專利名稱：用于緩釋活性化合物的降解性可摘式植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可植入的貯庫(kù)聚合物裝置，該裝置易于引入皮下空間、需要時(shí)易于摘除、藥物遞送功能完成后易于降解。可以摻入一種或多種藥物。該裝置引入某種程度的靈活性，其中可針對(duì)藥物個(gè)別調(diào)整藥物載量和所選擇用于基質(zhì)的聚合物特性，以滿足患者的特定需求。
背景技術(shù)：
本領(lǐng)域已知可植入藥物遞送裝置。通過外科手術(shù)將該裝置植入人或獸醫(yī)患者體內(nèi)，藥物以有效方式釋放。所述可植入藥物遞送系統(tǒng)在長(zhǎng)時(shí)間以持續(xù)速率遞送藥物方面特別有用。此類藥物遞送植入物實(shí)例包括Norplant 、Lupron Depot 和Gliadel Wafer 。在本領(lǐng)域已知的可植入藥物遞送系統(tǒng)中，將活性成份包埋入呈圓筒形的基質(zhì)材料 中，所述圓筒形尺寸足夠小以便經(jīng)由空心針植入皮下。與所述遞送系統(tǒng)有關(guān)的缺點(diǎn)是在植入和遞送藥物之間存在時(shí)間滯后，因?yàn)楸仨毷贵w液滲透植入物并開始分解聚合物基質(zhì)。這通常亦會(huì)導(dǎo)致藥物釋放特征不規(guī)則。此外，尚未設(shè)計(jì)過同時(shí)遞送兩種或更多種藥物的此類系統(tǒng)。如果使其成為可能，那么可植入藥物遞送系統(tǒng)的效用將會(huì)得到大幅度提升。當(dāng)治療包括可以以更廣泛、協(xié)同或更好的方式一起發(fā)揮作用的兩種或更多種活性物質(zhì)時(shí)，通常疾病狀態(tài)得到更有效的控制。這種情況的實(shí)例可以是在治療或預(yù)防感染時(shí)，其中從單貯庫(kù)系統(tǒng)中釋放兩種不同類別的抗生素。每種抗生素的活性靶向不同細(xì)菌菌株，以該方式提供更廣譜的抗菌治療。效用的另一實(shí)例是止痛藥物的遞送。止痛藥物的緩釋可使患者長(zhǎng)時(shí)間處于無痛狀態(tài)，這對(duì)口服治療藥物固有的血漿波峰波谷濃度有了顯著的改進(jìn)。然而，緩釋具有各自作用機(jī)制的多種止痛藥物能顯著提高對(duì)疼痛的管理?？稍谥委焸魅拘约膊》矫姘l(fā)現(xiàn)多藥物貯庫(kù)的更有說服力的實(shí)例，所述傳染病例如HIV (人類免疫缺陷病毒)和HBV (乙型肝炎病毒)。HIV標(biāo)準(zhǔn)療法需要至少三種藥物的“雞尾酒”。HIV的緩釋療法可顯著有助于治療順應(yīng)性(減少藥丸負(fù)荷)，并且降低發(fā)生對(duì)治療活性物的耐受性的風(fēng)險(xiǎn)。如果可植入緩釋制劑包含雞尾酒藥物的所有組分，而不是只含一種緩釋藥物其它藥物仍然作為口服治療，那么將會(huì)進(jìn)一步提高此種療法的價(jià)值。從此種療法類型中受益的其它傳染性疾病為瘧疾、流行性感冒、TB、丙型肝炎。多藥物貯庫(kù)也可用于暴露前環(huán)境中的高危人群，例如，HIV感染的暴露前預(yù)防。將兩種活性物質(zhì)的配制去偶聯(lián)成各自的過程可大大改進(jìn)穩(wěn)定性，增加各自的藥物載量，并引入組成上的靈活性，其中可視患者狀態(tài)將一種藥物配制為較快或較慢地釋放，或增加或降低一種藥物的劑量。摘除植入后的緩釋裝置的能力是重要的，因?yàn)樵诰忈寫?yīng)用中所用的許多藥物是強(qiáng)效的，可引起嚴(yán)重甚至威脅生命的反應(yīng)。即使如US 2001/0026804所述將微粒或藥丸壓縮成一個(gè)單位，也不能保證所述裝置能被摘除，因?yàn)橐坏┰撗b置接觸生理學(xué)介質(zhì)，藥丸或微粒就會(huì)馬上彼此分離而導(dǎo)致其不能完全被摘除。US2004/0082937闡述用于控制釋放激素的可植入裝置。該裝置包含具多種貯庫(kù)的基底，每個(gè)貯庫(kù)各含有可電控制的釋放系統(tǒng)。US2006/0269475闡述具有預(yù)定微-加工成特殊形式的聚合物多層結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包含預(yù)定貯庫(kù)和含有藥物的通道。聚合物多層結(jié)構(gòu)可生物降解，但是其具有長(zhǎng)于遞送的治療持續(xù)時(shí)間的壽命。聚合物結(jié)構(gòu)的幾何形狀控制治療的遞送，在治療遞送期間持續(xù)存在。在于高溫下融合到一起的各層中制備所述裝置，這可造成貯庫(kù)形狀的嚴(yán)重變形，導(dǎo)致該裝置中的藥物總載量或藥物釋放速率的顯著變化。此外，該裝置的空隙或通道裝載的藥物容量有限。附圖
簡(jiǎn)沭
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聚二氧雜環(huán)己酮擠出的和激光加工管?？讖綖?0微米，孔的行數(shù)為40，每行60個(gè)孔。共2400個(gè)孔。管總長(zhǎng)為30mm,有孔的管總長(zhǎng)為20mm。管的內(nèi)徑是3mm。圖2
電紡(electrospin)聚二氧雜環(huán)己酮管的橫切面。壁厚是500微米。內(nèi)徑為2mm。圖3
電紡聚二氧雜環(huán)己酮管的表面。纖維隨機(jī)定向，由纖維網(wǎng)絡(luò)形成的孔尺寸介于1-20微米之間。Ml
含70% (w/w) TMC278和30% (w/w) PLGA 50/50 IA的微粒的光學(xué)顯微圖。放大倍數(shù)為 100X。
含70% (w/w) TMCl 14和30% (w/w) PLGA 50/50 2A的微粒的光學(xué)顯微圖。放大倍數(shù)為 500 X。發(fā)明說明
