studieson consumer dissatisfaction with entire male pork and the effectof sorting carcasses on the slaughter line，main conclusionsand recommendations″-Meat Sci(2000)54285-295.)。
如果藥物組合物可提供具有成功治療100％動物的效果，則在現(xiàn)有技術(shù)中是非常有意義的進(jìn)步。
此外，在現(xiàn)有技術(shù)中，在治療和響應(yīng)之間存在顯著的時滯現(xiàn)象。如果有可能產(chǎn)生更快的活性起效和活性響應(yīng)更持久，那么可被治療的潛在適應(yīng)癥的性質(zhì)和范圍將會顯著擴(kuò)大。
因此，本發(fā)明的目的是克服或至少部分減少與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的一個或多個困難和缺陷。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一方面提供了包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或每個小型植入物包括 緩釋載體材料；和 包括促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或有效載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
申請人:出人意料地發(fā)現(xiàn)了緩釋裝置使用時可產(chǎn)生活性的快速起效以及活性響應(yīng)持久。
因此，該緩釋裝置尤其適用于控制人和動物的生殖，及控制和治療性腺和其它生殖器官，包括前列腺癌、睪丸癌、前列腺增生、卵巢癌和子宮內(nèi)膜異位癥等。
緩釋裝置可進(jìn)一步用于調(diào)控與雄性或雌性動物性成熟相關(guān)的特征，和/或雄性或雌性動物在季節(jié)性繁殖周期過程中出現(xiàn)的特征，例如抑制身體和/或行為特征，包括例如，包括數(shù)量和好斗在內(nèi)的攻擊、流浪、體質(zhì)下降、性行為、動情周期、生育力和妊娠。
通過控制生殖，尤其是經(jīng)過較短的持續(xù)時間，控制不希望的器官感覺特征包括肉膻味現(xiàn)象，尤其是來自公豬豬肉的膻味，是有可能的。此外，由于治療持續(xù)時間短，該方法可用于改進(jìn)被治療動物的屠體品質(zhì)。
大部分睪酮的產(chǎn)生發(fā)生在睪丸中，在腎上腺內(nèi)產(chǎn)生了極少量的睪酮。申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)了緩釋裝置可導(dǎo)致激動劑和/或拮抗劑的血漿水平足以降低睪丸和腎上腺產(chǎn)生的睪酮水平。
不希望受制于理論，申請人相信，睪丸生成的睪酮和腎上腺生成的睪酮的減少都會導(dǎo)致糞臭素水平同時降低。
優(yōu)選地，緩釋小型植入物或微丸的聯(lián)用可使藥物活性成分的血漿水平至少等于預(yù)定閾值持續(xù)一段時間，例如使所選的活性成分持續(xù)大約1-52周，優(yōu)選2-48周，更優(yōu)選2-4周，最優(yōu)選1-2周。
優(yōu)選地，緩釋裝置可使激動劑和/或拮抗劑的血漿水平足以減小或消除膻味。
優(yōu)選地，LHRH激動劑和/或拮抗劑含量大約是1-20mg，更優(yōu)選2-10mg，最優(yōu)選2-6mg。
優(yōu)選地，小型植入物或微丸的長度大約是0.05-1.5cm，更優(yōu)選0.1-1cm，最優(yōu)選0.1-0.5cm。
優(yōu)選地，小型植入物或微丸的內(nèi)徑大約是0.5-2.0mm，更優(yōu)選0.75-1.75mm，最優(yōu)選0.8-1.4mm。
優(yōu)選地，小型植入物或微丸的外徑大約是0.5-3.0mm，更優(yōu)選1.0-2.0mm，最優(yōu)選1.0-1.6mm。
本發(fā)明的各個緩釋小型植入物或微丸是生物相容的且可生物可降解的。
上述組合物包括至少一種LHRH激動劑和/或拮抗劑組分。
LHRH激動劑和/或拮抗劑組分可為任何合適的類型?？墒褂肔HRH的活性衍生物。衍生物包括天然、合成或重組來源的前體片段、局部、部分、化學(xué)等價物、鹽、突變體、同系物和類似物，包括編碼活性成分的融合蛋白和DNA/RNA序列的上述衍生物。已發(fā)現(xiàn)LHRH激動劑[D-Trp6]LHRH、曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、Zolandex、布舍瑞林或地洛瑞林(D-Trp6-Pro9-des-Gly10-LHRH乙酰胺)及其鹽是適合的。
已發(fā)現(xiàn)LHRH拮抗劑加尼瑞克、阿巴瑞克、醋酸西曲瑞克(Ac-D-Nal(2)(4Cl)，D-Pal(3)3，D-Cit6，D-Ala10)LHRH或雙羥萘酸西曲瑞克及其鹽是適合的。
LHRH激動劑/拮抗劑可以相對大的含量在藥物組合物中存在。根據(jù)藥物組合物的總重量，LHRH激動劑/拮抗劑可以大約40-70％，優(yōu)選大約40-60％的重量含量存在。
藥物組合物可進(jìn)一步包括第二藥用活性成分。第二藥用活性成分例如可為一種或多種選自以下的成分，但不限于這些成分 丙酮血癥制劑同化激素類藥 麻醉藥 鎮(zhèn)痛藥 抗酸劑 抗關(guān)節(jié)炎藥 抗體抗驚厥劑 抗真菌藥抗組胺藥 抗感染藥抗炎藥 抗微生物劑 抗寄生蟲藥 抗原蟲藥抗?jié)兯? 抗病毒藥物行為調(diào)節(jié)藥 生物制品 血液和血液代用品 支氣管擴(kuò)張劑和祛痰劑 癌癥療法和相關(guān)藥物 心血管藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 抗球蟲藥和 殺球蟲藥(coccidiocidals)避孕藥 造影劑糖尿病療法 利尿劑致育藥物 生長激素 生長促進(jìn)劑 補(bǔ)血藥止血劑 激素替代療法 激素和類似物 免疫興奮劑礦物 肌松藥天然產(chǎn)物 營養(yǎng)制品和營養(yǎng)藥 肥胖療法 眼藥 骨質(zhì)疏松癥藥 疼痛療法 肽和多肽 呼吸藥物 鎮(zhèn)靜藥和安定藥 移植產(chǎn)品 尿道酸化劑 疫苗和佐劑維生素 第二藥用活性成分可包括水不溶性藥物、水溶性藥物或其混合物。
在整只雄性動物中使用的緩釋裝置可提供足以顯著降低糞臭素水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血漿水平。優(yōu)選地，糞臭素水平被降低至低于0.2μg/g脂肪。
術(shù)語″顯著降低″當(dāng)用于本文中時指的是足以減小或消除膻味的降低。
在整只雄性動物中使用的緩釋裝置可提供足以同時顯著降低睪酮水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血漿水平。優(yōu)選地，睪酮水平被降低至低于大約1ng/mL血清。最優(yōu)選地，睪酮水平被降低至低于0.2ng/mL血清。
在整只雄性動物中使用的緩釋裝置可提供足以同時顯著降低雄烯酮水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血漿水平。優(yōu)選地，雄烯酮水平被降低至低于大約0.5μg/g脂肪。最優(yōu)選地，雄烯酮水平被降低至低于0.2g/g脂肪。
