專利名稱：作為黑皮質(zhì)素-4受體調(diào)質(zhì)的取代的雜芳基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為黑皮質(zhì)素-4受體調(diào)質(zhì)的取代的雜芳基哌啶衍生物。根據(jù)結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，本發(fā)明的化合物為人黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑或者人黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性拮抗物。所述激動劑可用于治療如肥胖癥、糖尿病和性功能障礙的病癥和疾病，而拮抗物對治療如癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥、焦慮和抑郁的病癥或疾病有用。通常用本發(fā)明的化合物可以治療與調(diào)節(jié)MC-4R有關(guān)的所有疾病和病癥。

背景技術(shù)：
經(jīng)由溶蛋白性裂解，黑皮質(zhì)素(MC)源于阿黑皮素原(POMC)。這些肽(促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、α-促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)、β-MSH和γ-MSH)的大小在12～39個氨基酸范圍內(nèi)變化。對中樞MC-4R活化最重要的內(nèi)源激動劑為十三肽α-MSH。已報道，在MC中，α-MSH在腦中用作神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)。MC肽(特別是α-MSH)對包括攝食行為、色素沉著和外分泌機能的生物學(xué)功能具有廣泛的作用。稱作黑皮質(zhì)素受體(MC-R)的7-跨膜G-蛋白結(jié)合的受體的亞科介導(dǎo)α-MSH的生物效應(yīng)。這些MC-R中的任一種的活化導(dǎo)致刺激cAMP生成。
到此為止，已經(jīng)識別了MC(MC-1R～MC-5R)的五種不同的受體亞型并且它們在不同的組織中表達(dá)。MC-1R最初在黑素細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。已顯示，動物體內(nèi)的MC-1R的天然產(chǎn)生的無活性的變體通過經(jīng)由控制酪氨酸酶來控制褐色素向真黑素的轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致色素沉著的改變和隨后的更淺的表皮顏色。從這些和其它的研究中，顯而易見的是，MC-1R是黑色素生成和動物的表皮顏色以及人的膚色的重要調(diào)節(jié)劑。
MC-2R在表現(xiàn)ACTH受體的腎上腺中被表達(dá)。MC-2R不是α-MSH的受體，而是促腎上腺皮質(zhì)激素I(ACTH I)的受體。
MC-3R在腦(主要位于下丘腦中)和周緣組織(如腸和胎盤)中被表達(dá)，并且失效研究已揭示MC-3R可能是造成攝食行為、體重和產(chǎn)熱的改變形成的原因。
MC-4R主要在腦中被表達(dá)。壓倒性的數(shù)據(jù)支持MC-4R對能量體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用。在動物中MC-4R的遺傳剔除和藥理處理已顯示激活MC-4R引起體重減輕，而對抗MC-4R引起體重增加(A.Kask等人，″Selective antagonist forthe melanocortin-4receptor(HS014)increasesfree in free-feeding rats，″Biochem.Biophys.Res.Commun.，24590-93(1998))。
MC-5R無所不在地在包括白脂肪、胎盤的許多周緣組織中被表達(dá)，并且還在腦中觀察到了低水平的表達(dá)。然而，它的表達(dá)最主要在外分泌腺中。該受體在小鼠中的遺傳剔除導(dǎo)致外分泌腺功能的調(diào)節(jié)改變，造成水排斥(waterrepulsion)和體溫調(diào)節(jié)的變化。MC-5R剔除小鼠還顯示了減少的皮脂腺脂質(zhì)生成(Chen等人，Cell，91789-798(1997))。