本發(fā)明涉及用于在受試者中緩釋一種或多種藥物的降解性可摘式藥物植入物，其中所述藥物植入物由包括由完全包圍腔的可降解聚合物制成的外壁的管組成，其中所述外壁具有多個(gè)開口，其中所述腔含有一組或多組微粒，所述微粒含一種活性劑或兩種或更多種活性劑的組合，其中選擇所述微粒的尺寸使得大多數(shù)微粒不能穿過開口。管由可降解聚合物組成。微粒含有一種活性成分或兩種或更多種活性成分的組合，其設(shè)計(jì)使得在接觸體液后釋放活性成分。選擇制成所述管的可降解聚合物，使得其在實(shí)質(zhì)上結(jié)束從微粒釋放一種或多種活性成分前實(shí)質(zhì)上不降解。根據(jù)患者對(duì)象的特殊需要預(yù)測(cè)微粒類型及其相對(duì)數(shù)量的選擇。本文所用術(shù)語可降解或可生物降解，意即可由攜帶本發(fā)明植入物的受試者降解，所述受試者特別是動(dòng)物，更特別是人。受試者中的降解過程可為例如酶促過程或水解過程。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述管含有兩組或更多組微粒，每組含有不同的活性成分。這使得其中需要給予藥物組合的多貯庫(kù)系統(tǒng)成為可能。在特定實(shí)施方案中，多貯庫(kù)系統(tǒng)含有至少兩種特別是三種抗HIV劑，并且植入物用于基于給予抗-HIV劑的組合的抗-HIV治療中。因此，本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案涉及用于在受試者中緩釋一種藥物的降解性可摘式藥物植入物，其中所述藥物植入物由包括由完全包圍腔的可降解聚合物制成的外壁的管組成，其中所述外壁具有多個(gè)開口，其中所述腔含有一組或多組微粒，所述微粒含有所述藥物，其中選擇所述微粒的尺寸使得大多數(shù)微粒不能穿過開口。特別地，所述腔含有一組微粒，所述微粒含有藥物。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案涉及用于在受試者中緩釋兩種藥物的降解性可摘式藥物植入物，其中所述藥物植入物由包括由完全包圍腔的可降解聚合物制成的外壁的管組成，其中所述外壁具有多個(gè)開口，其中所述腔含有兩組微粒，每組微粒含有不同的藥物，其中選擇所述微粒的尺寸使得大多數(shù)微粒不能穿過開口。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案涉及用于在受試者中緩釋兩種或更多種藥物的降解性可摘式藥物植入物，其中所述藥物植入物由包括由完全包圍腔的可降解聚合物制成的外壁的管組成，其中所述外壁具有多個(gè)開口，其中所述腔含有一組或多組微粒，所述微粒含有所述藥物，其中一組微粒含有所有藥物，含有兩種或更多種藥物的組合而不是所有藥物，或含有一種藥物，其中選擇所述微粒的尺寸使得大多數(shù)微粒不能穿過開口。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)一組微粒含有所有藥物時(shí)，那么優(yōu)選該植入物中只有一組微粒存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，每組微粒含有不同藥物。
管壁含有允許生理液滲透內(nèi)腔的開口，藉此使得生理液能自微粒提取一種或多種藥物，并促進(jìn)載藥生理液從管內(nèi)擴(kuò)散到管外。形成開口以使生理液能夠滲透，但是因?yàn)樘《粫?huì)使微粒從管內(nèi)部逃出。一些微粒可能會(huì)離開植入物，但是設(shè)計(jì)開口尺寸和微粒尺寸使得大多數(shù)微粒被鎖在植入物腔內(nèi)。大多數(shù)微粒被鎖在植入物腔內(nèi)意即至少85% (w/w)微粒被鎖在植入物腔內(nèi)；優(yōu)選至少90% (w/w);更優(yōu)選至少95% (w/w);甚至更優(yōu)選至少98 %(w/w)或99% (w/w)的微粒被鎖在植入物腔內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇微粒的尺寸使得所述微粒不能穿過開口。當(dāng)存在超過一組微粒時(shí)，可設(shè)計(jì)每組微粒以通過改變用于生產(chǎn)組中每一微粒的聚合物特性來以一定范圍內(nèi)的速率降解。這確保經(jīng)持續(xù)時(shí)間范圍遞送藥物。構(gòu)成圓筒管的聚合物降解速率慢于微粒降解速率。這確?？稍谟泻κ录那闆r下摘除植入物連同其內(nèi)容物。因此，本發(fā)明的可植入的可摘式降解性植入物作為貯庫(kù)系統(tǒng)起作用，其可在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)遞送一種或多種活性成分。本發(fā)明植入物為含有一組或多組微粒的多孔管，每組微粒含有一種或多種活性劑?？蛇x擇待遞送的活性物類型以及其被遞送的速率來適應(yīng)患者的需要。裝載微粒的管由生物相容的可生物降解聚合物組成。管的組成材料需要仔細(xì)選擇，使得管在微粒降解之后降解。這使得可在有害事件的情況下摘除藥物遞送系統(tǒng)。當(dāng)暴露在潮濕的身體組織時(shí)，可生物降解聚合物易于分解成小片段。然后所述片段被身體吸收或是被身體排出。更特別地，生物降解的片段不引發(fā)長(zhǎng)久的慢性外源身體反應(yīng)，因?yàn)樗鼈儽簧眢w吸收或是由身體排出，使得身體不保留長(zhǎng)久的痕量或殘余片段。亦可將可生物降解聚合物稱為生物可吸收聚合物，在本發(fā)明上下文中兩個(gè)術(shù)語可互換使用。合適的生物相容的可生物降解聚合物包括脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。為本發(fā)明目的，脂肪族聚酯包括但不限于丙交酯(包括d-乳酸、I-乳酸和內(nèi)消旋乳酸及d-丙交酯、I-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己內(nèi)酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮(1，4-二氧六環(huán)-酮)和三亞甲基碳酸酯的均聚物和共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容的可生物降解聚合物為丙交酯(包括d-乳酸、I-乳酸和內(nèi)消旋乳酸及d-丙交酯、I-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)的共聚物。