專利名稱：含有皮質(zhì)激素和h1受體拮抗劑的鼻用原位凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有皮質(zhì)激素的原位凝膠。
背景技術(shù)：
變應(yīng)性鼻炎(allergic rhintis)又稱過(guò)敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的變應(yīng)性疾病，并 可引起多種并發(fā)癥。變應(yīng)性鼻炎可發(fā)生于任何年齡，男女均有，易見于年輕人。2001年世界 各國(guó)專家制定的過(guò)敏性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響(allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA)指南，并成為世界衛(wèi)生組織(WHO))創(chuàng)議的一部分，在ARIA指南中指出，皮質(zhì) 類固醇是治療變應(yīng)性鼻炎最有效的藥物，適用于從中重度間歇性到中重度持續(xù)性的所有程 度的變應(yīng)性鼻炎的治療。與全身作用的皮質(zhì)激素不同，理想的鼻用皮質(zhì)激素應(yīng)具備以下幾 個(gè)條件(1)受體親和力(receptor-binding affinity)高，效價(jià)強(qiáng)度(potency)高；(2)不 影響對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺HPA軸(3)局部安全性高。此外，抗組胺藥也被用來(lái)治療變應(yīng)性鼻炎，用于治療變應(yīng)性鼻炎的抗組胺藥.實(shí) 質(zhì)上為組胺受體拮抗劑。組胺有兩種不同的受體Hl和H2，后者主要與內(nèi)臟平滑肌有關(guān)，而 前者主要與皮膚、粘膜有關(guān)，一般在治療變應(yīng)性鼻炎中所指抗組胺藥即屬于這一類，通稱Hl 受體拮抗劑。中國(guó)專利申請(qǐng)97195225. 6公開了一種含鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇和抗組胺劑的鼻噴霧 劑，給申請(qǐng)說(shuō)明書中認(rèn)為鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇和抗組胺劑的組合能將迅速起效并持續(xù)作用，并 且降低抗組胺劑需要的劑量，從而減少了潛在的減少了如瞌睡等副作用，然而，該申請(qǐng)并未 公開任何證明上述作用的具體藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該申請(qǐng)公開的鼻用 藥物組合物的穩(wěn)定性較差，不能滿足現(xiàn)行藥典中對(duì)穩(wěn)定性的要求。中國(guó)專利申請(qǐng)03819170公開了一種鹽酸氮卓斯汀與糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑，公 開了將鹽酸氮卓斯汀與糖皮質(zhì)激素復(fù)方制成鼻噴劑、氣霧劑、粉霧劑等劑型，對(duì)于其中的經(jīng) 過(guò)我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該申請(qǐng)中公開的鼻噴劑穩(wěn)定性較差，不能滿足現(xiàn)行藥典中對(duì)穩(wěn)定性的要 求。眾所周知，常見的滴鼻劑、鼻噴劑等鼻用藥劑，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜 纖毛的運(yùn)動(dòng)具有凈化鼻腔黏液層上異物和灰塵的作用，鼻腔給藥后藥物很快被清除掉，可 使藥物的生物利用度降低。Ilium L等報(bào)道(Int J Pharm, 1987,39(3) :189)鼻腔中粘液纖毛以平均5mm/min 的速度將所滴入的藥物從鼻甲向鼻咽部清除，大大縮短了藥物與粘膜表面相接觸的時(shí)間， 直接影響藥物的吸收與療效。張羅等人報(bào)道(變應(yīng)性鼻炎研究進(jìn)展(三)鼻用皮質(zhì)類固醇的藥理作用，《耳鼻咽 喉頭頸外科》，2004年11卷1期，67-72,2 對(duì)藥物全身生物利用度起首要作用的是藥物 的肝臟首過(guò)滅活率，在肝臟首過(guò)滅活率相差不大的情況下，藥物經(jīng)鼻腔吸收量就顯得尤為 重要。