人們已將注意力集中在MC-3R和MC-4R調(diào)質(zhì)的研究和它們對治療體重紊亂(如肥胖癥和食欲缺乏)的用途。然而，證據(jù)顯示，MC肽除了其對調(diào)節(jié)色素沉著、攝食行為和外分泌機能的作用之外，還具有強有力的生理效應(yīng)。特別是，最近已顯示，α-MSH同時對急性和慢性類型的炎癥(包括炎性腸病、腎缺血/再灌注損傷和內(nèi)毒素誘發(fā)的肝炎)引起強有力的抗炎作用。在這些模型中施用α-MSH致使炎癥介導(dǎo)的組織損傷基本減少、白細(xì)胞浸潤顯著下降以及細(xì)胞因子和其它介質(zhì)提高的水平急劇下降至接近基線水平。最近的研究已顯示，MC-1R介導(dǎo)α-MSH的抗炎作用。MC-1R的激動致使抗炎反應(yīng)的機制很可能是通過促炎轉(zhuǎn)錄激活子(NF-κB)的抑制作用。NF-κB是促炎級聯(lián)的關(guān)鍵成分，并且其活化是起始許多炎性疾病的重要事件。此外，α-MSH的抗炎作用可以部分地由MC-3R和/或MC-5R的激動而介導(dǎo)。
盡管已經(jīng)有人提出證據(jù)，MC-4R信號對介導(dǎo)攝食行為是重要的(S.Q.Giraudo等人，″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4receptor ligands，″Brain Research，80302-306(1998))，但是還沒有確定可以針對肥胖控制的具體的單個MC-R。MC-R與肥胖癥有關(guān)的進一步的證據(jù)包括 1)異位表達(dá)MC-1R、MC-3R和MC-4R的拮抗物的刺豚鼠(Avy)小鼠是肥胖的，說明阻斷這三種MC-R的作用可導(dǎo)致攝食過量和代謝紊亂；2)MC-4R剔除小鼠(D.Huszar等人，Cell，88131-141(1997))重演刺豚鼠小鼠的表型并且這些小鼠是肥胖的；3)在幾種動物喂養(yǎng)模型(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)中，嚙齒動物腦室內(nèi)(ICV)注射環(huán)七肽促黑素抑制素II(MT-II)(非選擇性MC-1R、MC-3R、MC-4R和MC-5R激動劑)減少食物攝入，而ICV注射SHU-9119(MC-3R和4R拮抗物；MC-1R和MC-5R激動劑)逆轉(zhuǎn)這種作用并且可以誘導(dǎo)攝食過量；4)已報道用α-NDP-MSH衍生物(HP-228)對Zucker肥胖大鼠進行的長期腹膜內(nèi)治療激活MC-1R、MC-3R、MC-4R和MC-5R并且在12周的時間段內(nèi)減少食物攝入和體重增加(I.Corcos等人，″HP-228 is a potent agonistof melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes inZucker fatty rats”，Society for Neuroscience Abstracts，23673(1997))。
MC-4R對其它生理功能也起作用，即控制理毛行為、勃起和血壓。勃起機能障礙指的是不能完成滿足成功性交所需要的陰莖的勃起的需治療的狀態(tài)。術(shù)語″陽萎″通常用來描述這種普遍的狀態(tài)。已發(fā)現(xiàn)，合成的黑皮質(zhì)素受體激動劑促使具有精神性勃起機能障礙的男人勃起(H.Wessells等人，″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With PsychogenicErectile DysfunctionDouble-Blind，Placebo Controlled Crossover Study″，J.Urol.，160389-393，(1998))。腦部黑皮質(zhì)素受體的活化引起性喚起的正常刺激。在WO 00/74679中詳述了MC-R與男性和/或女性性功能障礙有關(guān)的證據(jù)。
糖尿病是由于哺乳動物將葡萄糖轉(zhuǎn)化成用于儲存在肌肉和肝臟細(xì)胞中的糖原的能力下降而使哺乳動物調(diào)節(jié)血液中的葡萄糖水平的能力受損的疾病。在I型糖尿病中，這種儲存葡萄糖的能力的下降是由胰島素生成的減少造成的?！錓I型糖尿病″或″非胰島素依賴性糖尿病″(NIDDM)是糖尿病的一種形式，其是由于對胰島素刺激和在主要的胰島素敏感組織、肌肉、肝臟和脂肪組織中對葡萄糖和脂類代謝的調(diào)節(jié)作用的完全抵抗。這種對胰島素應(yīng)答性的抵抗導(dǎo)致葡萄糖攝取、氧化和在肌肉中儲存的胰島素活化不足以及脂肪組織中的脂解和肝臟中葡萄糖生成和分泌的胰島素阻遏不充分。當(dāng)這些細(xì)胞變得對胰島素不敏感時，身體會通過產(chǎn)生異常高水平的胰島素來設(shè)法補償而導(dǎo)致胰島素過多。胰島素過多與高血壓和體重增加有關(guān)。因為胰島素參與促進胰島素敏感細(xì)胞從血液中對葡萄糖、氨基酸和甘油三酯的細(xì)胞吸收，所以胰島素不敏感性可導(dǎo)致甘油三酯和LDL的水平升高，其是心血管疾病的危險因素。包括伴有高血壓的胰島素過多、體重增加、甘油三酯增多和LDL增多的癥狀的相互影響因素被認(rèn)為是綜合征X。MC-4R激動劑可用于治療NIDDM和綜合征X。