用于本發(fā)明緩釋裝置的水溶性藥物活性劑包括如下藥物，如肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖、激素和核酸。
LHRH激動劑/拮抗劑組分和生長激素組分的聯(lián)合是特別優(yōu)選的。
可使用合成的生長激素，例如重組豬生長激素(rPST)。
第二藥用活性成分可以任何適當(dāng)?shù)牧看嬖谟谒幬锝M合物中。第二藥用活性成分可基于藥物組合物總重量以大約8-50％重量，優(yōu)選大約15-30％重量的量存在。
在優(yōu)選的形式中，緩釋裝置可包括兩種或多種類似大小或不同大小的小型植入物，以及類似配方或不同配方的小型植入物。
小型植入物可在單次治療中同時給藥。小型植入物可經(jīng)由單次治療給藥，例如單次注射或像以下討論的那樣。
本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包括LHRH激動劑/拮抗劑組分的載體。
可選擇藥物載體以經(jīng)過縮短的時間期間或延長的時間期間從組合物中釋放藥學(xué)活性成分。
載體可包括水溶性或水不溶性物質(zhì)。
水溶性物質(zhì)是起到控制水滲透到藥物分散體內(nèi)部的作用的物質(zhì)。對于水溶性物質(zhì)沒有嚴(yán)格限制，只要它在所給藥的動物或人的體溫下是固態(tài)(作為制劑的形式)，且是生理學(xué)可接受的水溶性物質(zhì)就可以了。
可使用一種水溶性物質(zhì)，或兩種或多種水溶性物質(zhì)的組合。水溶性物質(zhì)尤其可選自一種或多種下列物質(zhì)合成聚合物(例如聚乙二醇、聚乙烯聚丙二醇)，糖(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、硫酸軟骨素鈉)，多糖(例如右旋糖酐)，氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)，無機(jī)鹽(例如氯化鈉)，有機(jī)鹽(例如檸檬酸鈉)和蛋白質(zhì)(例如明膠和膠原及其混合物)。
另外，水溶性物質(zhì)可包括水溶性的和在體內(nèi)具有任何活性的物質(zhì)，例如低分子量藥物、肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖，或用作疫苗的抗原物質(zhì)，即水溶性藥物。
另外，當(dāng)水溶性物質(zhì)是既溶于有機(jī)溶劑又溶于水的兩親性物質(zhì)時，它通過改變例如親脂性藥物的溶解度而具有控制其釋放的作用。兩親性物質(zhì)包括但不限于一種或多種選自以下的物質(zhì)聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫酸鈉，更明確地說，聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、脂肪酸蔗糖酯、月桂硫酸鈉、油酸鈉、氯化鈉、去氧膽酸鈉(或脫氧膽酸鈉(DCA))，其平均分子量大于1500。
優(yōu)選聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、氯化鈉或DCA或其兩種或多種的混合物。
水不溶性載體可選自一種或多種水不溶性聚合物，樹脂和膠乳，包括水不溶性丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯和其它羧基聚合物，蠟，脂質(zhì)，包括磷脂和脂蛋白。
藥物載體可占藥物活性組合物總重量的大約1％-30％重量，優(yōu)選大約1％-15％重量。
各個緩釋小型植入物或微丸可包括另外的載體或輔料、潤滑劑、填充劑、增塑劑、粘合劑、著色劑和穩(wěn)定劑。
適當(dāng)?shù)奶畛鋭┛蛇x自滑石粉、二氧化鈦、淀粉、高嶺土、纖維素(微晶纖維素或粉狀纖維素)及其混合物。
本發(fā)明的各個緩釋小型植入物或微丸可為包衣桿狀物或基質(zhì)型。優(yōu)選包衣的桿狀形狀。
小型植入物或微丸的大小、數(shù)量和載藥量根據(jù)所選的藥物活性組分和/或抗原/佐劑而改變。
通過簡單的實驗可確定大小、數(shù)量和載藥量的最佳組合。
例如，根據(jù)所選的藥物活性成分，各個緩釋小型微丸可為單個桿狀植入物長度的大約0.1-0.5倍，優(yōu)選大約0.20-0.40倍，且能提供所需的血漿閾水平。
例如，在獸醫(yī)應(yīng)用中，本發(fā)明的典型的豬用植入物可具有大約1.5mm外徑×1cm長度的尺寸，它作為0.25cm長度的4個植入物施用。
緩釋遞送裝置可采用包衣桿狀物或分散基質(zhì)結(jié)構(gòu)的形式。這樣的多小型微丸系統(tǒng)可允許用藥物活性組分經(jīng)過一段延長的時間來治療疾病，所述藥物活性組分迄今還沒有應(yīng)用于該疾病，因為它不可能在足夠的時間期間內(nèi)達(dá)到所需的血漿閾水平來保持有效和維持該血漿水平。
優(yōu)選地，緩釋遞送裝置可提供LHRH激動劑/拮抗劑的近似零級釋放。
緩釋載體材料可采用載體基質(zhì)或桿狀物的形式，優(yōu)選包衣桿狀物結(jié)構(gòu)。緩釋載體材料可采用末端開口的圓柱形桿狀物的形式。
緩釋載體材料可由生物可降解的或生物相容的材料形成，優(yōu)選生物相容的疏水材料。生物相容的材料可選自聚酯、聚氨基酸、硅酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇。優(yōu)選地，緩釋載體材料是硅酮材料。優(yōu)選硅酮桿狀物。硅酮材料可為多孔硅或Biosilicon材料，例如如國際專利申請PCT/GB99/01185中所述，其全部公開內(nèi)容都引入本文作為參考?？墒褂弥锌坠琛⑽⒖坠杌蚨嗑Ч杌蚱浠旌衔?。
可用于本發(fā)明的生物可降解聚合物可舉例如下，但不限于，聚酯，如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)，疏水性聚氨基酸，如聚精氨酸(polyaranin)、聚亮氨酸，聚酐，聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)，Biopol，Pluronic多元醇(泊洛沙姆)等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制備的聚合物。
可用于本發(fā)明的生物不可降解的聚合物可舉例如下，但不限于，硅酮，聚四氟乙烯，聚乙烯，聚丙烯，聚氨酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸甲酯等，乙烯-醋酸乙烯共聚物，和其它。
更優(yōu)選地，可使用本申請人在國際專利申請PCT/AU02/00865中描述的硅酮彈性體(其全部公開內(nèi)容都引入本文作為參考)。例如，硅酮彈性體可由包括煙霧硅膠作為增強(qiáng)填充劑的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。緩釋載體材料可包含大約40-65％重量，優(yōu)選大約45-60％重量的緩釋裝置，剩余部分由藥物組合物構(gòu)成。
適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ň垡蚁┻量┩?、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素及其混合物。