在另一實(shí)施方案中，生物相容的可生物降解聚合物為聚二氧雜環(huán)己酮的均聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過靜電紡絲制造管。靜電紡絲利用電力將聚合物溶液轉(zhuǎn)變成纖維。紡絲纖維非常細(xì)，隨機(jī)地朝向所有方向。纖維可繞心軸紡絲使得連續(xù)加入纖維直到形成管。心軸直徑?jīng)Q定了管的內(nèi)徑，從實(shí)際出發(fā)，要能夠能容納足夠的微粒并易于通過套管針植入，心軸的直徑應(yīng)該優(yōu)選介于l_5mm之間?？赏ㄟ^經(jīng)歷靜電紡絲的溶液中所用的聚合物濃度來控制纖維的厚度。然而，對(duì)于實(shí)用的纖維，需要最低聚合物濃度，超過某一聚合物濃度就不再能紡出實(shí)用的纖維。盡管范圍可隨聚合物固有黏度變化，但典型的范圍為1% - 30% (w/v) 0
如上所述，設(shè)計(jì)管使得在有害事件的情況下可完全摘除管及其內(nèi)容物。通過觸及植入?yún)^(qū)域、由觸摸發(fā)現(xiàn)管、在鄰近管的皮膚處開一道小口及從切口處將管拉出，來完成摘除。這需要管具有在該過程中保持完整的機(jī)械性能。制造管所用聚合物的固有黏度是影響機(jī)械性能的最關(guān)鍵因素。達(dá)到足夠機(jī)械性能的固有黏度范圍優(yōu)選為1.5 - 2.5dl/克。靜電紡絲管的多孔性(靜電紡絲管的開口)很大程度上受管壁厚度和紡絲纖維直徑控制。通過更多纖維堆積在心軸上產(chǎn)生更大的厚度來制備更厚的壁。由于隨著添加更多纖維形成的網(wǎng)絡(luò)中的纖維隨機(jī)定向，管的總多孔性下降。多孔性是必須的，因?yàn)槠涮峁┝酥車硪簼B透進(jìn)入管以促進(jìn)一種或多種活性劑從微粒內(nèi)擴(kuò)散的方式。多孔性是材料中空隙空間的度量，被定義為微小的開放空間占總體積的部分或百分比。在方程形式中，多孔性指空隙體積除以總體積，表示為0-1之間的分?jǐn)?shù)或0-100%之間的百分比。多孔性應(yīng)具有限度，因?yàn)槲⒘１仨毐话诠軆?nèi)部?；蛘撸嗫仔圆荒苄∈股硪翰荒軡B透入管內(nèi)部的程度。理想的多孔性應(yīng)該介于60-90%之間，這可當(dāng)制造具介于50 - 500微米之間的壁厚的管時(shí)來實(shí)現(xiàn)。例如，用該方法可獲得介于1-20微米之間的孔。此外，壁厚不應(yīng)該太厚而使得影響管的柔性?；蛘?，可通過擠出工藝伴隨以預(yù)定樣式預(yù)定尺寸進(jìn)行激光鑿孔(開口)來制造管。如上所述，用于制造管的聚合物是可生物降解的。優(yōu)選的可生物降解聚合物為柔軟因此具有柔性的可生物降解聚合物。在該優(yōu)選組中的聚合物實(shí)例為聚(己內(nèi)酯)和聚二氧雜環(huán)己酮。在這點(diǎn)上選擇聚合物的固有黏度是最重要的。固有黏度應(yīng)該是為聚合物提供易被擠出并易于被激光蝕刻為預(yù)定樣式的黏度。在聚合物化學(xué)中，特性黏度通過Mark-Howink方程與摩爾質(zhì)量相關(guān)。用于測(cè)定特性黏度的實(shí)用方法是用烏氏黏度計(jì)。固有黏度和特性黏度密切相關(guān)。特性黏度被定義為無限稀釋的極限情況下的固有黏度。在固有黏度對(duì)溶液濃度的圖表中，y截距(c=0)等于特性黏度。如在靜電紡絲制造的管情況下，管必須具備足夠的機(jī)械性能，以便若發(fā)生有害事件則可將其從小切口中拉出。聚合物的固有黏度直接影響管的機(jī)械性能。為了滿足所有這些要求，聚合物固有黏度應(yīng)該優(yōu)選介于O. 5-5 dl/g之間。為了獲得管樣形狀，將聚合物從裝配有合適設(shè)計(jì)的鑄模的擠出機(jī)中擠出。為了保持恒定的內(nèi)徑，可將氣流吹入管形材料中心?；蛘撸裳靥囟ǔ叽绲男妮S擠出管形材料。如在靜電紡絲管情況下，內(nèi)徑可介于l_5mm之間。最小的壁厚優(yōu)選至少為25微米；小于此值壁不具備足夠的機(jī)械完整性，并且管將非常難操作。最大的壁厚應(yīng)該優(yōu)選不超過500微米；大于此值管內(nèi)空間將會(huì)有限，因?yàn)楣艿目傮w直徑受皮下空間內(nèi)舒適的貼合(fit)的限制。此外，在大壁厚時(shí)，管的柔性會(huì)進(jìn)一步變低，影響患者舒適度，同時(shí)擴(kuò)散路徑的增加可降低活性成分從管內(nèi)部擴(kuò)散的速率。優(yōu)選壁厚范圍為50-500微米。管的外徑應(yīng)該優(yōu)選不超過5mm ;超過此范圍植入物將太大而造成皮下貼合不適。用低能量激光蝕刻工藝蝕刻孔(開口)通過管壁。將前體管安裝在激光處理單元上，使其經(jīng)受來自激光束的能量以形成具有所期需的賦予其上的幾何形狀或樣式的可植入裝置。低能量對(duì)于防止加熱聚合物很重要，加熱聚合物可能引起孔形狀和直徑可重復(fù)性降低，甚至導(dǎo)致聚合物降解。管外表面的洞或孔具有10微米的最小直徑，這是激光能以可重復(fù)方式蝕刻的最小直徑的孔。直徑的上限可由粒徑?jīng)Q定。為了防止大多數(shù)微粒通過孔流失，有必要的是，管內(nèi)表面的孔的直徑與用于配制以裝填管的微粒分布中的最小直徑微粒的直徑相比不大出一個(gè)數(shù)量級(jí)或相同。(激光蝕刻工藝可導(dǎo)致孔在管外表面上的直徑大于在管內(nèi)表面上的直徑)。 通過使用掩模將孔的樣式賦予裝置。將具有期需幾何形狀或樣式的掩模放在基底上，激光束將預(yù)期樣式賦予到基底上。激光處理單元包括協(xié)同多動(dòng)作單元，該單元在蝕刻過程中將激光束在一個(gè)方向上移動(dòng)，并將基底在另一個(gè)方向上移動(dòng)。激光束射過掩模后蝕掉生物可吸收材料，由此賦予裝置與掩模相對(duì)應(yīng)的幾何形狀或設(shè)計(jì)。在激光切割的環(huán)境中可使用惰性氣體，其減少或消除激光切割材料過程中與水氣和氧相關(guān)的影響。