在MC受體亞型中，由于基于以下發(fā)現(xiàn)，MC4受體還在應(yīng)激和情緒性行為調(diào)節(jié)的關(guān)系方面使人感興趣。應(yīng)激啟動包括內(nèi)分泌、生物化學(xué)和行為事件的復(fù)雜級聯(lián)反應(yīng)。通過釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)開始許多這些反應(yīng)(M.J.Owen and C.B.Nemeroff，“Physiology and pharmacology ofcorticotrophin releasing factor.”Pharmacol.Rev.43425-473(1991))。除了活化腦CRF系統(tǒng)之外，有幾條證據(jù)說明了源于通過酶處理的阿黑皮素原(POMC)的黑皮質(zhì)素(MC)介導(dǎo)針對應(yīng)激和因此由應(yīng)激引發(fā)的機能紊亂(如焦慮和抑郁)的重要的行為和生物化學(xué)反應(yīng)(Shigeyuki Chaki et al，“Anxiolytic-Like andAntidepressant-Like Activities of MCL0129(1-[(S)-2-(4-Fluorophenyl)-2-(4-isopropylpiperadin-1-yl)ethyl]-4-[4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)butyl]piperazine)，a Novel and Potent Nonpeptide Antagonist ofthe Melanocortin-4 Receptor”，J.Pharm.Exp.Ther.304(2)，818-826(2003))。
慢性疾病(如惡性腫瘤或感染)常常伴隨因食欲降低和瘦體重降低的結(jié)合引起的惡病質(zhì)。炎癥性過程通常觸發(fā)瘦體重的廣泛降低并且瘦體重的廣泛降低通常伴隨細(xì)胞因子(例如TNF-α)的血漿水平增加，這樣增加了α-MSH在腦中的生成。通過α-MSH活化下丘腦中的MC4受體使食欲降低并增加能量消耗。在患有腫瘤的小鼠中的實驗證據(jù)提出，通過遺傳MC4受體剔除或者MC4受體阻斷可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)。治療小鼠中的體重增加可歸因于較大量的主要由骨骼肌組成的瘦體重(D.L.Marks等人“Role of the central melanocortinsystem in cachexia.”Cancer Res.611432-1438(2001))。
臨床觀察顯示，肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的進展可相反地與體重關(guān)聯(lián)(例如Ludolph AC，Neuromuscul Disord.(2006)16(8)530-8)。因此，MC-4R抑制劑可以用來治療ALS病人。
從文獻中已經(jīng)得知黑皮質(zhì)素受體調(diào)質(zhì)。WO 2004/024720A1描述了作為人黑皮質(zhì)素-4受體的選擇性激動劑的哌嗪脲衍生物，并就此要求保護它們用于治療和預(yù)防與肥胖相關(guān)的疾病。
WO 2005/047253A1描述了推定具有黑皮質(zhì)素受體激動劑作用的4，4-二取代的哌啶衍生物。
在DE 103 00973中也描述了取代的哌啶衍生物，該文獻涉及含有作為分子的中央核的哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)的羧酸和酯，并且其中該核進一步用5～7元雜環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)或噻唑環(huán)以對位取代。所述環(huán)非必需地用酯基取代。該化合物用于制備用于治療頭痛、非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、心血管疾病、嗎啡耐受、皮膚疾病、炎癥、變應(yīng)性鼻炎、哮喘、伴隨血管擴張和因此伴隨組織中血液循環(huán)下降的疾病、快速或提早治療伴隨雌激素不足的女性絕經(jīng)熱潮紅或者用于治療疼痛的藥物。
鑒于在治療如上所述的各種疾病和病癥中尚未解決的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種穿過血腦屏障的能力提高的新的取代的雜芳基哌啶衍生物，其用作黑皮質(zhì)素-4受體調(diào)質(zhì)來治療癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、焦慮、抑郁、肥胖癥、糖尿病、性功能障礙、肌萎縮側(cè)索硬化癥和與MC-4R有關(guān)的其它疾病。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的取代的雜芳基哌啶衍生物
其中，R1、R3、R4、R5、B、D、E和G如下述所限定。