本發(fā)明的緩釋植入物可具有桿狀形狀，例如該形狀選自圓柱、棱柱和橢圓柱。當(dāng)使用注射器施用該裝置時，優(yōu)選圓柱形裝置，這是因為注射器體和注射針頭通常都是圓柱形的。
可根據(jù)本申請人的題為″緩釋藥物組合物的制備″的共同待審國際專利申請PCT/AU2002/000868制備本發(fā)明的緩釋植入物，其全部公開內(nèi)容都引入本文作為參考。
本發(fā)明藥物制劑的內(nèi)層(從右剖面看)可包含含不同水溶性藥物的2層或多層。這些層可采取具有單個重心的同心圓的形式，或具有復(fù)數(shù)內(nèi)層，其各自的重心位于橫斷面的不同點。當(dāng)該藥物制劑包含不止一個內(nèi)層時，各內(nèi)層中可存在一種或多種藥物。例如，可存在藥物使得各層包含不同藥物，或在一個或所有內(nèi)層中存在不止一種藥物。
例如在皮下給藥的情況下，本發(fā)明藥物制劑的大小可相對較小，例如1/4-1/10正常大小。例如使用注射器型儀器時，構(gòu)型可為圓柱形，這種情況下的橫斷面直徑優(yōu)選為0.2-16mm，軸長度優(yōu)選大約0.2-7.5mm，優(yōu)選大約0.5-5mm，更優(yōu)選大約1-4mm。
本發(fā)明的緩釋植入物可優(yōu)選具有雙層結(jié)構(gòu)，以實現(xiàn)長期零級釋放。雙層結(jié)構(gòu)可包括 含LHRH激動劑和/或拮抗劑的內(nèi)層；和 水不可滲透的外層。
水不可滲透的外層可由硅酮材料制成。更優(yōu)選水不可滲透的外層可由包括液體硅氧烷組分的液體包衣組合物制成。
本申請人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)了具有雙層結(jié)構(gòu)的緩釋小型植入物具有意想不到的釋放曲線。與預(yù)期相反，最大血清水平隨植入物的長度而變化，而不僅僅是緩釋持續(xù)的時間(參見表4A和4B)。同時不希望被理論所束縛，尤其是對于小分子來說，假設(shè)釋放不僅僅是從包衣桿狀植入物的開口端發(fā)生，還通過水不可滲透的外層發(fā)生。
希望桿狀植入物包括外部包衣層。可選擇外層的厚度作為材料性質(zhì)和預(yù)期釋放率的函數(shù)。不嚴(yán)格要求外層厚度，只要能滿足外層的指定功能即可。外層厚度優(yōu)選大約是0.05mm-3mm，更優(yōu)選0.05mm-0.25mm，且最優(yōu)選0.05mm-0.1mm。
只在一端具有開口端的藥物制劑可通過以下方法制造，將藥物制劑的一端浸入會溶解外層材料的溶液中，并干燥，或用由外層材料制造的帽子覆蓋住藥物制劑的一端。另外，制造過程可包括將內(nèi)層插入其一端被封閉端罩住的外層中，它們被分別制造，還在所述罩內(nèi)形成內(nèi)層。
在本發(fā)明該方面的優(yōu)選實施方案中，緩釋裝置可進(jìn)一步包括標(biāo)記組分。
本申請人發(fā)現(xiàn)了當(dāng)希望在屠宰之前或屠宰之時去除緩釋裝置時，則標(biāo)記組分是理想的。
標(biāo)記組分可包括染料組分或金屬標(biāo)記組分。標(biāo)記組分可包括不透射線的組分，例如本申請人的國際專利申請PCT/AU02/01661中所述的類型，其全部內(nèi)容都引入本文作為參考。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括 緩釋載體材料；和 包括促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以調(diào)節(jié)與動物性成熟開始和/或季節(jié)性繁殖活動相關(guān)的特征，該裝置提供了足以顯著降低糞臭素水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血漿水平。
優(yōu)選地，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血漿水平足以同時顯著降低糞臭素和睪酮的水平。更優(yōu)選地，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血漿水平足以同時顯著降低糞臭素、睪酮和雄烯酮的水平。
優(yōu)選地，LHRH激動劑和/或拮抗劑含量是大約1-20mg，更優(yōu)選大約2-6mg。
在更進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，提供了包括大量緩釋小型植入物或微丸的緩釋藥盒，該藥盒被包裝以在單次治療中遞送； 每個小型植入物或微丸包括 緩釋載體材料；和 包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，多個緩釋小型植入物或微丸提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
優(yōu)選地，小型植入物或微丸的數(shù)量是3個或更多，更優(yōu)選4個或更多。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，每個小型植入物或微丸包括含LHRH激動劑/拮抗劑的內(nèi)層；和水不滲透的外層。
任選地，緩釋藥盒進(jìn)一步包括緩釋遞送裝置。例如，在獸醫(yī)應(yīng)用中，用于皮下遞送標(biāo)準(zhǔn)大小微丸的注射型儀器可用作緩釋遞送裝置。
可利用標(biāo)準(zhǔn)注射型儀器遞送大量小型微丸，優(yōu)選地，在用于標(biāo)準(zhǔn)注射型儀器中的單個藥筒中，其依次分散單獨的小型微丸在被治療的動物體內(nèi)。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的形式中，多個緩釋小型植入物或微丸可在生物可降解的外殼中提供。生物可降解的外殼可由水溶性材料制成。
在生物可降解的外殼中利用的水溶性材料可選自一種或多種下述水溶性物質(zhì)。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了治療或預(yù)防需要該治療的動物(包括人)的適應(yīng)癥的方法，該方法包括給動物施用包括一種或多種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或微丸或每個小型植入物或微丸包括 緩釋載體材料； 包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
優(yōu)選地，緩釋裝置包括多個小型植入物或微丸，其聯(lián)合提供LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平至少等于預(yù)定的閾值一段延長的時間。
優(yōu)選地，治療提供了激素生成的減少和/或與激素相關(guān)的化合物生成的減少。
如上所述，已發(fā)現(xiàn)使用中的緩釋裝置可提供活性的快速起效和效果的持續(xù)。這可通過在一次沖擊性治療中施用緩釋裝置來實現(xiàn)，而不需要后繼治療。
給藥方法可包括口服，皮下或肌內(nèi)注射，皮內(nèi)注射，腹膜內(nèi)注射，眼內(nèi)或耳內(nèi)、鼻內(nèi)插入或留置，陰道內(nèi)插入或留置、直腸內(nèi)插入或留置，例如作為栓劑或利用口服給藥。
