專(zhuān)利名稱(chēng)：6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉類(lèi)衍生物、其制備方法及含有 該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)是一種基礎(chǔ)的作用機(jī)制，在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，來(lái)自細(xì)胞外的刺 激被傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而調(diào)節(jié)不同細(xì)胞的進(jìn)程。這些信號(hào)可調(diào)節(jié)多種生理響應(yīng)，包括 細(xì)胞增殖、分化、凋亡和運(yùn)動(dòng)等，它們以不同種類(lèi)溶解因子形式存在，包括以旁分泌因 子、自分泌因子和內(nèi)分泌因子為主的生長(zhǎng)因子。通過(guò)與特定跨膜受體結(jié)合，生長(zhǎng)因子配 體將細(xì)胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑，從而引起個(gè)體細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外信號(hào)的反應(yīng)。很多 信號(hào)傳遞過(guò)程是利用蛋白磷酸化的可逆過(guò)程，涉及到特定蛋白激酶和磷?；浮５鞍准っ?PKs)是對(duì)蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸殘基上的羥基的磷酸化 起催化作用的酶。在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，蛋白激酶和磷酰化酶的反向機(jī)制能夠平衡和調(diào)節(jié) 信號(hào)流。一個(gè)蛋白質(zhì)磷酸化狀態(tài)能影響其構(gòu)象、酶的活性、細(xì)胞定位，蛋白激酶和磷酸 酶的相應(yīng)作用被修改，磷?；谛盘?hào)傳導(dǎo)中是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中 的異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的非正常分化、轉(zhuǎn)化和生長(zhǎng)。例如，細(xì)胞可通過(guò)將其一部分DNA轉(zhuǎn) 化為致癌基因而成為癌細(xì)胞，酪氨酸激酶就是這樣的致癌基因所編碼的生長(zhǎng)因子受體蛋 白；酪氨酸激酶還可以突變?yōu)榛罨问蕉鴮?dǎo)致多種人類(lèi)細(xì)胞的變異，也可以說(shuō)，過(guò)度表 達(dá)的正常酪氨酸激酶可以引起不正常細(xì)胞增殖。酪氨酸激酶(PKs)可以方便地分成兩類(lèi)蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸一蘇 氨酸激酶(STKs)。PTKs使蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基磷酸化，STKs使蛋白質(zhì)上的絲氨酸、 蘇氨酸殘基磷酸化。酪氨酸激酶不僅可以是受體型(包括細(xì)胞外域、細(xì)胞內(nèi)域和跨膜細(xì) 胞域)還可以是非受體型(包括全部細(xì)胞內(nèi)域)。PTK活性的一個(gè)主要方面是它們涉及 到作為細(xì)胞表面蛋白生長(zhǎng)因子受體。具有PTK活性的生長(zhǎng)因子受體被稱(chēng)為受體酪氨酸激 酶(“RTKs”)，在人類(lèi)基因中90種酪氨酸激酶被識(shí)別，其中約60種是受體型，約30 種是非受體型，這些生長(zhǎng)因子受體家族可進(jìn)一步分為20種受體酪氨酸激酶亞族和10種非 受體酪氨酸激酶亞族(Robinson 等，Oncogene，2000, 19，5548-5557)。RTKs 亞族包括以下幾種(I)EGF 族，如 EGF，TGFa , Neu 和 erbB 等；(2) 胰島素家族，包括胰島素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGFl)和胰島素受體相關(guān)性受 體(IRR) ； (3) III型家族，如血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGF，包括PDGF α和PDGF β 受體)、干細(xì)胞因子RTKs (SCF RTK,通常稱(chēng)作c-Kit)、fms-相關(guān)酪氨酸激酶3 (Flt3)受 體酪氨酸激酶和集落刺激因子1受體(CSF-IR)酪氨酸激酶等。它們?cè)诳刂萍?xì)胞生長(zhǎng)及 分化方面起著關(guān)鍵的作用，也是導(dǎo)致產(chǎn)生生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的細(xì)胞信號(hào)的關(guān)鍵傳遞者 (參見(jiàn) Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992, 9，383)。