結(jié)構(gòu)式(I)的雜芳基哌啶衍生物具有黑皮質(zhì)素受體調(diào)質(zhì)的作用并且特別是具有選擇性黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)調(diào)質(zhì)的作用。它們因此對治療與MC-4R的活化或鈍化有關(guān)的疾病有用。所述激動劑可用來治療如肥胖癥、糖尿病和性功能障礙的病癥和疾病，而拮抗物對治療如癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、焦慮和抑郁的病癥和疾病有用。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、焦慮、抑郁、肥胖癥、糖尿病、男性或女性性功能障礙和勃起機能障礙。
在另一方面中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、焦慮、抑郁、肥胖癥、糖尿病、男性或女性性功能障礙和勃起機能障礙的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及用作黑皮質(zhì)素受體調(diào)質(zhì)(特別是選擇性MC-4R激動劑和MC-4R拮抗物)的取代的雜芳基哌啶衍生物。
本發(fā)明的化合物由結(jié)構(gòu)式(I)表示
和其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的 鹽， 其中 R1為-N(R10)-(C(R6)2)m-T， -(C(R6)2)l-T，或 -O-(C(R6)2)m-T； R6獨立地選自 H， F， OH， OCH3， C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代，和 C3-6環(huán)烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代； T為NR7R8，
R7和R8彼此獨立地選自 H， C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基，和 C2-6亞烷基-O-C1-6烷基， 其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一個或多個鹵素原子、CN 或OH取代； R9獨立地選自 鹵素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，和 O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，或 NR12R13； R10為H，或 C1-6烷基； R11獨立地選自 鹵素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， C2-6烯基， C2-6炔基， O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， C0-6烷基-C3-6環(huán)烷基， -OC(O)C1-6烷基， -NH2， -NH(C1-6烷基)，和 -N(C1-6烷基)2； R12和R13彼此獨立地選自 C1-6烷基，非必需地用OH取代， C2-6烯基， C2-6炔基， C2-6亞烷基-O-C1-6烷基，和 C2-6亞烷基-N-(C1-6烷基)2； W為CH、O或NR10； X為CH或N； Y為CH或N； Z為CH或N； A為含有0～2個氮原子的3～7元飽和、不飽和或芳族環(huán)； B為CR2或N； G為CR2或N； D為CR2或N； E為CR2或N； 條件是變量B、G、D和E中的一個或兩個必須是N； R2獨立地選自 H， F， Cl， CH3， OCH3，和 CF3； R3為H， Cl， F，或 CH3； R4為Cl， F或 CH3； R5為
嗎啉，非必需地用1～3個相同或不同的取代基R14取代，4～7元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，環(huán)中含有一個氮原子和非必需地選自O(shè)、N和S中的另外的雜原子，其中，該雜環(huán)非必需地用1～4個相同或不同的取代基R11取代，或 NR12R13； R14為C1-6烷基， C1-6亞烷基-O-C1-6烷基， C1-6亞烷基-OH， C1-6亞烷基-NH2， C1-6亞烷基-NH-C1-6烷基，或 C1-6亞烷基-N(C1-6烷基)2； R15為H或 C1-6烷基； l為0、1、2、3或4； m為0、1、2、3或4； o為0、1或2； p為0、1、2、3或4； r為0、1、2、3或4； s為1或2以及 t為0或1。