優(yōu)選激光束在到達(dá)前體材料之前引導(dǎo)其通過透鏡。透鏡增強(qiáng)激光束，更加精確地賦予基底所期需的樣式或幾何形狀。亦可用激光束均化器產(chǎn)生更加均一的激光束能量，并且保持在激光束沖擊基底時(shí)的激光束能量的一致性。可控制激光束能量來減少激光切割時(shí)間。亦可通過在壁聚合物中包含水混溶性半固體、表面活性劑、聚合物或水溶性固體來形成孔。當(dāng)與水性介質(zhì)接觸后使水混溶性或可溶于水的物質(zhì)浙出時(shí)形成孔?？稍谥踩胫斑M(jìn)行浙濾處理以形成孔，或作為備選，可在植入后當(dāng)生理介質(zhì)接觸管表面時(shí)立即發(fā)生。合適的水混溶性或可溶性物質(zhì)包括磷脂、脂肪酸、吐溫(Tween)和PEG。制備裝載藥物的微粒來填充管內(nèi)部。裝載藥物的微粒意即包含物理上包埋于聚合物中的藥物且具有小于1000微米的粒徑的粒子。微?？蔀槲⑶?、微膠囊或微顆粒。微球意即基本上為球形的微粒，其中藥物均一地溶解于聚合物中或被聚合物包裹。微膠囊意即基本上球形的顆粒，其中藥物涂覆有聚合物。微顆粒意即不規(guī)則球形微粒，其中活性成分均一地溶解于或包裹于聚合物中。微粒的粒徑分布優(yōu)選介于約1-1000微米之間，更優(yōu)選約10-約500微米之間，甚至更優(yōu)選約25-約250微米之間。可通過技術(shù)人員熟知的技術(shù)來測(cè)量或測(cè)定微粒尺寸或粒徑分布，例如通過激光衍射或顯微鏡。如上所述，微粒尺寸優(yōu)選與管的開口尺寸相關(guān)，使得兩者協(xié)作將微粒限定在管內(nèi)。為了使微粒的粒徑分布范圍最小化，可在將微粒摻入本發(fā)明植入物之前篩分微粒?？赏ㄟ^使用例如技術(shù)人員熟知的典型網(wǎng)目篩來實(shí)施微粒篩分?？捎煤芏嘁阎椒ㄖ械娜我环N來制備裝載藥物的微粒。一種優(yōu)選方法為旋轉(zhuǎn)盤方法，例如US 7261529中闡述的方法，優(yōu)選該方法是因?yàn)槠洚a(chǎn)生高藥物載量的微粒。為了在最小的空間中容納盡可能多的藥物，使植入物的最終尺寸最小化，強(qiáng)烈推薦達(dá)到至少10%(w/w)的載量。優(yōu)選60 - 80% (w/w)的藥物載量。為了制備微粒，聚合物通常在合適溶劑中為溶液。合適溶劑包括丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。藥物通常在合適溶劑中為溶液或混懸液。另一制備裝載藥物的微粒的方法是乳液法。為了用乳液法制備微粒，將活性劑加入呈固態(tài)或液態(tài)的有機(jī)聚合物溶液中?？焖贁嚢杌蚵曁幚硎够钚詣┚坏胤植加谡麄€(gè)聚合物溶液中。隨后將該有機(jī)溶液倒入含表面活性劑的水溶液中，在水相內(nèi)形成聚合物滴，通過持續(xù)攪拌來蒸發(fā)有機(jī)溶劑。然后將該混合物轉(zhuǎn)移到大桶水中，繼續(xù)混合以提取剩余的溶劑，使滴硬化為微粒。然后可通過過濾收集裝載藥物的微粒。術(shù)語藥物意即包括影響一些生物反應(yīng)的所有物質(zhì)。術(shù)語藥物涵蓋對(duì)包括但不限于人在內(nèi)的任何哺乳動(dòng)物有用的藥物。術(shù)語藥物包括但不限于以下藥物類別治療性藥物、 預(yù)防性藥物和診斷性藥物?？蓳饺氲骄酆衔锘|(zhì)中的藥物實(shí)例有麻醉止痛藥、金鹽、皮質(zhì)類固醇、激素、抗-瘧疾藥物、吲哚衍生物、用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物、抗生素、硫藥物、抗腫瘤藥物、控癮藥物、控制體重藥物、甲狀腺調(diào)節(jié)藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗-高血壓藥、抗炎藥、止咳藥、抗-癲癇藥物(anti-eleptics)、抗-抑郁藥、抗心律失常劑、血管擴(kuò)張劑、降壓利尿劑、抗-糖尿病劑、抗-凝血?jiǎng)?、抗結(jié)核劑、用于治療精神病的藥物、用于治療阿爾茨海默病的藥物、用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或綜合征的藥物、抗-HIV藥物、抗-TB劑、用于治療肝炎的藥物、用于治療肝炎的藥物。上表并不意指全面性的，而僅僅代表可摻入到微粒中的多種藥物。本文術(shù)語藥物、活性物、活性劑、活性成分、化合物、活性化合物可互換使用。優(yōu)選藥物類別是在治療或預(yù)防HIV、特別是治療HIV中使用的藥物。這些包括蛋白酶抑制劑(PD、非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI和NtRTI)。其它類別為包括融合抑制劑和整合酶抑制劑在內(nèi)的進(jìn)入抑制劑。對(duì)于HIV治療，優(yōu)選所謂高活性抗-逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)組合。這些通常包含與NNRTI或與PI組合的兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的骨架。PI通常與所謂“輔助劑(booster) ”例如利托那韋(ritonavir)組合。一個(gè)實(shí)施方案涉及含一組微粒的植入物，所述微粒包含NNRTI利匹韋林(rilpivirine)(也稱為“TMC278”)或其藥學(xué)上可接受鹽，例如鹽酸鹽。優(yōu)選利匹韋林(=游離堿)。一個(gè)實(shí)施方案涉及其中一組微粒含有NRTI另一組微粒含有NNRTI的植入物。一個(gè)實(shí)施方案涉及其中一組微粒含有NNRTI另一組微粒含有PI的植入物。另一優(yōu)選藥物類別為在丙肝治療中使用的藥物。這些包括利巴韋林(ribavirin)、干擾素、HCV (丙型肝炎病毒)蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑。本文同樣優(yōu)選組合。一個(gè)實(shí)施方案涉及其中微粒含有選自HIV抑制劑或HCV抑制劑的至少一種藥物的植入物。