一部分非限制性激酶包括 Abl， ARaf, ATK, ATM, bcr—abl，Blk, BRaf, Brk, Btk, CDKl，CDK2, CDK3, CDK4,CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CHK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRafl, CSF 1R，CSK, c_Src，EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, ERKl, ERK2, Fak, fes, FGFRl，F(xiàn)GFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-I, IGF-1R, IKK, IKKl，IKK2, IKK3, INS—R，Integrin-Iinked kinase, Jak, JAKl， JAK2, JAK3, JNK, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEKl，MEK2, p38, PDGFR, PIK, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLKl, Polo-like kinase, PYK2, tiel, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97，VEGF-Rl，VEGF-R2，Yes和Zap70等。人們認(rèn)為PKs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 病如老年癡呆癥(參見(jiàn) Mandelkow，E.M.等.FEBS Lett. 1992, 314，315 ； Sengupta, A.等.Mol.Cell.Biochem.1997，167，99)、痛感(參見(jiàn) Yashpal，K.J.Neurosci.1995, 15， 3263-72)、炎癥例如關(guān)節(jié)炎(參見(jiàn) Badger，J.Pharmn Exp.Ther.1996, 279，1453)、牛皮 癬(參見(jiàn)Dvir，等，J.Cell Biol. 1991，113，857)、骨骼疾病例如骨質(zhì)疏松(參見(jiàn)Tanaka 等，Nature，1996，383，528)、癌癥(參見(jiàn) Hunter and Pines，Cell 1994，79，573)、動(dòng) 脈硬化癥(參見(jiàn) Hajjar and Pomerantz, FASEB J.1992, 6, 2933)、血栓癥(參見(jiàn) Salari， FEBS 1990, 263, 104)、代謝紊亂如糖尿病 (參見(jiàn) Borthwick，A.C.等.Biochem.Biophys. Res.Commun.1995, 210，738)、血管增生性疾病如血管生成(參見(jiàn)Strawn等Cancer Res.1996, 56, 3540 ； Jackson 等 J.Pharm.Exp.Ther.l"8，284, 687),自身免疫疾病和移 植排斥反應(yīng)(參見(jiàn) Bolenand Brugge，Ann.Rev.Immunol.1997, 15，371)、傳染病如病毒 (參見(jiàn) Littler，Ε.Nature 1992，358，160)和真菌感染(參見(jiàn) Lum，R.T.PCT Int Appl., WO 9805335A1980212)等疾病的靶點(diǎn)有密切的聯(lián)系。PTKs信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，特定生長(zhǎng)因子(配體)之間在細(xì)胞外相互作用，隨后受 體二聚，瞬間內(nèi)激活蛋白激酶的內(nèi)在活性，并進(jìn)行磷酰化。內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)分子的結(jié)合位 點(diǎn)產(chǎn)生，生成了與細(xì)胞質(zhì)信號(hào)分子的復(fù)合物，促進(jìn)各種細(xì)胞應(yīng)答例如細(xì)胞分裂(增殖)， 對(duì)胞外微環(huán)境代謝作用的表達(dá)等。受體酪氨酸激酶磷酰化的結(jié)合位點(diǎn)也是與信號(hào)傳導(dǎo)分子SH2 (與src同源)域具 有高度親和力的結(jié)合位點(diǎn)。很多與受體酪氨酸激酶相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)底物蛋白已被確定，可 分為兩類(lèi)(1)有催化區(qū)底物(2)無(wú)催化區(qū)底物，但可作為結(jié)合體，且與某些有催化活性 的分子相關(guān)。受體或蛋白與底物SH2域相互作用的特異性是通過(guò)靠近磷?；野彼釟埢?的氨基酸序列來(lái)確定的，SH2域與磷?；野彼嵝蛄兄?chē)陌被嵝蛄信c特定受體結(jié)合 的差異性與底物磷酰化的差異性是一致的。蛋白酪氨酸激酶機(jī)能可通過(guò)表達(dá)模式和配體 可用性來(lái)確定，也可由特定受體激活的下游區(qū)信號(hào)傳導(dǎo)路徑來(lái)確定。因此，磷?；峁?了一個(gè)重要可調(diào)節(jié)的步驟，此步驟可確定由特定受體激活的信號(hào)傳導(dǎo)的選擇性和分化因 子受體。受體酪氨酸激酶的非正常表達(dá)或突變可能導(dǎo)致不可控制的細(xì)胞增殖(如惡性腫 瘤生長(zhǎng))或關(guān)鍵發(fā)展過(guò)程的缺失等。酪氨酸激酶，在大部分人類(lèi)腫瘤，如白血病、乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺 癌(包括腺癌、肺鱗狀上皮細(xì)胞癌)、胃腸癌(包括結(jié)腸癌、直腸癌和胃癌)、膀胱癌、 食管癌、卵巢癌、胰腺癌等癌癥中，都會(huì)出現(xiàn)突變或過(guò)度表達(dá)。