在優(yōu)選的實施方式中，通式(I)的化合物定義如下 R1為-N(R10)-(C(R6)2)m-T， -(C(R6)2)l-T，或 -O-(C(R6)2)m-T； R6獨立地選自 H， F， OH， OCH3， C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代，和 C3-6環(huán)烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代； T為NR7R8， 嗎啉，

R7和R8彼此獨立地選自 H， C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基，和 C2-6亞烷基-O-C1-6烷基， 其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一個或多個鹵素原子、CN或OH取代； R9獨立地選自 鹵素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，和 O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代； R10為H，或 C1-C6烷基； R11獨立地選自 鹵素， CN， OH， C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代， -NH2， -NH(C1-6烷基)，和 -N(C1-6烷基)2； X為CH或N； Y為CH或N； Z為CH或N； A為含有0～2個氮原子的3～7元飽和、不飽和或芳族環(huán)； B為CR2或N； G為CR2或N； D為CR2或N； E為CR2或N； 條件是變量B、G、D和E中的一個或兩個必須是N； R2獨立地選自 H， F， Cl， CH3， OCH3，和 CF3 R3為H， Cl， F，或 CH3； R4為Cl或F； R5為
嗎啉，非必需地用1～3個相同或不同的取代基R14取代，或 NR12R13； R12和R13彼此獨立地選自 C1-6烷基， C2-6烯基， C2-6炔基， C2-6亞烷基-O-C1-6烷基，和 C2-6亞烷基-N-(C1-6烷基)2； R14為C1-6烷基， C1-6亞烷基-O-C1-6烷基， C1-6亞烷基-OH， C1-6亞烷基-NH2， C1-6亞烷基-NH-C1-6烷基，或 C1-6亞烷基-N(C1-6烷基)2； l為0、1、2、3或4； m為0、1、2、3或4； o為0、1或2； p為0、1、2、3或4； q為0、1、2或3； r為0、1、2、3或4以及 s為1或2。
優(yōu)選地，根據(jù)通式(I)的化合物采用下列立體異構(gòu)體通式(I’)的結(jié)構(gòu)構(gòu)象
其中，B、G、D、E、R1、R3、R4和R5如上所限定。
通式(I)中的

部分選自以下結(jié)構(gòu)中
其中，變量R2如上所定義。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，R2表示H、Cl、F或CH3。更優(yōu)選地，R2表示H或CH3。
部分

的優(yōu)選實施方式為下列結(jié)構(gòu)
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，變量R1表示-N(R10)-(C(R6)2)m-T、-(C(R6)2)l-T或-O-(C(R6)2)m-T，其中，R6和R10優(yōu)選獨立地選自H和C1-6烷基中。
進一步優(yōu)選R3表示H、Cl或CH3，更優(yōu)選Cl。在另一實施方式中，R3優(yōu)選表示F。
優(yōu)選地，R4表示Cl。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方式中，變量R5表示
其中，r優(yōu)選為0或1以及q優(yōu)選設(shè)定為數(shù)字1或2。
在本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施方式中，R7和R8至少之一選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C2-6亞烷基-O-C1-6烷基中，更優(yōu)選選自C2-6烯基、C2-6炔基和C2-6亞烷基-O-C1-6烷基中。
優(yōu)選R9獨立地選自鹵素；CN；OH；非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的C1-6烷基；和非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的O-C1-6烷基中。
變量l優(yōu)選選自2或3。
變量m優(yōu)選選自2、3或4，更優(yōu)選選自2或3。
關(guān)于通式(I)的化合物，T優(yōu)選選自下列基團

在進一步優(yōu)選的實施方式中，R5優(yōu)選選自
其中上述基團的一些或全部具有優(yōu)選或更優(yōu)選的含義的通式(I)的化合物也是本發(fā)明的目的。