鼻腔粘膜表面粘液纖毛清除系統(tǒng)顯著影響藥物的鼻腔吸收量，高脂溶性和低脂溶性 藥物均不易被吸收。脂溶性高而水溶性較低的藥物(如氟替卡松丙酸酯和糠酸莫米松)，其局部溶解/吸收率相對(duì)較低，鼻粘膜上皮細(xì)胞表面的纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁， 使患者通常在噴藥后30秒鐘內(nèi)嘗到藥物的特殊滋味，然后通過(guò)吞咽運(yùn)動(dòng)進(jìn)入胃腸道。吸人 皮質(zhì)類固醇與鼻用劑型不同，由于肺部粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的運(yùn)輸功能較鼻腔弱，脂溶性高 的藥物在肺部滯留時(shí)間較長(zhǎng)，可緩慢地發(fā)揮其藥理學(xué)作用。脂溶性低而水溶性較高的藥物 (如布地奈德)，其局部溶解/吸收率相對(duì)較高，藥物容易在粘液纖毛傳輸系統(tǒng)的漿液層中 溶解，在較易被鼻粘膜吸收的同時(shí)，也容易被吞咽進(jìn)入胃腸道。因此提高鼻用藥物在鼻黏膜 表面的停留時(shí)間，降低全身生物利用度，提高藥物的局部生物利用度成為鼻用制劑要解決 的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇的發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用原位凝膠，可以使該制劑在鼻內(nèi)潴留時(shí)間延 長(zhǎng)，減少鼻腔粘液纖毛傳輸系統(tǒng)對(duì)藥物的運(yùn)送，從而增加藥物在鼻內(nèi)粘膜的吸收，減少藥物 被胃腸道吞咽的比例，提高了藥物在鼻內(nèi)粘膜的生物利用度，同時(shí)還能減少藥物的刺激性， 較好的避免鼻纖毛運(yùn)動(dòng)快速將藥物推向咽后壁，增加患者尤其是兒童患者的順受性。同時(shí) 通過(guò)這種制劑也可以提高制劑的穩(wěn)定性。原位凝膠(in situ gel)是指以溶液狀態(tài)給藥后 立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成的非化學(xué)交聯(lián)的半固體制劑。原位凝膠具有凝膠制劑的 親水性三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性，同時(shí)，獨(dú)特的溶液一凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其兼有制 備簡(jiǎn)單、使用方便、與用藥部位特別是黏膜組織親和力強(qiáng)、滯留時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，加之廣泛的 用途和良好的控制釋藥性能，原位凝膠的形成機(jī)制是利用高分子材料對(duì)外界刺激的響應(yīng)， 使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化過(guò)程。 相應(yīng)地，這種特殊的凝膠可分為溫度、離子強(qiáng)度或PH敏感等類型。為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，我們提供了一種鼻用原位凝膠，其特征的在于，由作為 有效成分由一種或幾種皮質(zhì)激素和一種或幾種Hl受體拮抗劑、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、 其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成。 制劑的組分組成為皮質(zhì)激素0. 01-1%,Hl受體拮抗劑的含量為0. 05% 1 %，環(huán) 境敏感型親水凝膠材料0. 05-40%，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0. 01-50%。其中環(huán)境敏感性凝膠分為溫度敏感型、離子敏感型、pH敏感型及混合型。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為離子敏感型凝膠，在室溫下為自由 流動(dòng)的溶液，遇到鼻粘液中的陽(yáng)離子形成由陽(yáng)離子介導(dǎo)的凝膠。