通過(guò)對(duì)人類(lèi)腫瘤細(xì)胞進(jìn) 行檢測(cè)，酪氨酸激酶廣泛性與關(guān)聯(lián)性進(jìn)一步得到了確認(rèn)。例如在人類(lèi)癌癥包括肺癌、腦癌、頸癌、胃腸癌、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、子宮癌、膀胱癌和甲狀腺癌中，EGFR 酪氨酸激酶會(huì)發(fā)生突變和過(guò)度表達(dá)。“ HER"或‘‘Erb”受體酪氨酸激酶亞族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。
這些亞族由胞外糖基化配體結(jié)合域、跨膜域及可將蛋白質(zhì)上的酪氨酸序列進(jìn)行磷?；?胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)催化域所組成。受體酪氨酸激酶催化活性可通過(guò)受體過(guò)度表達(dá)或配體介導(dǎo)二 聚合被激活。HER2家族聚合體有同型二聚體和異型二聚體兩種形式。同型二聚化的一 個(gè)例子是HERl (EGFR)與EGF家族配體(包括EGF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a，betacellulin,與 肝磷脂結(jié)合的EGF，epiregulin)的聚合，四種HER酪氨酸激酶之間的異型二聚合可通過(guò) 與heregulin(也叫neuregulin)家族配體的結(jié)合被加速。雖然HER3的受體之一沒(méi)有酶活 性，但HER2與HER3，或HER3與HER4的異型二聚也可顯著地刺激酪氨酸激酶受體二 聚合。在各種類(lèi)型細(xì)胞中，受體過(guò)度表達(dá)可激活HER2激酶的活性。受體同型二聚體和 異型二聚體的激活可將受體和其他細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸序列進(jìn)行磷?；S后細(xì)胞內(nèi)信 號(hào)途徑如微管相關(guān)蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇(_3)激酶(PI3激酶)也被激活， 這些信號(hào)途徑的激活促使細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞調(diào)亡。RTK另一個(gè)亞族包括胰島素受體(IR)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(IGF-IR)， 胰島素受體相關(guān)受體(IRR)。IR，IGF-IR與胰島素，IGF-I和IGF-II相互作用，生成了 由兩種完全胞外糖基化α亞基和兩個(gè)穿過(guò)細(xì)胞膜且含有酪氨酸激酶域β亞基構(gòu)成的異四 聚體。RTK第三個(gè)亞族是指血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)族，其中包括 PDGFRa , PDGFRβ，CSFIR，c_Kit和c_fms。這些受體由含有各種免疫球蛋白樣環(huán)糖
基化胞外域和一個(gè)胞外域所組成，其中胞內(nèi)域中酪氨酸激酶區(qū)被不相關(guān)的氨基酸序列阻 斷。血小板源生長(zhǎng)因子受體，如PDGFRa和PDGFR0等也是跨膜酪氨酸激酶受 體。當(dāng)它們與配體相結(jié)合時(shí)，或形成同型二聚物(PDGF-AA，PDGF-BB),或異型二聚 物(PDGF-AB)。隨后受體二聚，酪氨酸激酶被活化，向下游區(qū)發(fā)信號(hào)來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。 基因突變是受體不依賴(lài)于與配體結(jié)合而被激活的原因，也是腫瘤生成的驅(qū)動(dòng)力。在多種 不同的腫瘤細(xì)胞株內(nèi)，特別是乳房癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤和膠質(zhì)瘤的細(xì) 胞中，都發(fā)現(xiàn)能夠激活PDGFR生長(zhǎng)因子-PDGF的表達(dá)，其中腦瘤，前列腺癌(包括腺癌 和骨轉(zhuǎn)移癌)惡性神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)多癥有研究?jī)r(jià)值。 c-Kit是PDGF受體家族的成員，當(dāng)其與配體SCF(干細(xì)胞因子)相結(jié)合時(shí)， 活性被激活。在各種不同的實(shí)體瘤中對(duì)C-Kit表達(dá)模式進(jìn)行了研究，在肉瘤，胃腸道 膠質(zhì)瘤(GIST)，精原細(xì)胞瘤和類(lèi)癌瘤中，c-Kit有過(guò)量表達(dá)。[參見(jiàn)Weber等，J.Clin. Oncol.22 (14S)，9642(2004)]。GIST是一種非上皮細(xì)胞瘤，大多數(shù)存在于胃部，少數(shù)分 布于小腸，在食道中存在很少，也有分布在肝、腹膜腔等部位。GIST源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞 (ICC), ICC可部分形成腸自主神經(jīng)系統(tǒng)，參與控制胃動(dòng)力。