在上文和下文中，所用術(shù)語的含義如下所述 烷基為含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。
烯基為含有2～6個碳原子并且包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、異丙烯基、戊烯基或己烯基。
炔基為含有含有2～6個碳原子并且包含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基，如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基。
含有0～2個氮原子的3～7元飽和、不飽和或芳族環(huán)包括3～7元飽和碳環(huán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。所述術(shù)語進一步包括3～7元不飽和碳環(huán)，如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)己-1，4-二烯或環(huán)庚二烯；或芳族環(huán)，如苯。上述術(shù)語進一步包括含氮的3～7元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)。其實例包括氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、咪唑和吡唑。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物有效用作黑皮質(zhì)素受體調(diào)質(zhì)并且尤其有效用作MC-4R的選擇性調(diào)質(zhì)。因此，它們對治療和/或預(yù)防應(yīng)答MC-4R的活化和失活的病癥(如癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥、焦慮、抑郁、肥胖癥、糖尿病、性功能障礙和與MC-4R有關(guān)的其它疾病)有用。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物尤其作為MC-4R的拮抗物是有用的。因此，它們優(yōu)選用于制備用于治療和/或預(yù)防癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥、焦慮和抑郁的藥物。
旋光異構(gòu)體-非對映異構(gòu)體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體 結(jié)構(gòu)式(I)的化合物包含一個或多個不對稱中心并且可以以外消旋化合物和外消旋混合物、單對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物和單獨的非對映異構(gòu)體存在。本發(fā)明旨在包括結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的所有這樣的異構(gòu)形式。
例如，通過從適合溶劑(例如，甲醇或乙酸乙酯或它們的混合物)中的分步結(jié)晶，或者使用旋光活性固定相經(jīng)由手性層析法，可以將結(jié)構(gòu)式(I)的化合物分成其單獨的非對映異構(gòu)體。如需要，使用包含已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑，通過結(jié)晶產(chǎn)物或衍生的結(jié)晶中間體的X射線衍射晶體分析法可以確定絕對立體化學(xué)。
或者，使用已知絕對構(gòu)型的純光學(xué)原料或試劑通過立體有擇合成，可以得到通式(I)的化合物的任何立體異構(gòu)體。
鹽 術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″指的是由藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸(包括無機或有機堿和無機或有機酸)制備的鹽。由無機堿得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學(xué)上可接受的無毒的有機堿得到的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然產(chǎn)生的取代的胺)、環(huán)胺和堿離子交換樹脂的鹽，所述鹽例如為精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-芐乙撐二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、1，2-乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇的鹽等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性的時，鹽可以由藥學(xué)上可接受的無毒的酸(包括無機和有機酸)制備。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸(furnaric)、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