待治療的動物可選自羊，牛，山羊，馬，駱駝，豬，狗，貓，雪貂，兔，有袋類動物，水牛，牦牛，靈長類，人類，鳥類，包括小雞、鴨、鵝和火雞，嚙齒類，包括大鼠和小鼠，魚，爬行類動物等。
本發(fā)明的方法特別應(yīng)用于較大型的動物，例如牛、羊、豬、狗和人，在這些動物中，需要高劑量水平來達(dá)到必須的藥物活性血液水平閾值，用以成功治療所選的適應(yīng)癥。
進(jìn)一步如上所述，緩釋裝置特別適合于調(diào)節(jié)人和動物的生殖，及控制和治療其生殖腺和其它生殖器官，包括治療疾病適應(yīng)癥，包括前列腺癌、睪丸癌、前列腺增生、卵巢癌和子宮內(nèi)膜異位癥等。
緩釋裝置進(jìn)一步適合于調(diào)節(jié)與動物性成熟開始和/或季節(jié)性繁殖活動相關(guān)的特征。
通過控制生殖，尤其是經(jīng)過很短的持續(xù)時間，有可能控制不希望的器官感覺特征，包括肉膻味現(xiàn)象，尤其是來自公豬的豬肉膻味。而且由于治療是在這么短的時間內(nèi)，因此該方法可用于改善所治療的動物的屠體質(zhì)量。
相應(yīng)地，在本發(fā)明該方面的優(yōu)選實施方案中，提供了調(diào)節(jié)動物(包括人)有性生殖的方法，該方法包括給待治療的動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或每個小型植入物包括 緩釋載體材料；和 包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
該方法可用于臨時或長期控制動物尤其是雄性動物的生殖能力。當(dāng)需要臨時治療時，中斷治療通常會回復(fù)所治療動物的正常性活動。
對于臨時應(yīng)用來說，當(dāng)需要時，小型植入物可很容易地移除(例如通過外科手術(shù))，因為它們不在體內(nèi)移動且不導(dǎo)致藥物活性的組織蓄積。
該方法可進(jìn)一步用于調(diào)節(jié)雄性和雌性動物與性成熟開始相關(guān)的身體和/或行為模式，或在季節(jié)性繁殖周期期間調(diào)節(jié)上述身體和/或行為模式。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案中，提供了抑制受LHRH直接或間接調(diào)控的細(xì)胞生長的方法，該方法包括給待治療的動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括 緩釋載體材料；和 包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
待治療的細(xì)胞可選自睪丸細(xì)胞、乳腺細(xì)胞、前列腺細(xì)胞、卵巢細(xì)胞或癌胚細(xì)胞，尤其是所述細(xì)胞的惡性型。
待治療的細(xì)胞可為包括前列腺細(xì)胞或子宮內(nèi)膜細(xì)胞在內(nèi)的增生細(xì)胞。
待治療的細(xì)胞可為動物(包括人)來源的。
本發(fā)明的緩釋裝置可優(yōu)選用于改善家畜的屠體質(zhì)量，尤其包括消除肉膻味，尤其是公豬豬肉的膻味。
相應(yīng)地，在本發(fā)明該方面更進(jìn)一步的實施方案中，提供了改善動物屠體質(zhì)量的方法，包括 在所建議的時間和經(jīng)過預(yù)選的短持續(xù)時間給待治療的整只動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括 緩釋載體材料；和 包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
申請人:已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，假設(shè)LHRH激動劑活性快速起效和活性的持續(xù)時間延長，用緩釋裝置治療可縮短至一個短持續(xù)時間，例如大約1-2周。而且，治療起始可被延遲至例如屠宰前大約2-4周。申請人已經(jīng)進(jìn)一步證實了給藥可在單次治療基礎(chǔ)上進(jìn)行，而不需要進(jìn)一步的治療，且基本上會使100％的動物出現(xiàn)預(yù)期效果。
目前，當(dāng)閹割用于家畜管理時，種畜是在未成熟的年齡被挑選出來，隨后可能與動物群體的剩余部分分離開來，這會增加畜牧成本。本發(fā)明可使種畜的挑選被延遲至動物已經(jīng)接近性成熟，因此不需要分離種畜。另外，在選擇種畜時可考慮成熟動物的體格特征。的確，甚至在治療之后都可進(jìn)行選擇，因為本發(fā)明裝置的效應(yīng)是可逆的。
在本發(fā)明該方面更進(jìn)一步的實施方案中，提供了抑制或消除膻味的方法，該方法包括在所建議的時間和經(jīng)過預(yù)選的短持續(xù)時間給待治療的整只公豬施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括 緩釋載體材料；和 包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以足以產(chǎn)生顯著降低糞臭素水平的血液水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑。
優(yōu)選地，該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的零級釋放。
該方法可提供足以顯著降低糞臭素水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血漿水平。優(yōu)選地，糞臭素水平被降低至低于大約0.2μg/g脂肪。
該方法可提供足以同時顯著降低睪酮水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。優(yōu)選地，睪酮水平被降低至低于大約1ng/mL血清。最優(yōu)選地，睪酮水平被降低至低于0.2ng/mL血清。
該方法可提供足以同時顯著降低雄烯酮水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。優(yōu)選地，雄烯酮水平被降低至低于大約0.5μg/g脂肪。最優(yōu)選地，雄烯酮水平被降低至低于0.2μg/g脂肪。
在本發(fā)明該方面的另一個實施方案中，提供了調(diào)控與動物性成熟開始和/或季節(jié)性繁殖活動相關(guān)的特征的方法，該方法包括給待治療的動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置； 小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括 緩釋載體材料；和 包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物； 小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以足以產(chǎn)生顯著降低糞臭素水平的血液水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑。