用于制造微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物。合適的生物相容的可生物降解聚合物包括脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。為本發(fā)明目的，脂肪族聚酯包括但不限于丙交酯(包括d-乳酸、I-乳酸和內(nèi)消旋乳酸及d-丙交酯、I-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己內(nèi)酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮(1，4-二氧六環(huán)-酮)和三亞甲基碳酸酯(1，3-二氧六環(huán)-酮)的均聚物和共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容的可生物降解聚合物為丙交酯(包括d-乳酸、I-乳酸和內(nèi)消旋乳酸及d-丙交酯、I-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)的共聚物。在另一實(shí)施方案中，生物相容的可生物降解聚合物為含介于85% -50%之間的丙交酯摩爾百分比的丙交酯與乙交酯的共聚物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，微粒除含聚合物和一種或多種藥物之外，還含有表面活性劑。表面活性劑用于改進(jìn)疏水組分的潤(rùn)濕性，它們通常為含親水基團(tuán)和親脂基團(tuán)的雙親性分子。用親水-親脂平衡(HLB)數(shù)來度量這些基團(tuán)的比例。其為0-60之間的值，限定了表面活性劑對(duì)水或油的親和力。對(duì)于非離子表面活性劑，用分子的親水和疏水部分的分子量來計(jì)算HLB數(shù)，這些表面活性劑具有介于0-20之間的數(shù)值。不計(jì)算與離子表面活性 劑有關(guān)的HLB值，而是基于其相對(duì)或比較表面活性行為來給出值。HLB數(shù)>10的表面活性劑對(duì)水具有親和力(親水)；HLB數(shù)〈10的表面活性劑則對(duì)油具有親和力(親脂)。表面活性劑包括非離子表面活性劑和離子表面活性劑。離子表面活性劑包括陽離子、陰離子、兩性離子表面活性劑，例如脂肪酸鹽，例如油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯鈉、肉豆蘧酸鈉、棕櫚酸鈉、硬脂酸鈉(sodium state)、蓖麻油酸鈉等等；膽鹽，例如膽酸鈉、?；腔懰徕c、甘膽酸鈉等等；例如磷脂，例如雞蛋卵磷脂/大豆卵磷脂、羥化卵磷脂、溶血卵磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、心磷脂、磷脂酰絲氨酸等等；例如磷酸酯類，例如二乙醇銨聚氧乙烯-10油醇基醚磷酸鹽、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或酸酐的酯化作用產(chǎn)物；例如羧化物，例如琥珀?；瘑嗡岣视王ァ⒂仓获R酸鈉、琥珀酸氫硬脂酰丙二醇酯、甘油單酯和甘油二酯的單乙?；? 二乙酰化酒石酸酯、甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油-乳酯、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸鈣/硬脂酰-2-乳酸鈉、硬脂酰乳酸鈣/硬脂酰乳酸鈉、海藻酸鹽、海藻酸丙二醇酯、醚羧化物等等；例如硫酸酯(鹽)和磺酸酯(鹽)，例如乙氧基化硫酸烷基酯、烷基苯硫酸鹽、α-烯烴磺酸鹽、?；u乙基磺酸鹽、?；；撬狨ァ⑼榛视兔鸦撬狨?、辛基琥珀酸二鈉、十一烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二鈉等等；例如陽離子表面活性劑，例如十六烷基溴化三銨、癸基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基氯化銨、烷基芐基二甲基銨鹽、二-異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鹽、甜菜堿(十二烷基甜菜堿)、乙氧基化胺(聚氧乙烯-15椰子胺)等等。本發(fā)明中優(yōu)選的表面活性劑為非離子表面活性劑 可用于本發(fā)明中的合適的非離子表面活性劑包括
a)聚乙二醇脂肪酸單酯，包括與 PEG 6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、32、40、45、50、55、100、200、300、400、600等等的月桂酸酯、油酸酯、硬脂酸酯、蓖麻油酸酯等等，例如PEG-6月桂酸酯或PEG-6硬脂酸酯、PEG-7油酸酯或PEG-7月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或PEG-8油酸酯或PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯或PEG-9硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或PEG-10油酸酯或PEG-10硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯或PEG-12油酸酯或PEG-12硬脂酸酯或PEG-12蓖麻油酸酯、PEG-15硬脂酸酯或PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯或PEG-20油酸酯或PEG-20硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯或PEG-32油酸酯或PEG-32硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或PEG-40油酸酯或PEG-40硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55硬脂酸酯、PEG-100油酸酯或PEG-100硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯；(屬于這一類的表面活性劑例如已知有Cithrol、Algon、Kessco、Lauridac、Mapeg、Cremophor> Emulgante、Nikkol、Myr j、Crodet、Albunol、Lactomul)；