其特征在于所述的離 子敏感型親水凝膠材料選自去乙酰化結(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、文萊膠、卡拉膠中的一 種或兩種以上的組合，優(yōu)選去乙?；Y(jié)冷膠和/或海藻酸鈉，其中，去乙?；Y(jié)冷膠的濃 度為0. 05-2 %，卡拉膠的濃度為0. 3-8 %，文萊膠的濃度為0. 1-10 %，黃原膠的濃度為 0. 1-10%，海藻酸鈉的濃度為0. 2-9%。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為溫度敏感型凝膠，室溫下為自由流動(dòng)的 溶液，鼻腔溫度下膠凝成半固體的凝膠狀態(tài)。其特征在于所述的溫度敏感型親水凝膠材料 選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA)； N-異丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羥乙基纖維素(EHEC)或木聚糖中的一種或兩 種及其兩種以上的組合，優(yōu)選泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚乳酸 嵌段共聚物(PEG-PLGA)，其中，泊洛沙姆407的濃度為12_40%，泊洛沙姆188的濃度為5-30%,甲基纖維素的濃度為1-10%。NiPAAM共聚物的濃度為20-40%，PEG-PLGA的濃度 為 15-40%, EHEC 的濃度為 0. 1-2%。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為pH敏感型凝膠，pH為3. 5-5. 0時(shí)為自 由流動(dòng)的溶液，PH升高到5. 5-6. 5時(shí)聚合物鏈上的酸性基團(tuán)被中和，電荷相互排斥導(dǎo)致分 子鏈延展纏結(jié)形成凝膠。其特征在于所述的PH敏感的親水凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸 酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、殼聚糖中的一種或兩種以上的任意 組合，其中CAP的濃度為10-40%，卡波姆的濃度為0. 1-2.0%，殼聚糖的濃度為1-10%。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑為混合型凝膠，自然條件下為自由流動(dòng)的 溶液，生理?xiàng)l件下形成凝膠。其特征在于所述的混合型親水凝膠材料為溫度敏感型、PH敏 感型、離子敏感型高分子材料的兩種以上的任意組合，如甲基纖維素與海藻酸鈉、泊洛沙姆 407與海藻酸鈉、泊洛沙姆407與去乙?；Y(jié)冷膠、泊洛沙姆407與卡波姆等組合。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，所述的可藥用的輔料還包括滲透壓調(diào)節(jié) 劑，凝膠調(diào)節(jié)劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑中的一種或幾種，以及余量的水，所述的 滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇和/或氯化鈉中的一種或多種。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，其所述的凝膠調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇 (PEG，分子量為6000-11000)、聚維酮、檸檬酸鈉、聚氧乙烯、單油酸甘油醋、親水性纖維素類 聚合物(羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素等)中一種或幾種。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，其所述的pH調(diào)節(jié)劑為藥劑學(xué)上可接受 的PH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀、鹽酸等。其中pH敏感型和含pH敏感型材 料的混合型凝膠的PH值調(diào)節(jié)為3. 5-5. 0，其它類型的凝膠劑的pH值調(diào)節(jié)為5. 0-8. 0。