優(yōu)選地，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低糞臭素和睪酮水平。更優(yōu)選地，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低糞臭素、睪酮和雄烯酮水平。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面中，提供了基本上無膻味的通過上述方法生產(chǎn)的豬屠體或其部分。
應(yīng)當(dāng)理解的是，通過縮短治療時間，整只動物通常將比閹割過的動物生長得顯著更快和更有效率(具有更多的肌肉生產(chǎn)和更少的肥肉)，和具有更大的喂養(yǎng)效率。
如上所述，膻味現(xiàn)象部分與公豬脂肪組織內(nèi)包括雄烯酮和糞臭素的物質(zhì)的堆積有關(guān)。膻味基本上消除需要睪酮水平通常要降低到低于大約2ng/mL血清，和信息素雄烯酮和糞臭素分別降低到低于0.5-1.0μg/g和0.2μg/g脂肪組織(參考J Animal Science，2001 792524-2535)。申請人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)了用本發(fā)明的緩釋裝置治療可使效果迅速起效至達(dá)到和維持預(yù)期的低水平，比先前在公開文獻(xiàn)中報道的水平維持在顯著更低的水平。
可以理解的是，在本說明書中公開和定義的發(fā)明可擴(kuò)展至從文本或附圖
中提及或顯而易見的兩個或多個單獨特征的所有可選擇的組合。所有這些不同的組合構(gòu)成了本發(fā)明各種可選擇的方面。
現(xiàn)在將參考所附的實施例更全面地描述本發(fā)明。然而可以理解的是，后面的說明僅僅是用于解釋說明，而不應(yīng)該看作是以任何方式限制上述本發(fā)明的一般原則。

具體實施例方式 實施例1 對醋酸地洛瑞林從豬體內(nèi)固體緩釋植入物中釋放的研究 研究編號DSL-P-03-001 研究地點豬研究和訓(xùn)練中心(Pig Research and TrainingCentre，PRTC) 維多利亞動物科學(xué)研究所(Victorian Institute of AnimalScience) 第一產(chǎn)業(yè)部(Department of Primary Industries) 600 Sneydes Road Werribee Victoria Australia 3030 植入物 評價三種不同的植入物配方。
劑型編號1由醋酸地洛瑞林以及作為添加劑的DOC和甘露醇組成。
劑型編號2由醋酸地洛瑞林以及作為添加劑的NaCl和右旋糖酐組成。
劑型編號3由醋酸地洛瑞林組成，不含添加劑。
植入物的大小和治療的持續(xù)時間 用不同長度的植入物和經(jīng)過不同的持續(xù)時間治療各組豬。
用長度為1cm、0.5cm或0.25cm的植入物治療豬。所有植入物都具有1.5mm的直徑。豬在14、18或20周齡時接受治療。所有的豬都在22周齡被處死。因此豬被治療了8、4或2周。
測量 主要測量的是體脂肪中的膻味物質(zhì)——雄烯酮和糞臭素水平。在治療后不同時間收集外周血樣，用于測定血清睪酮。還測量每日飼料攝入、每周體重增加和屠宰時的睪丸大小。
用VIAS Endocrinology HPLC Service VIAS SOP Number 840測量豬體脂肪內(nèi)的雄烯酮和糞臭素水平(其最低檢測限是雄烯酮0.2μg/g脂肪，糞臭素0.3μg/g脂肪)。
用美國加利福尼亞洛杉磯診斷用品公司(Diagnostic ProductsCorporation，Los Angeles，California，United States of America)提供的Coat-A-

總睪酮放射免疫測定(Coat-A-

TotalTestosterone radioimmunoassay)，通過Fiona Armour，Universityof Melbourne Veterinary Clinic and Hospital進(jìn)行血清睪酮測量(其最低檢測限是0.2ng/mL血漿)。
治療組
注意 1.在14、18、20和22周齡采集的豬血樣。
2.在18、20和22周齡采集的豬血樣。
3.在20和22周齡采集的豬血樣。
4.在22周齡測得的膻味物質(zhì)。
5.在22周齡測得的睪丸大小。
6.要測量的每日飼料攝入和每周體重增加。
7.對照的豬——只將針頭插入耳內(nèi)，但未使用植入物。
動物和組 動物來自PRTC，由雄性大白豬/長白豬組成。公豬選自第23、24和25分娩周，在挑選時分別是15、14和13周齡。
根據(jù)治療時間將豬分成4組。
第1組-在第14周治療。
·在挑選時，12只豬選自分娩周25-13周齡。
·在14周齡時豬被植入植入物。
·豬編號指定為31-42。
第2組-在第18周治療。
·在挑選時，9只豬選自分娩周24-14周齡。
·在18周齡時對豬進(jìn)行治療。
·豬編號指定為10-18。
第3組-在第20周治療。
·在挑選時，18只豬選自分娩周24-14周齡。
·在20周齡時對豬進(jìn)行治療。
·豬編號指定為19-30、43-48。
第4組-在第18周治療。
·在挑選時，9只豬選自分娩周23-15周齡。
·在18周齡時對豬進(jìn)行治療。
·豬編號指定為1-9。
在實驗生長實驗室(Experimental Grower Facility)-PRTC中，在單獨的豬圈內(nèi)圈養(yǎng)豬。
識別-通過耳朵切口(分娩時作標(biāo)記)和通過耳朵標(biāo)簽識別豬。
結(jié)果 在表1A-1D和表2A-2F中列出了醋酸地洛瑞林對消除豬脂肪內(nèi)膻味物質(zhì)和對豬血漿內(nèi)睪酮水平的影響。
表1A 表1B 1.0cm植入物 14周 18周 表1C 0.50cm植入物 18周20周 表1D 0.25cm植入物 20周 表2A 包含醋酸地洛瑞林的硅酮植入物對豬血清睪酮的影響
表2B
表2C
表2D
表2E
0.5cm植入物-在第20周齡時治療 表2F
結(jié)論實施例1 從該試驗可得出如下結(jié)論治療3的制劑是最有希望的，尤其是當(dāng)只有25％的1cm劑量用于治療20到22周齡之間的豬2周時，用0.25cm的植入物時。
設(shè)計新的實驗評價地洛瑞林的劑量增加，通過使用多個植入物，而集中于0.25cm長度。
如下表3所述改良實施例1的疫苗制劑。
實施例2 對醋酸地洛瑞林從豬緩釋植入物中釋放的研究 研究編號DSL-P-04-001 研究地點豬研究和訓(xùn)練中心(Pig Research and TrainingCentre，PRTC) 維多利亞動物科學(xué)研究所(Victorian Institute of AnimalScience) 第一產(chǎn)業(yè)部(Department of Primary Industries) 600 Sneydes Road Werribee Victoria Australia 3030 植入物 評價三種不同的植入物。
植入物編號3由36％醋酸地洛瑞林組成，不含添加劑，外徑1.5mm。
植入物編號4由54％醋酸地洛瑞林組成，不含添加劑，內(nèi)徑1.5mm。
植入物編號5由36％醋酸地洛瑞林組成，不含添加劑，外徑2.0mm。
植入物的大小和治療的持續(xù)時間 用不同長度的植入物治療各組豬，但所有的治療都總計有1cm總植入物。治療豬2周或4周。
用測量長度為1cm(分為1cm、2×0.5cm和4×0.25cm)的植入物治療豬。豬在18或20周齡時接受治療。所有的豬都在22周齡被處死。因此豬治療了2周或4周。