將理解的是，本文所用的通式(I)的化合物的含義還包括藥學(xué)上可接受的鹽。
實用性 通式(I)的化合物是黑皮質(zhì)素受體調(diào)質(zhì)并且因此對治療、控制或預(yù)防應(yīng)答一種或多種黑皮質(zhì)素受體(包括但不限于MC-1R、MC-2R、MC-3R、MC-4R或MC-5R)的失活的疾病、病癥或狀態(tài)是有用的。這些疾病、病癥或狀態(tài)包括但不限于，癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、焦慮、抑郁、肥胖癥(通過減少食欲、增加代謝率、減少脂肪吸收或減少嗜糖癖)、糖尿病(通過提高葡萄糖耐受、降低胰島素抵抗)和男性和女性性功能障礙(包括陽萎、性欲缺乏和勃起機能障礙)。
通式(I)的化合物可進一步用于治療、控制或預(yù)防高血壓、高脂血癥、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、膽囊疾病、睡眠性呼吸暫停、強迫癥、神經(jīng)機能病、失眠/睡眠障礙、物質(zhì)濫用、疼痛、發(fā)熱、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚曬黑、痤瘡和其它皮膚病癥以及神經(jīng)保護和認(rèn)知和記憶增強(包括阿耳茨海默氏病的治療)。
施用和劑量范圍 可以采用任何合適的施用途徑來向哺乳動物(特別是人)提供有效劑量的本發(fā)明的化合物。例如，可以利用經(jīng)口、直腸、局部、非腸道、眼睛、肺、鼻等給藥。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液、膠囊劑、乳膏、軟膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選地，通式(I)的化合物經(jīng)口或局部使用。
所用的活性成份的有效劑量可以根據(jù)所用的具體化合物、施用方式、被治療的狀態(tài)和被治療的狀態(tài)的嚴(yán)重度而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定該劑量。
當(dāng)治療癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、肌萎縮側(cè)索硬化癥或食欲缺乏時，在優(yōu)選以單次劑量的形式或者以每日二至六次的分份劑量的形式或者以持續(xù)釋放的形式，以每日每千克體重約0.001毫克～約100毫克的劑量施用本發(fā)明的化合物時，普遍獲得了令人滿意的結(jié)果。在70kg的成人的情況下，每日總劑量將通常為約0.07毫克～約3500毫克。該給藥方案可調(diào)節(jié)到提供最佳的治療反應(yīng)。
當(dāng)治療與糖尿病和/或高血糖癥結(jié)合的肥胖癥或者單獨的肥胖癥時，在優(yōu)選以單次劑量的形式或者以每日二至六次的分份劑量的形式或者以持續(xù)釋放的形式，以每日每千克體重約0.001毫克～約100毫克的劑量施用本發(fā)明的化合物時，普遍獲得了令人滿意的結(jié)果。在70kg的成人的情況下，每日總劑量將通常為約0.07毫克～約3500毫克。該給藥方案可調(diào)節(jié)到提供最佳的治療反應(yīng)。
當(dāng)治療糖尿病和/或高血糖癥以及通式(I)的化合物對其有用的其它疾病或病癥時，在優(yōu)選以單次劑量的形式或者以每日二至六次的分份劑量的形式或者以持續(xù)釋放的形式，以每日每千克動物體重約0.001毫克～約100毫克的劑量施用本發(fā)明的化合物時，普遍獲得了令人滿意的結(jié)果。在70kg的成人的情況下，每日總劑量將通常為約0.07毫克～約3500毫克。該給藥方案可調(diào)節(jié)到提供最佳的治療反應(yīng)。
為了治療性功能障礙，優(yōu)選以單次劑量經(jīng)口形式或者以鼻噴霧形式，以每千克體重0.001毫克～約100毫克的劑量范圍給予本發(fā)明的化合物。
配制 優(yōu)選將通式(I)的化合物在施用前配制成劑型。因此，本發(fā)明還包括一種藥物組合物，該組合物包含通式(I)的化合物和適合的藥用載體。
本發(fā)明的藥物組合物用眾所周知且容易得到的成分通過已知的過程制備。在配制本發(fā)明的配方時，通常將活性成份(通式(I)的化合物)與載體混合，或者用載體稀釋，或者在載體內(nèi)包封，其可以以膠囊、小袋、紙或其它外殼的形式。當(dāng)載體用作稀釋劑時，其可為充當(dāng)活性成份的媒介物、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。因此，所述組合物可以以片劑、丸劑、粉劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或于液體介質(zhì)中)、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝粉劑的形式。