b)聚乙二醇脂肪酸二酯，包括與PEG-8、10、12、20、32、400等等的月桂酸酯、硬脂酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯等等，例如PEG-8 二月桂酸酯或PEG-8 二硬脂酸酯、PEG-IO 二棕櫚酸酯、PEG-12 二月桂酸酯或PEG-12 二硬脂酸酯或PEG-12 二油酸酯、PEG-20 二月桂酸酯或PEG-20二硬脂酸酯或PEG-20 二油酸酯、PEG-32 二月桂酸酯或PEG-32 二硬脂酸酯或PEG-32 二油酸酯、PEG-400 二油酸酯或PEG-400 二硬脂酸酯；(屬于這類的表面活性劑例如已知有Mapeg、Polyalso、Kessco、Cithrol)；
c)聚乙二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物，例如PEG4-150單月桂酸酯和二月桂酸酯、PEG 4-150單油酸酯和二油脂酸酯、PEG 4-150單硬脂酸酯和二硬脂酸酯等；(屬于這一類 的表面活性劑例如已知有Kessco)；
d)聚乙二醇脂肪酸甘油酯，例如PEG-20月桂酸甘油酯或PEG-20硬脂酸甘油酯或PEG-20油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯或PEG-30油酸甘油酯、PEG-15月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯等；(屬于這一類的表面活性劑例如已知有Tagat、Glycerox L、Capmul)；
e)醇油酯交換產(chǎn)物，包括醇或多元醇(例如甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、季戊四醇等等)與天然和/或氫化油或油溶性維生素(例如蓖麻油、氫化蓖麻油、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K ;食用植物油，例如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚仁油、杏仁油、扁桃仁油)的酯類，例如PEG-20蓖麻油或PEG-20氫化蓖麻油或PEG-20玉米甘油酯或PEG-20杏仁甘油酯、PEG-23蓖麻油、PEG-25氫化蓖麻油或PEG-25三油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-30蓖麻油或PEG-30氫化蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或PEG-40氫化蓖麻油或PEG-40棕櫚仁油、PEG-45氫化蓖麻油、PEG-50蓖麻油或PEG-50氫化蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-60蓖麻油或PEG-60氫化蓖麻油或PEG-60玉米甘油酯或PEG-60杏仁甘油酯、PEG-80氫化蓖麻油、PEG-100蓖麻油或PEG-100氫化蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-1000琥珀酸生育酚酯(TPGS);(屬于這一類表面活性劑例如已知有Emalex、Cremophor、Emulgante、Eumulgin、Nikkol、ThornleyΛ Simulsol、Cerex、Crovol、Labrasol、Softigen、Gelucire、維生素 E TPGS)；
f)聚甘油化脂肪酸，包括脂肪酸的聚甘油酯，例如聚甘油-10月桂酸酯或聚甘油-10油酸酯或聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10單油酸酯和聚甘油-10 二油酸酯、聚甘油聚蓖麻油酸酯等(屬于這一類的表面活性劑例如已知有Nikkol Decaglyn、Caprol或Polymuls)；
g)甾醇衍生物，包括留醇的聚乙二醇衍生物，例如PEG-24膽固醇醚、PEG-30膽留烷醇、PEG-25植物留醇、PEG-30大豆留醇等；(屬于這一類的表面活性劑例如已知有Solulan 或Nikkol BPSH)；
h)聚乙二醇脂肪酸山梨坦酯，例如PEG-IO月桂酸山梨坦酯、PEG-20單月桂酸酯山梨坦酯或PEG-20三硬脂酸山梨坦酯或PEG-20單油酸山梨坦酯或PEG-20三油酸山梨坦酯或PEG-20單異硬脂酸山梨坦酯或PEG-20單棕櫚酸山梨坦酯或PEG-20單硬脂酸酯山梨坦酯、PEG-4單月桂酸山梨坦酯、PEG-5單油酸山梨坦酯、PEG-6單油酸山梨坦酯或PEG-6單月桂酸山梨坦酯或PEG-6單硬脂酸山梨坦酯、PEG-8單硬脂酸山梨坦酯、PEG-30四油酸山梨坦酯、PEG-40油酸山梨坦酯或PEG-40四油酸山梨坦酯、PEG-60四油酸山梨坦酯、PEG-80單月桂酸山梨坦酯、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086)等等；(屬于這一類的表面活性劑例如已知有 Liposorb、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas)；
i)聚乙二醇烷基醚，例如聚乙二醇-10油基醚或聚乙二醇-10十六烷基醚或聚乙二醇-10硬脂基醚、PEG-20油基醚或PEG-20十六烷基醚或PEG-20硬脂基醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚(laureth-23)、PEG-100硬脂基醚等等；(屬于這一類的表面活性劑例如已知有Volpo、Bri j)；