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，其所述的防腐劑為藥劑學(xué)上可接受的防 腐劑，如三氯叔丁醇、苯甲酸、苯扎氯按、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中 的一種或幾種。本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，其所述的凝膠制劑是以噴霧或滴鼻的形 式通過(guò)鼻腔給藥。所述的皮質(zhì)激素包括但不僅限于地塞米松、倍他米松、氟米龍、潑尼松、潑尼松龍、 甲潑尼龍、氫化可的松、氟輕松、氟替卡松、莫米松、依碳氯替潑諾、瑞美松龍、氟替卡松、倍 氯米松、環(huán)索奈德、布地奈德、甲潑尼龍、曲安奈德、潑尼卡酯、布替可特(Butixocort)、替潑 尼旦(Tipredane)、替可的松(Tixocortol)以及它們可藥用的鹽或酯或水合物的一種或幾 種，優(yōu)選丙酸氟替卡松、糠酸莫米松或其一水合物、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、 環(huán)索奈德、布地奈德、醋丙甲潑尼龍、醋酸曲安奈德、地塞米松磷酸鈉中的一種或幾種。本發(fā)明所述各種藥物組合物中皮質(zhì)激素的含量為0.02 1%，優(yōu)選0.05 0.2%。所述不易溶于水的皮質(zhì)激素優(yōu)選制成微粉，D90粒徑為0. 1 30μπι，更優(yōu)選 1-10 μ m。所述的Hl受體拮抗劑包括但不僅限于氯苯那敏、羥嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯 咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左 卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奧洛他定、左西替立嗪及其可藥用的鹽、酯、光學(xué)異構(gòu)體 中的一種或幾種。優(yōu)選氮卓斯汀、左卡巴斯汀、左西替立嗪、依美斯汀、奧洛他定、氯雷他定、
5地氯雷他定及其可藥用的鹽、酯、的一種或幾種。優(yōu)選能溶于水的Hl受體拮抗劑。Hl受體拮抗劑的含量為0.05% 1%，優(yōu)選0.05% 0.5%。所述Hl受體拮抗劑中不易溶于水的可以為β -環(huán)糊精或其衍生物所包合。所述的于β-環(huán)糊精及其衍生物，可選自β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精 (CAS 128446-35-5)，2，6-0- 二甲基- β-環(huán)糊精(CAS 51166-71-3，簡(jiǎn)稱 二甲基- β-環(huán) 糊精，DM- β -CD)，2-羥乙基-β -環(huán)糊精(CAS =98513-20-3)，3-羥丙基-β -環(huán)糊精； 2-0-甲基- β -環(huán)糊精(簡(jiǎn)稱甲基- β -環(huán)糊精)、部分甲基化環(huán)糊精(partly methylated β -cyclodextrin)、隨意甲基化- β -環(huán)糊精(Randomlymethlated- β -Cyclodextrin, RM- β -⑶)中的一種，優(yōu)選2-羥丙基-β -環(huán)糊精。所述的Hl受體拮抗劑被環(huán)糊精所包合的工藝為將β -環(huán)糊精或其衍生物、Hl 受體拮抗劑加入含水或不含水的極性有機(jī)溶劑中，使其溶清，加入或不加入稀釋水，蒸出有 機(jī)溶劑，得到糖皮質(zhì)激素和/或Hl受體拮抗劑的環(huán)糊精包合物或其水溶液。優(yōu)選制備成 環(huán)糊精包合物的水溶液。上述工藝中，所述的Hl受體拮抗劑和環(huán)糊精或其衍生物的摩爾 比為1 1 20，優(yōu)選為1 2 10 ;H1受體拮抗劑與水的重量比為1 2 20，優(yōu)選為 1 5 10，Hl受體拮抗劑與有機(jī)溶劑的重量比為1 3 30，優(yōu)選為1 5 15。所述極性有機(jī)溶劑可選自乙醇和丙酮。該有機(jī)溶劑的水分要求不高，以配制過(guò)程 能夠溶解環(huán)糊精衍生物和皮質(zhì)激素為準(zhǔn)。比如可以選用80% -96%的乙醇水溶液，一般的 藥用乙醇(94% -96% )均可以使用；比如水分不超過(guò)10%的丙酮，都可以使用。