測量 主要測量的是體脂肪中的膻味物質(zhì)——雄烯酮和糞臭素水平。在治療后不同時間收集外周血樣，用于測定血清睪酮。還測量每日飼料攝入、每周體重增加和屠宰時的睪丸大小。
用VIAS Endocrinology HPLC Service VIAS SOP Number 840測量豬體脂肪內(nèi)的雄烯酮和糞臭素水平(其最低檢測限是雄烯酮0.2μg/g脂肪，糞臭素0.3μg/g脂肪)。
用美國加利福尼亞洛杉磯診斷用品公司(Diagnostic ProductsCorporation，Los Angeles，California，United States of America)提供的Coat-A-

總睪酮放射免疫測定(Coat-A-

TotalTestosterone radioimmunoassay)，通過Fiona Armour，Universityof Melbourne Veterinary Clinic and Hospital進(jìn)行血清睪酮測量(其最低檢測限是0.2ng/mL血漿)。
治療組
注意 1.在18、20、21和22周齡采集的豬血樣。
2.在20、21和22周齡采集的豬血樣。
3.在22周齡測得的膻味物質(zhì)。
動物和組 動物來自PRTC，由雄性大白豬/長白豬組成。在實驗生長實驗室(Experimental Grower Facility)-PRTC中，在單獨的豬圈內(nèi)圈養(yǎng)豬。
識別-通過耳朵切口(分娩時作標(biāo)記)和通過耳朵標(biāo)簽識別豬。
結(jié)果 在表4A-4E中列出了醋酸地洛瑞林對消除豬脂肪內(nèi)膻味物質(zhì)和對豬血清內(nèi)睪酮水平的影響。




表4E DSL-P-04-001的總結(jié) 醋酸地洛瑞林控制公豬肉膻味的應(yīng)用
用DSL-P-04-001的一覽表4E中所述的治療所獲得的結(jié)果在先前任何形式的治療包括閹割中都未曾觀察到過。在2周內(nèi)睪酮水平達(dá)到0-0.1ng/mL的證據(jù)還未曾報道過，類似地，在2-4周內(nèi)雄烯酮水平達(dá)到″0″也未曾在公開出版文獻(xiàn)中報道過。在一覽表中報道的所有3組優(yōu)選治療所達(dá)到的糞臭素水平都顯著且一致地低于期望的＜0.20μg/克脂肪，且顯示出睪酮和雄烯酮降低至接近于零也導(dǎo)致了顯著降低的糞臭素水平，這反映了所用治療的直接效果。
實施例3 對醋酸地洛瑞林從豬緩釋植入物中釋放的研究 研究編號DSL-P-04-002 研究地點豬研究和訓(xùn)練中心(Pig Research and TrainingCentre，PRTC) 維多利亞動物科學(xué)研究所(Victorian Institute of AnimalScience) 第一產(chǎn)業(yè)部(Department of Primary Industries) 600 Sneydes Road Werribee Victoria Australia 3030 植入物 如下評價各種植入物。
植入物型2由54％醋酸地洛瑞林組成，內(nèi)徑為1.4mm，外徑為1.6mm。
植入物的大小和治療的持續(xù)時間 如下治療3組豬。
·第1組-10只公豬-未治療(對照) ·第2組-5只公豬-9.6mg地洛瑞林-治療2周 ·第3組-5只公豬-9.6mg地洛瑞林-治療4周 用切成0.25cm長的1cm(即4×0.25cm)植入物治療豬。
第2組豬治療14天(2周)，和 第3組豬治療28天(4周)。
第1組豬在第0天時是18-21周齡，第2組豬在第0天時是21-22周齡，第3組豬在第0天時是18-22周齡。在該實驗中，試圖讓所有的豬在結(jié)束治療時具有相同的體重范圍，120-125kg。
測量 主要測量的是體脂肪中的膻味物質(zhì)——雄烯酮和糞臭素水平。在治療后不同時間收集外周血樣，用于測定血清睪酮。還測量每日飼料攝入、每周體重增加、平均每日增加(ADG)、飼料轉(zhuǎn)化率(FCR)、P2深度和P2隨時間的改變。
用VIAS Endocrinology HPLC Service VIAS SOP Number 840測量豬體脂肪內(nèi)的雄烯酮和糞臭素水平(其最低檢測限是雄烯酮0.2μg/g脂肪，糞臭素0.3μg/g脂肪)，并用

TotalTestosterone Assay(Diagnostic Products Corporation，LosAngeles，California，United States of America)，通過VIASEndocrinology Service進(jìn)行睪酮測量(其最低檢測限是0.15ng/mL血清)。
動物和組 動物來自PRTC，由雄性大白豬/長白豬組成。
在實驗生長實驗室(Experimental Grower Facility)-PRTC中，在單獨的豬圈內(nèi)圈養(yǎng)豬。通過耳朵切口(分娩時作標(biāo)記)和通過耳朵標(biāo)簽識別豬。
結(jié)果 在表5A-5D中列出了醋酸地洛瑞林對消除豬脂肪內(nèi)膻味物質(zhì)和對豬血清內(nèi)睪酮、雄烯酮和糞臭素水平的影響，連同飼料轉(zhuǎn)化比例(FCR)、平均每日增加(ADG)和脂肪深度(P2)深度。




表5E 植入以后2周和4周從豬體內(nèi)回收的植入物中測量到的平均醋酸地洛瑞林水平

從第2組和第3組豬中取出的所選的植入物顯示，經(jīng)過2周和4周治療周期，大約33％和54％的活性醋酸地洛瑞林從植入物中釋放出來(參見表5E)。
用該實施例中所述的治療獲得的結(jié)果在先前用任何其它形式的治療包括閹割中都未曾觀察到過。在2周內(nèi)睪酮水平達(dá)到0-0.12ng/mL的證據(jù)還未曾報道過，類似地，在2-4周內(nèi)雄烯酮水平達(dá)到0-0.1μg/mL也未曾在公開出版文獻(xiàn)中報道過。所達(dá)到的糞臭素水平都顯著且一致地低于期望的＜0.20μg/克脂肪，且顯示出睪酮和雄烯酮降低至接近于零也導(dǎo)致了顯著降低的糞臭素水平，這反映了所用治療的直接效果。在公開出版文獻(xiàn)中還未曾顯示出所有3種血清睪酮、雄烯酮和糞臭素水平同時降低。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在本說明書中公開和定義的發(fā)明可擴(kuò)展至從文本或附圖中提及或顯而易見的兩個或多個單獨特征的所有可選擇的組合。所有這些不同的組合構(gòu)成了本發(fā)明各種可選擇的方面。
還可以理解的是，本說明書中所用的術(shù)語″包含″(或其語法上的變形)等同于術(shù)語″包括″，且可互換使用，不應(yīng)看作是排除其它元素或特征的存在。
權(quán)利要求