j)糖酯，例如蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯或蔗糖單棕櫚酸酯或蔗糖單月桂酸酯等等；(屬于這一類的表面活性劑例如已知有Sucro酯、Crodesta、鹿糖單月桂酸酯)； k)聚乙二醇烷基酚，例如PEG-10-100壬基酚(Triton X系列)、PEG-15_100辛基酚醚(Triton N 系列)等；
I)聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))，例如泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆288等；(屬于這一類的表面活性劑例如已知有Synperonic PE、Pluronic、Emkalyx、Lutrol 、Supronic、Monolan、Pluracare、Plurodac)。更優(yōu)選的表面活性劑為具20或更小HLB值的非離子表面活性劑。合適的表面活性劑為 F108 (BASF)。為促進(jìn)將微粒裝載到管中，可在將微粒裝入管之前用水凝膠作為黏合劑將不同組的微粒黏在一起。可謹(jǐn)慎選擇黏合劑，以便不僅黏合而且充當(dāng)通過毛細(xì)作用使水分進(jìn)入管內(nèi)部的手段，水分進(jìn)入管內(nèi)部促進(jìn)藥物擴(kuò)散，尤其是在當(dāng)微粒由疏水性藥物組成時(shí)。此外，可選擇黏合劑以實(shí)際增強(qiáng)配制到微粒中的水溶性差的化合物的溶解性。這可通過例如為這些在低pH時(shí)更易溶解的化合物提供低pH環(huán)境來實(shí)現(xiàn)?；蛘?，黏合劑可為在含水系統(tǒng)中自我乳化的聚合物，含水系統(tǒng)為摻入微粒中水溶性差的藥物提供表面活性劑環(huán)境。一些黏合劑實(shí)例包括白蛋白、酪蛋白、蠟、淀粉、交聯(lián)淀粉、單糖、葡萄糖、聚蔗糖、聚乙烯醇、明膠、改性纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基-乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚馬來酸酐酯、聚原酸酯、聚乙二胺、乙二醇、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、乙氧基聚二醇、聚氧化乙烯、聚1，3-雙(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸酐、N，N-二乙基酰氨基乙酸、聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物、聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物、瓜爾膠、角豆膠、幾丁質(zhì)、自乳化聚合物或作用劑。有效量的黏合劑是具有足夠黏度將顆粒黏合在一起但具有較低的固體含量以使它需要的管內(nèi)部空間量最小化的黏合劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，除微粒中存在的一種或多種藥物外，水凝膠本身還含有一種或多種藥物。這樣便于一種或多種藥物達(dá)到高的初始血漿濃度?？赏ㄟ^手工技術(shù)或通過自動(dòng)化技術(shù)將微?；蛭⒘?水凝膠混合物引入管中。手工技術(shù)包括用刮刀將混合物轉(zhuǎn)移到管中。自動(dòng)化技術(shù)包括利用制藥行業(yè)中常用的灌裝機(jī)器。為了關(guān)閉管以完全包圍腔，可加熱密封管末端。這可例如通過用Bovie低溫手術(shù)灼燒來完成。在加熱之前，首先將一小片管形材料插入待密封的管末端截面，然后加熱局部末端區(qū)域使該材料熔化；可通過手?jǐn)D壓末端形成密封。首先密封管的一個(gè)末端，然后管中填充所標(biāo)明的內(nèi)容物。此后可以相同方式密封開口端。有許多其它可能的方法來密封末端。例如，可使用常規(guī)熱封機(jī)，其中將待封的管末端截面放在熱封機(jī)的兩個(gè)邊緣之間。通過同時(shí)加熱和加壓來完成密封。亦可通過使用合適的膠黏劑來膠封末端；可將少量膠黏劑放在管末端區(qū)域的里面，然后施加壓力來壓縮末端。通常需要預(yù)定保持時(shí)間來形成牢固的密封。植入物可具有任何形狀，包括但不限于圓盤狀、球狀或圓筒狀，但優(yōu)選植入物為圓筒狀。圓筒尺寸可為直徑1_5_，長(zhǎng)度O. 5-5cm，更優(yōu)選直徑為1_4_，長(zhǎng)度為l_5cm。其特別用于抗病毒治療，例如抗-HIV治療和抗-肝炎治療。
實(shí)施例實(shí)施例I
用分子量為I. 25百萬千道爾頓的聚(丙烯酸)(PAA) (Aldrich)制備黏合劑溶液。用去離子水溶解聚(丙烯酸)來制備3種濃度水凝膠溶液。濃度為5% (w/w)、0. 5% (w/w)和O. 25% (w/w)。雖然獲得含全部三種水凝膠的微?；旌衔?，但就不過黏而使微粒難以分散在水凝膠中和就水凝膠不過于流動(dòng)而易于裝入管中而言，最易處理的混合物是O. 5% (w/w)。 用pH試紙測(cè)量每種水凝膠的pH，5%水凝膠的pH在2-3之間，其它兩種水凝膠測(cè)量為3。可制備顆粒/水凝膠混合物使得其為一份水凝膠和二份微粒，以該方式使凝膠所需的管中空間最小，并使微粒的內(nèi)部空間最大。用旋轉(zhuǎn)盤方法制備由70(w/w) TMC278 和 30% (w/w)聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA) (DLG 5050 IA SurmodicsPharmaceuticals, Birmingham, AL)組成的微粒。一般而言，為了用旋轉(zhuǎn)盤方法制備顆粒，選擇特定尺寸的圓盤，將其安裝到具有可調(diào)旋轉(zhuǎn)速率以控制圓盤速度的發(fā)動(dòng)機(jī)上。將聚合物溶解在合適的溶劑例如丙酮中，將藥物加到聚合物溶液中并攪拌。將得到的混合物以特定的速度進(jìn)料至圓盤上。當(dāng)圓盤旋轉(zhuǎn)時(shí)，向心力形成滴或微粒到圓盤邊緣。將顆粒導(dǎo)向預(yù)先設(shè)定有溫度梯度的干燥錐形區(qū)。