大多數(shù)(50 80%)GIST 產(chǎn)生是由于c-Kit基因發(fā)生突變，在消化道內(nèi)，c_Kit/CD117染色陽(yáng)性的一般都為GIST， c-Kit突變能夠使其不依賴(lài)于SCF激活便具有c-Kit機(jī)能，從而使細(xì)胞分裂率增加，導(dǎo)致 基因組的不穩(wěn)定。在畸變肥大細(xì)胞瘤、肥大細(xì)胞增生病、骨髓增生綜合征、蕁麻疹等疾 病中，也可檢測(cè)到c-Kit的表達(dá)，在急性AML和惡性淋巴瘤中也有c-Kit的表達(dá)，在小細(xì)胞支氣管癌、精原細(xì)胞瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、睪丸、上皮內(nèi)瘤樣變、黑素瘤、乳房癌、成神 經(jīng)細(xì)胞瘤、尤因肉瘤都有C-Kit表達(dá)(參見(jiàn)ScMtteet al.，innovartis 3/2001)。眾所周知， RET (rearranged during transfection)。原癌基因點(diǎn)遺傳突變是致瘤的，患有多發(fā)性內(nèi)分泌 腺瘤病2 (MEN 2)病人可能會(huì)導(dǎo)致患有嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌和甲狀旁腺腺瘤和增生 等病癥(見(jiàn) Huang et al.，Cancer Res.60, 6223-6 (2000))。因胎肝激酶(Flk)受體亞族與PDGFR亞族很相似，有時(shí)被歸于該族。此亞族由 含激酶插入域-受體胎肝激酶-1(KDR/FLK-1，VEGFR2)、Flk-IR, Flk_4和fins樣酪 氨酸激酶I(Flt-I)所組成。酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族的另外一個(gè)成員是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受 體亞族。此亞族由四個(gè)受體，F(xiàn)GFR1-4、七個(gè)配體和FGF1-7組成。雖然目前尚未確 定，但這些受體是由包含各種免疫球蛋白樣環(huán)糖基化的一個(gè)胞外域和一個(gè)其中酪氨酸激 酶序列被不相關(guān)的氨基酸序列所阻斷的細(xì)胞內(nèi)域組成。酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族的另外一個(gè)成員是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受 體亞族。與PDGF相似，VEGF是二聚糖蛋白，但生物學(xué)功能和體內(nèi)靶細(xì)胞特異性不同。 特別是，VEGFR與血管生成有關(guān)，通過(guò)抑制VEGFRs來(lái)抑制血管生成，正應(yīng)用于臨床 治療腫瘤，且取得了較好療效。VEGF在各種惡性實(shí)體腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、非霍 奇金惡性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、惡性胸膜間皮瘤和黑素瘤有強(qiáng)烈表達(dá)，且與癌變進(jìn) 程相關(guān)，在白血球過(guò)多癥 和淋巴瘤中也有表達(dá)。除了其血管生成活性，VEGFR，VEGF 配體也可以通過(guò)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)直接通過(guò)pro-survival性質(zhì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，PDGF也具有血 管生成作用。新生血管生成的過(guò)程對(duì)于腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)起著關(guān)鍵作用，正常情況下，新生 血管的生成在人的生理過(guò)程如胚胎生長(zhǎng)、傷口愈合和女性生殖的各個(gè)過(guò)程都是非常重要 的。然而，非預(yù)料或者病理學(xué)上的血管生成卻與疾病的一系列狀態(tài)相關(guān)，如糖尿病視網(wǎng) 膜病、牛皮癬、癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣化、卡波濟(jì)(氏)肉瘤和血管瘤等。 血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成激活血管生成，具有刺激體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成活性的一些多肽 已經(jīng)被確認(rèn)，包括酸性、堿性的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGFandbFGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因 子。由于VEGF受體的限制表達(dá)，其生長(zhǎng)因子的活性與aFGF and bFGF活性相比，對(duì)內(nèi) 皮細(xì)胞相對(duì)來(lái)講具有特異性。最近的證據(jù)表明，VEGF在正常情況和病理學(xué)情況下的血 管生成和血管滲透過(guò)程中，都是非常重要的刺激劑。