配制過(guò)程 加入的稀釋水，可以在蒸除有機(jī)溶劑前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀釋水加入的 方法分為濃縮蒸除前加一次，濃縮蒸除過(guò)程中再加兩次；或者在濃縮蒸除過(guò)程分三次加入。 配制過(guò)程溫度要求不嚴(yán)格，0-50°C下都可以，一般室溫下20-25°C最好。稀釋水為蒸餾水、無(wú)菌水、去離子水、注射用水；優(yōu)選無(wú)菌水、注射用水；更優(yōu)選注 射用水。如果使用含水的有機(jī)溶媒，在其含水量足夠整個(gè)配制過(guò)程使用的情況下，可以不用 加入稀釋水，或者只加入少量的稀釋水。采用上述工藝制備的Hl受體拮抗劑包合物的水溶液穩(wěn)定性較好，含量穩(wěn)定，Hl受 體拮抗劑包合物水溶性很好，濃度可以根據(jù)配制工藝過(guò)程中加入水量來(lái)控制，可以控制在 含皮質(zhì)激素和/或Hl受體拮抗劑重量到15%，方便于下一步的使用。當(dāng)所述有效成分含有不溶于水的皮質(zhì)激素微粉時(shí)，所述原位凝膠劑中優(yōu)選還含 有助懸劑，所述的助懸劑是黃原膠、甲基纖維素(MC)、西黃芪膠、阿拉伯膠、果膠、羥丙基 甲基纖維素(HPMC)或羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中的一種或多種。其中黃原膠的濃度為 0. 1-6%, MC的濃度為1_5%，西黃芪膠的濃度為0. 5-4%，阿拉伯膠的濃度為5_10%，果膠 的濃度為1_7%，HPMC的濃度為0. 1-10%, CMC-Na的濃度為0. 5-10%，具體濃度可根據(jù)配 制時(shí)需要進(jìn)行選擇。本發(fā)明提供的皮質(zhì)激素原位凝膠中采用不溶于水的皮質(zhì)激素微粉時(shí)，可以在配制 時(shí)加入潤(rùn)濕劑，所述潤(rùn)濕劑優(yōu)選聚山梨醇酯類(Tween)非離子表面活性劑。聚山梨醇酯的 濃度為 0. 1_8%。聚山梨醇酯類選自 Tween-20、Tween-40、Tween-60、Tween-65、Tween-80 和 / 或 Tween-85 優(yōu)選 Tween-80 以上技術(shù)方案中所述百分含量均為重量百分比含量。本發(fā)明的目的還在于提供了一種制備皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑的方法，該方法包括如下制備步驟將環(huán)境敏感型親水凝膠材料于水中或緩沖液中充分溶解，分別將皮質(zhì)激 素和藥劑學(xué)上可接受的輔料配制在水中混合配制成為溶液或混懸液，將環(huán)境敏感型親水凝 膠材料溶液、皮質(zhì)激素與藥劑學(xué)上可接受的輔料配制稱的溶液或混懸液混合，調(diào)節(jié)PH值， 加水至全量。所述的環(huán)境敏感型親水凝膠材料選自離子敏感型、溫度敏感型、PH敏感型及混 合型的親水凝膠材料；所述藥劑學(xué)上可接受的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、凝膠調(diào)節(jié)劑、PH調(diào) 節(jié)劑和防腐劑中的一種或幾種。本發(fā)明所述各種藥物組合物都是等滲的，本發(fā)明所述的鼻用原位凝膠劑可以制成 滴鼻劑、鼻噴劑，當(dāng)制成鼻噴劑時(shí)，可以采用公知的噴霧劑給藥形式，使用公知的適用于鼻 部給藥的定量噴霧器，每次噴霧的用量為30 μ L至150 μ L0所述的環(huán)境敏感型親水凝膠材料選自離子敏感型、溫度敏感型、ρΗ敏感型及混合 型的親水凝膠材料；所述藥劑學(xué)上可接受的輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、凝膠調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié) 劑和防腐劑中的一種或幾種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明所述的皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，由于采用了環(huán)境 敏感型凝膠材料，使得制得的凝膠劑在進(jìn)入鼻腔后才發(fā)生相變成凝膠形態(tài)，能夠更長(zhǎng)時(shí)間 的保留在鼻腔內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了有效成分的持續(xù)穩(wěn)定釋放，從而可以提高了藥物的生物利用度，達(dá) 到更好的治療效果。