在該干燥步驟中將溶劑從顆粒中除去，引起顆粒變硬或固化，收集顆粒。在該實(shí)施例中，在丙酮中制備4%(w/v) PLGA溶液。圓盤(Southwest ResearchInstitute, San Antonio, TX)速度是 9250rpm,圓盤尺寸是 7. 62cm,進(jìn)料速度是 45g/分鐘，錐形出口區(qū)域溫度介于45 - 48°C之間。將TMC278加入到PLGA溶液中，攪拌大約15-20 分鐘，然后進(jìn)料到盤中。用 Malvern Mastersizer (Malvern Instruments, Ltd,Worcestershire, UK)測(cè)量粒徑分布。結(jié)果d1(l為29微米，d5(l為48微米，d9(l為69微米。通過在六氟異丙醇中對(duì)120 mg/ml聚二氧雜環(huán)己酮進(jìn)行靜電紡絲來制備管。管內(nèi)徑為3mm，壁厚為50微米。所用管長(zhǎng)約為2. 54cm。管的掃描電鏡(JEOL JSM 5900LV,Tokyo, Japan)分析表明，隨機(jī)定向纖維形成的網(wǎng)絡(luò)中的開口(孔)的大小介于1_20微米之間。首先，熱封管的一端。用Bovie低溫手術(shù)灼燒完成熱封。在加熱之前，首先將一小片管形材料插入待封口的管末端截面，然后加熱局部末端區(qū)域使該材料熔化；可通過手?jǐn)D壓末端形成密封。在一端密封后，將該管和在另一端熱封時(shí)將會(huì)加到管另一端的小片管形材料一起稱重(已記錄了空管質(zhì)量)，隨后用刮刀填入微粒/水凝膠混合物。填入后接著用如上所述的相同程序?qū)艿牧硪欢藷岱?用加入的小片)。對(duì)封口的管稱重。填充和未填充的管之間的重量差異等于內(nèi)容物的重量。每管的內(nèi)容物詳情如表I所概述。表I :含微粒/PAA混合物的靜電紡絲管
權(quán)利要求
1.一種用于在受試者中緩釋一種或多種藥物的降解性可摘式藥物植入物，其中所述藥物植入物由管組成，所述管包括由完全包圍腔的可降解聚合物制成的外壁，其中所述外壁具有多個(gè)開口，其中所述所述腔含有一組或多組微粒，所述微粒含有一種活性劑或兩種或更多種活性劑的組合，其中選擇所述微粒尺寸使得大多數(shù)所述微粒不能穿過開口。
2.權(quán)利要求I的植入物，其中所述腔含有兩組或更多組微粒。
3.權(quán)利要求I的植入物，其中所述微粒包埋入水凝膠中。
4.權(quán)利要求I的植入物，其中所述管的可降解聚合物選自脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。
5.權(quán)利要求4的植入物，其中所述可降解聚合物選自丙交脂(包括d-乳酸、I-乳酸和內(nèi)消旋乳酸及d-丙交酯、I-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)和乙交脂(包括乙醇酸)的共聚物。
6.權(quán)利要求4的植入物，其中所述可降解聚合物為聚二氧雜環(huán)己酮的均聚物。
7.權(quán)利要求I的植入物，其中所述微粒由選自以下的生物相容的可生物降解聚合物制造脂肪族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚酯)、聚草酸亞烷基酯、聚酰胺、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酐)、聚磷腈及其混合物。
8.權(quán)利要求7的植入物，其中用于制造所述微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物，所述聚合物選自丙交酯(包括d-乳酸、I-乳酸和內(nèi)消旋乳酸及d-丙交酯、I-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交脂(包括乙醇酸)、ε-己內(nèi)酯、對(duì)-二氧雜環(huán)己酮(1，4_ 二氧六環(huán)-2-酮)和三亞甲基碳酸酯(1，3- 二氧六環(huán)-2-酮)的均聚物和共聚物。
9.權(quán)利要求7的植入物，其中用于制造所述微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物，所述聚合物選自丙交脂(包括d-乳酸、I-乳酸和內(nèi)消旋乳酸及d-丙交酯、I-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)和乙交脂(包括乙醇酸)的共聚物。
10.權(quán)利要求7的植入物，其中用于制造所述微粒的聚合物是生物相容的可生物降解聚合物，所述聚合物選自含介于85%-50%之間的丙交脂摩爾百分比的丙交脂和乙交脂的共聚物。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的植入物，其中所述微粒含有選自HIV抑制劑或HCV抑制劑的至少一種藥物。
12.權(quán)利要求2的植入物，其中一組微粒含有NRTI，另一組微粒含有NNRTI。
13.權(quán)利要求2的植入物，其中一組微粒含有NNRTI，另一組微粒含有PI。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的植入物，所述植入物含有利匹韋林。
全文摘要
用于在受試者中緩釋一種或多種藥物的降解性可摘式藥物植入物，其中所述藥物植入物由管組成，所述管包括由完全包圍腔的可降解聚合物制成的外壁，其中所述外壁具有多個(gè)開口，其中所述腔含有一組或多組微粒，所述微粒含有一種活性劑或兩種或更多種活性劑的組合，其中選擇所述微粒尺寸使得大多數(shù)微粒不能穿過開口。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102740837SQ201080058303
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月21日
發(fā)明者D.M.沙赫特, G.克勞斯, I.淳, L.E.C.貝爾特, Q.張 申請(qǐng)人:愛爾蘭詹森研發(fā)公司