1.包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，包括大量小型植入物或微丸，其聯(lián)合在一段延長時間內(nèi)提供至少等于預(yù)定閾值的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的緩釋裝置，其中，延長的時間是大約1-52周。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的緩釋裝置，其中，延長的時間是大約2-4周。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑總含量是大約1-20mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸的長度是大約0.05-1.5cm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸的內(nèi)徑是大約0.5-2.0mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑組分是LHRH的活性衍生物或活性片段。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，LHRH激動劑選自[D-Trp6]LHRH、曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、Zolandex、布舍瑞林或地洛瑞林(D-Trp6-Pro9-des-Gly10-LHRH乙酰胺)及其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，LHRH拮抗劑選自加尼瑞克、阿巴瑞克、醋酸西曲瑞克(Ac-D-Nal(2)(4Cl)、D-Pal(3)3、D-Cit6、D-Ala10)LHRH或雙羥萘酸西曲瑞克及其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，藥物組合物進(jìn)一步包括選自合成聚合物、糖、多糖、氨基酸、礦物鹽、有機(jī)鹽、蛋白質(zhì)、樹脂、乳膠、蠟和脂質(zhì)的載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的緩釋裝置，其中，藥物組合物進(jìn)一步包括選自乳糖、蔗糖、脫氧膽酸鈉、甘露醇、氯化鈉和右旋糖酐的載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的緩釋裝置，其中，基于藥物活性組合物的總重量，載體以大約1-30％重量的量存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，在整只雄性動物中使用時，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以顯著降低糞臭素水平。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的緩釋裝置，其中，在整只雄性動物中使用時，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低睪酮水平。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的緩釋裝置，其中，在整只雄性動物中使用時，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低雄烯酮水平。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，藥物組合物進(jìn)一步包括選自水不溶性藥學(xué)活性劑、水溶性藥學(xué)活性劑或其混合物的第二藥用活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的緩釋裝置，其中，第二藥用活性成分是天然或合成生長激素。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的緩釋裝置，其中，基于藥物組合物的總重量，第二藥用活性成分以大約8-50％重量的量存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求2的緩釋裝置，其中，裝置包括兩種或多種相似大小或不同大小的小型植入物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，各個緩釋小型植入物或微丸是包衣桿狀物或基質(zhì)型。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的緩釋裝置，其中，緩釋載體材料是包衣桿狀物結(jié)構(gòu)或末端開口的圓柱形桿狀物的形式。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，緩釋載體材料是硅酮材料。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的緩釋裝置，其中，基于裝置的總重量，緩釋載體材料以大約40-65％重量的量存在。
25.包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以調(diào)節(jié)與動物性成熟開始和/或季節(jié)性繁殖活動有關(guān)的特征，該裝置提供了足以顯著降低糞臭素水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的緩釋裝置，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低睪酮水平。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的緩釋裝置，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低雄烯酮水平。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的緩釋裝置，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑總含量是大約1-20mg。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的緩釋裝置，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑總含量是大約2-6mg。
30.包括大量緩釋小型植入物或微丸的緩釋藥盒，該藥盒被包裝以在單次治療中遞送；
每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量在使用時以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，多個緩釋小型植入物或微丸提供了激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的緩釋藥盒，包括3-12個小型植入物或微丸。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的緩釋藥盒，進(jìn)一步包含緩釋遞送裝置。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的緩釋裝置，其中，大量緩釋小型植入物或微丸在生物可降解的外殼中提供。
34.治療或預(yù)防性治療需要這種治療的包括人的動物的適應(yīng)癥的方法，該方法包括給動物施用包括一種或多種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，緩釋裝置包括大量小型植入物或微丸，其聯(lián)合在一段延長時間內(nèi)提供至少等于預(yù)定閾值的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，治療降低了激素生成或與激素相關(guān)化合物的生成。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，緩釋裝置口服或通過皮下或肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、眼內(nèi)或耳內(nèi)、鼻內(nèi)插入或留置、陰道內(nèi)插入或留置、直腸內(nèi)插入或留置給藥。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，要治療的動物選自羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、狗、貓、雪貂、兔、有袋類動物、水牛、牦牛、靈長類、人類、鳥類、嚙齒類、魚和爬行類動物。