同時(shí)為了利用凝膠劑在鼻腔內(nèi)成膠時(shí)含水量降低，會(huì)析出一定量的液 體的特性，優(yōu)選了水溶性的Hl受體拮抗劑氮卓斯汀或?qū)⑵渌蝗苡谒腍l受體拮抗制備 成能夠溶于水的包合物，這樣在給藥后，凝膠成膠的同時(shí)，析出的液體中含有一定量的Hl 受體拮抗劑，從而能夠快速起效，藥理實(shí)驗(yàn)表明，在對(duì)豚鼠變應(yīng)性鼻炎癥狀的迅速緩解上， 本發(fā)明提供的藥物組合物的療效與現(xiàn)有的Hl受體拮抗劑與糖皮質(zhì)激素復(fù)方制劑基本相 當(dāng)，而持續(xù)療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的上述制劑。
具體實(shí)施例方式Hl受體拮抗劑包合物/包合物水溶液的制備1、鹽酸左西替立嗪環(huán)糊精包合物的制備β -環(huán)糊精2. 5g加適量蒸餾水于60°C攪拌至其全部溶解，加入0. 5g鹽酸左西替 立嗪，繼續(xù)攪拌30min后倒入蒸發(fā)皿中，于90°C水浴蒸干，干燥器中干燥，研細(xì)即得鹽酸左 西替立嗪/ β -環(huán)糊精包合物，備用。2、地氯雷他定環(huán)糊精包合水溶液的制備室溫下將2-羥丙基-β -環(huán)糊精4g溶于80 %乙醇25ml中，加入0. 2g地氯替他 定，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾O20nm)，加入IOmL的注射用水，攪拌5分鐘，減 壓濃縮，蒸除丙酮，得到地氯替他定/2-羥丙基-β -環(huán)糊精包合水溶液，備用。3、鹽酸左卡巴斯汀環(huán)糊精包合水溶液的制備室溫下將2-羥丙基-β -環(huán)糊精5g溶于90 %乙醇20ml中，加入0. 5g鹽酸左卡巴 斯汀，攪拌溶清，再攪拌30分鐘，微孔膜過(guò)濾O20nm)，加入15mL的注射用水，攪拌5分鐘， 減壓濃縮，蒸除溶媒，得到鹽酸左卡巴斯汀/2-羥乙基-β -環(huán)糊精包合水溶液，備用。以下實(shí)施例中所用Hl受體拮抗劑均采用上述包合物或包合物水溶液的形式，所 述百分比均為重量百分比含量實(shí)施例1制備離子敏感型皮質(zhì)激素鼻用原位凝膠劑，處方如下(見表1):
7含量％實(shí)施例1-1實(shí)施例1-2實(shí)施例1-3實(shí)施例1-4實(shí)施例1-5皮質(zhì)激素含量 %丙酸氟替卡松 0. 05糠酸莫米松一 水合物0. 05布地奈德 0. 1氫化可的松 1地塞米松磷酸 鈉 0. 025Hl受體拮抗劑 含量％鹽酸左卡巴斯 汀 0. 05鹽酸氮卓斯汀 0. 1鹽酸左卡巴 斯汀0. 05鹽酸左西替立 嗪0. 5地氯雷他定0. 1助懸劑黃原膠0. 15甲基纖維素3阿拉伯膠5HPMC 1甲基纖維素3潤(rùn)濕劑Tween-80 0. 1Tween-80 0. 15Tween-80 0. 3Tween-80 0. 5海藻酸鈉60. 8去乙酰結(jié)冷膠0. 31. 21. 8滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油1.8山梨醇4. 5甘油2甘露醇5氯化鈉0. 8防腐劑三氯叔丁醇0. 5苯扎氯銨三氯叔丁醇 0. 5羥苯乙酯0. 02羥苯甲酯0.01PH調(diào)節(jié)劑HCl調(diào)pH至 6. 2HCl調(diào)pH至 6. 2HCl調(diào)pH至 6. 2HCl調(diào)pH至 6. 2HCl調(diào)pH至 6. 權(quán)利要求
1.一種鼻用原位凝膠，其特征的在于，由作為有效成分的一種或幾種皮質(zhì)激素一種或 幾種Hl受體拮抗劑、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量水制 成。
2.如權(quán)利要求1所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑的組分組成為皮質(zhì)激素 0. 01-1%,Hl受體拮抗劑的含量為0. 05% 環(huán)境敏感型親水凝膠材料0. 05-40%，其它 藥劑學(xué)上可接受的輔料0.01-50%。