VEGF能夠誘導(dǎo)血管萌芽表型，它 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、蛋白酶的表達(dá)和遷移來(lái)促進(jìn)毛細(xì)血管生成，從而形成超滲透、不成 熟的血管網(wǎng)絡(luò)，這是典型的病理學(xué)血管生成的典型特征。人們期望拮抗VEGF活性在治 療與血管生成作用或者血管滲透性相關(guān)的疾病如腫瘤特別是抑制腫瘤生長(zhǎng)能夠有應(yīng)用的 價(jià)值。FLT3(Fms樣酪氨酸激酶)是酪氨酸激酶(PTK) 111型家族成員，在成人和幼兒急 性髓細(xì)胞樣白血病(AML)、急性髓細(xì)胞樣白血病、骨髓增生異常綜合征等白血球過(guò)多癥 中，F(xiàn)LT3基因非正常表達(dá)。35%的急性髓細(xì)胞樣白血病病人的FLT3突變被激活且預(yù)后 不良，大多數(shù)的突變都有在近膜域的結(jié)構(gòu)內(nèi)復(fù)制的現(xiàn)象，5-10%的病人天冬酰氨835發(fā) 生點(diǎn)突變，F(xiàn)LT3的酪氨酸激酶活性被激活，致使在配體缺失的情況下也有信號(hào)存在且發(fā) 生增殖。據(jù)研究，有突變形式受體表達(dá)的患者治愈的幾率降低。總之，在人白血球過(guò)多 癥和骨髓增生異常綜合征中，F(xiàn)LT3突變都與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。
經(jīng)證實(shí)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)受體(c-MET或HGFR)酪氨酸激酶與腫瘤生成、增強(qiáng)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(參見(jiàn)Ma，RC等(2003b) .Cancer MetastasisRev， 22, 309-25 ； Maulik, G.等(200沈).Cytokine Growth Factor Rev，13, 41-59) 各種腫 瘤包括小細(xì)胞肺癌(SCLC)中的過(guò)度表達(dá)或突變可激活c-MET (HGFR)(參見(jiàn)Ma，P.C.等 (2003a) .Cancer Res, 63，6272-6281)。原癌基因c-Met編碼肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，是具有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞膜糖 蛋白，對(duì)多種細(xì)胞增殖、分化具有重要的生理調(diào)節(jié)作用.c-met基因在許多惡性腫瘤中過(guò) 表達(dá)，是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞癌變的重要因素，并與甲狀腺癌的病理分期、侵襲及轉(zhuǎn)移 密切相關(guān)。關(guān)于PKT亞族，Plowman等在DN&P 7(6) 334-339(1994)中有更為詳細(xì)描 述，該文獻(xiàn)作為一整體通過(guò)引用結(jié)合到本文中。除了 PTKs以外，還存在另外的細(xì)胞酶家族，稱(chēng)作受體酪氨酸激酶抑制劑，并在 此使用后一名稱(chēng)，縮寫(xiě)為“CTK”。CTKs本身缺少細(xì)胞外域和跨膜域。目前，已經(jīng)在 11 個(gè)亞族(Src，F(xiàn)rk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 和 LIMK)中 已經(jīng)鑒定超過(guò)24種CTKs。在目前為止，Src亞族CTKs數(shù)目似乎最多，包括Src，Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr和Yrk，且Src亞族酶與腫瘤生成有關(guān)。關(guān)于CTKs更 為詳盡的描述，可參見(jiàn)iBolen，1993，Oncogen 8 2025-2031，其全文包括任何附圖
作 為一整體提出，通過(guò)引用結(jié)合到本文中。與CTKs相類(lèi)似，絲氨酸_蘇氨酸激酶或STKs，在細(xì)胞內(nèi)占據(jù)主導(dǎo)地位，雖然 僅有幾種STK型受體激酶。STKs是最普遍的細(xì)胞溶質(zhì)激酶，即它發(fā)揮其功能在部分細(xì) 胞質(zhì)中，而不是在胞質(zhì)細(xì)胞器中。胞質(zhì)溶膠是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)區(qū)域，在此大多數(shù)細(xì)胞中間代 謝和生物合成活性發(fā)生；如蛋白質(zhì)是在胞質(zhì)溶膠核糖體上進(jìn)行合成的。與過(guò)度增殖相關(guān)疾病如癌癥等的特征之一是對(duì)細(xì)胞傳導(dǎo)途徑進(jìn)行破壞，細(xì)胞傳 導(dǎo)途徑通過(guò)細(xì)胞周期來(lái)控制進(jìn)程。在真核細(xì)胞中，細(xì)胞周期與蛋白質(zhì)的磷?；行虻募?jí) 聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)，在信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制中，PKs很多家族似乎在細(xì)胞分裂周期級(jí)聯(lián)中都起 著關(guān)鍵的作用。關(guān)于癌癥，提出兩個(gè)主要的假設(shè)解釋過(guò)度細(xì)胞增殖，該增殖驅(qū)動(dòng)是與已知由PK 調(diào)節(jié)的功能相關(guān)的腫瘤發(fā)展。