39.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，治療是調(diào)節(jié)生殖，及控制和治療生殖腺和其它生殖器官。
40.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，適應(yīng)癥選自前列腺癌、睪丸癌、前列腺增生、卵巢癌和子宮內(nèi)膜異位癥。
41.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中，治療是調(diào)節(jié)與動物性成熟開始和/或季節(jié)性繁殖活動相關(guān)的特征。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，該方法包括給?？诜┯梦⑼琛?br> 43.調(diào)節(jié)包括人的動物的有性生殖的方法，該方法包括給要治療的動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放激動劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中，緩釋裝置包括大量小型植入物或微丸，其聯(lián)合在一段延長時間內(nèi)提供至少等于預(yù)定閾值的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。
45.抑制直接或間接受LHRH調(diào)節(jié)的細(xì)胞的生長的方法，該方法包括給要治療的動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中，緩釋裝置包括大量小型植入物或微丸，其聯(lián)合在一段延長時間內(nèi)提供至少等于預(yù)定閾值的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中，細(xì)胞選自睪丸細(xì)胞、乳腺細(xì)胞、前列腺細(xì)胞、卵巢細(xì)胞或癌胚細(xì)胞。
48.改善動物屠體質(zhì)量的方法，該方法包括在所建議的時間和經(jīng)過預(yù)選的短持續(xù)時間給要處理的整只動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥，該裝置提供了激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中，緩釋裝置包括大量小型植入物或微丸，其聯(lián)合在一段延長時間內(nèi)提供至少等于預(yù)定閾值的LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平。
50.調(diào)節(jié)動物與性成熟開始和/或季節(jié)性繁殖活動相關(guān)的特征的方法，該方法包括給要處理的動物施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量釋放足以產(chǎn)生顯著降低糞臭素水平的血液水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低睪酮水平。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低雄烯酮水平。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中，裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
54.減小或消除公豬肉膻味的方法，該方法包括在所建議的時間和經(jīng)過預(yù)選的短持續(xù)時間給整只公豬施用包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；
小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括
緩釋載體材料；和
包括LHRH激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；
小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量釋放出足以產(chǎn)生顯著降低糞臭素水平的血液水平的LHRH激動劑和/或拮抗劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中，裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低睪酮水平。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時顯著降低雄烯酮水平。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以顯著降低糞臭素水平至低于0.2μg/g脂肪。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時降低睪酮水平至低于1.0ng/mL血清。
60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以同時降低雄烯酮水平至低于0.5μg/g脂肪。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以降低睪酮水平至低于0.2ng/mL血清。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的方法，其中，LHRH激動劑和/或拮抗劑的血液水平足以降低雄烯酮水平至低于0.2μg/g脂肪。
63.由權(quán)利要求54的方法生產(chǎn)的基本上無公豬肉膻味的豬屠體或其一部分。
全文摘要
一種緩釋組合物。包括至少一種緩釋小型植入物或微丸的緩釋裝置；所述小型植入物或微丸或者每個小型植入物或微丸包括緩釋載體材料；和包括促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑和/或拮抗劑組分在內(nèi)的藥物組合物；小型植入物或微丸的大小和/或數(shù)量和/或載藥量以期望的閾值水平或高于期望的閾值水平釋放LHRH激動劑和/或拮抗劑，用以治療所選的適應(yīng)癥。該裝置提供了LHRH激動劑和/或拮抗劑的近似零級釋放。
文檔編號A61K9/00GK101683317SQ200910179789
公開日2010年3月31日 申請日期2005年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月31日
發(fā)明者M·布蘭登, S·馬蒂諾德 申請人:斯瑪特藥物系統(tǒng)公司