3.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為離子敏感型凝膠，所述 的離子敏感型親水凝膠材料選自去乙?；Y(jié)冷膠、海藻酸鈉、文萊膠、卡拉膠中的一種或兩 種以上的組合，去乙酰化結(jié)冷膠的濃度為0. 05-2%，卡拉膠的濃度為0. 3-8%，文萊膠的濃 度為0. 1_10%，海藻酸鈉的濃度為0. 2-9%。
4.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為溫度敏感型凝膠，所述 的溫度敏感型親水凝膠材料選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA) ；N-異丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、乙基羥乙基纖維素 (EHEC)或木聚糖中的一種或兩種及其兩種以上的組合，泊洛沙姆407的濃度為12-40%， 泊洛沙姆188的濃度為5-30%，甲基纖維素的濃度為1-10%。NiPAAM共聚物的濃度為 20-40%, PEG-PLGA 的濃度為 15-40%，EHEC 的濃度為 0. 1-2%。
5.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的制劑為PH敏感型凝膠，所述的 PH敏感的親水凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、卡波姆，聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸 酯(AEA)、殼聚糖中的一種或兩種以上的任意組合，其中CAP的濃度為10-40%，卡波姆的濃 度為0. 1-2. 0 %，殼聚糖的濃度為1-10%，所述的pH敏感型凝膠的pH值調(diào)節(jié)為3. 5-5. 0。
6.如權(quán)利要求2所述的鼻用原位凝膠，其特征所述的制劑為混合型凝膠，所述的混合 型親水凝膠材料為溫度敏感型、PH敏感型、離子敏感型高分子材料的兩種以上的任意組合。
7.如權(quán)利要求1至6中任一所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的可藥用的輔料還包 括滲透壓調(diào)節(jié)劑，凝膠調(diào)節(jié)劑防腐劑PH調(diào)節(jié)劑助懸劑、潤(rùn)濕劑中的一種或幾種，及余量水。
8.如權(quán)利要求1至7中任一所述鼻用原位凝膠，其特征是所述皮質(zhì)激素包括但不僅限 于地塞米松、倍他米松、氟米龍、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化可的松、氟輕松、氟替卡 松、莫米松、依碳氯替潑諾、瑞美松龍、氟替卡松、倍氯米松、環(huán)索奈德、布地奈德、甲潑尼龍、 曲安奈德、潑尼卡酯、布替可特、替潑尼旦、替可的松以及它們可藥用的鹽或酯或水合物的 一種或幾種，含量為0.02 1%。
9.如權(quán)利要求1至8任一所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的Hl受體拮抗劑選自氯 苯那敏、羥嗪、苯海拉明、特非那丁、阿斯咪唑、氯雷他定、西替立嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、酮 替芬、塞洛咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、左卡巴斯汀、甲喹吩嗪、地氯雷他定、奧洛他定、左西 替立嗪及其可藥用的鹽、酯、光學(xué)異構(gòu)體中的一種或幾種，用量?jī)?yōu)選0. 05% 0. 5%。
10.如權(quán)利要求9所述的鼻用原位凝膠，其特征是所述的Hl受體拮抗劑中不易溶于水 的可以為β-環(huán)糊精或其衍生物所包合。
全文摘要
含有皮質(zhì)激素和H1受體拮抗劑的鼻用原位凝膠，由作為有效成分由一種或幾種皮質(zhì)激素和一種或幾種H1受體拮抗劑、環(huán)境敏感型親水凝膠材料、其它藥劑學(xué)上可接受的輔料以及余量的水制成，制劑的組分組成為皮質(zhì)激素0.01-1％，H1受體拮抗劑的含量為0.05％～1％，環(huán)境敏感型親水凝膠材料0.05-40％，其它藥劑學(xué)上可接受的輔料0.01-50％。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102078285SQ20091022879
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司