即，人們覺(jué)得惡性腫瘤生長(zhǎng)是由于控制細(xì)胞分裂或增殖 的機(jī)制被破壞引起的。原癌基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物能夠干擾調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的信號(hào)傳導(dǎo)途 徑，這些原癌基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物包括上面討論的細(xì)胞外生長(zhǎng)因子，跨膜生長(zhǎng)因子PTK受 體(RTKs)，細(xì)胞質(zhì)PTKs(CTKs)和細(xì)胞溶質(zhì)STKs。人們期待著能夠合成具有抗腫瘤細(xì)胞增殖活性的抑制劑，希望能夠抑制PTKs、 CTKs或者STKs中的一種或者多種，有效地治療和改善由PTKs、CTKs或者STKs以及
血管生成作用介導(dǎo)的超增殖生理紊亂。以下參考文獻(xiàn)公開(kāi)了用于治療腫瘤的蛋白激酶抑制劑。W02005028443公開(kāi)了下面結(jié)構(gòu)(a)的化合物
權(quán)利要求
1. 一種通式⑴所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體、及其混合物形式、及藥學(xué)上可以接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異 構(gòu)體、及其混合物形式、及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中A為碳原子，R1選自烷氧基，且R2選自氰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異 構(gòu)體、及其混合物形式、及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中A為氮原子，R1選自氫原子，且 R2無(wú)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異 構(gòu)體、及其混合物形式、及藥學(xué)上可以接受的鹽，其中該化合物選自
5. 一種通式(IA)所示的化合物，其作為權(quán)利要求1所述的通式⑴化合物合成的中 間體
6. —種制備根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(IA)化合物的方法，所述方法包括以下步
7. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式⑴化合物的方法，所述方法包括以下步驟
8.—種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1 4中任何 一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合 物形式、及藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將所述的蛋白激酶與權(quán)利要求1 4中任何一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及 其混合物形式、及藥學(xué)上可接受的鹽相接觸，所述蛋白激酶選自EGFR受體酪氨酸激酶 或HER-2受體酪氨酸激酶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異 構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)權(quán)利要求8所述的 藥物組合物在制備治療與蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病的藥物中的用途，其中所述蛋白激酶選 自EGFR受體酪氨酸激酶或HER-2受體酪氨酸激酶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 4任何一項(xiàng)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異 構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)權(quán)利要求8所述的 藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥是肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌 或胃癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉類(lèi)衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥，以及它們作為治療劑特別是作為蛋白激酶抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說(shuō)明書(shū)中的定義相同。
文檔編號(hào)A61P43/00GK102020639SQ20091019582
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月14日
發(fā)明者李心, 王俊, 王斌, 鄧炳初, 陳麗君 申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司