適合的載體、賦形劑和稀釋劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿劑、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。配方可另外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化和助懸劑、防腐劑、甜味劑或芳香劑?？梢耘渲票景l(fā)明的組合物從而在向病人施用后提供活性成份的快速、持續(xù)或延遲釋放。
本發(fā)明的化合物的制備 在描述本發(fā)明通式(I)的化合物的制備時，下面使用術(shù)語“A部分”、“B部分”和“C部分”。該部分概念如下所述
通過順序或匯集合成途徑可以進行本發(fā)明的化合物的制備。通常，技術(shù)人員將認(rèn)識到，通式(I)的化合物的A和B部分通過酰胺鍵連接。因此，技術(shù)人員可以容易地設(shè)想通過標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件連接兩部分的多種途徑和方法。
術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)反應(yīng)條件”指的是在催化劑(如HOBt)的存在下在惰性溶劑(如DCM)中使用酸活化劑(如EDCI、二環(huán)己基碳二亞胺和苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽)使羧酸與胺偶聯(lián)。已充分證明，胺和羧酸的保護基的使用促使所需反應(yīng)進行并且將不合需要的反應(yīng)減至最少。在Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991中可以找到去除保護基所需的條件。
像Z、Boc和Fmoc的保護基廣泛用于合成中，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，它們的去除條件是眾所周知的。例如，在質(zhì)子溶劑(如乙醇)中在貴金屬或其氧化物(如活性碳上的鈀)的存在下，通過用氫的催化氫化可以實現(xiàn)Z基團的去除。在其它潛在活性官能度的存在下禁忌催化氫化的情況下，Z的去除還可通過用在乙酸中的溴化氫的溶液處理或者通過用TFA和二甲硫醚的混合物處理而完成。Boc保護基的去除用強酸(如TFA或HCl或氯化氫氣體)在溶劑(如二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯)中進行。
通式(I)的化合物的B和C部分通過脲的作用而連接在一起。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易設(shè)想使用公知的不同方法連接這兩個部分的多種途徑和方法。
在以非對映異構(gòu)體混合物存在時，通式(I)的化合物可通過從適合溶劑(例如甲醇、乙酸乙酯或它們的混合物)中的分步結(jié)晶被分成對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體對。由此得到的對映異構(gòu)體對可通過使用作為拆分劑的光活性酸用常規(guī)手段被分成單獨的立體異構(gòu)體?；蛘撸ㄊ?I)的化合物的任何對映異構(gòu)體可使用已知構(gòu)型的純光學(xué)原料或試劑通過立體有擇合成而得到。
本發(fā)明的通式(I)的化合物可以使用適當(dāng)?shù)牟牧细鶕?jù)下列方案和實施例的過程制備，并且在下列具體的實施例中進一步例證。而且，通過本文所述的過程，結(jié)合本領(lǐng)域的普通技術(shù)，本文所要求保護的本發(fā)明的另外的化合物可以容易地被制備。然而，實施例中闡述的化合物并不被認(rèn)為是本發(fā)明僅有的種類。實施例進一步舉例說明了制備本發(fā)明的化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，下列制備過程的條件和方法的已知的各種變化均可用來制備這些化合物。瞬時化合物通常以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式(如上所述的那些)分離。相當(dāng)于分離的鹽的游離胺堿可通過用適合的堿(碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀水溶液)中和以及將釋放的胺游離堿提取到有機溶劑中隨后蒸發(fā)而產(chǎn)生。用這種方式分離的胺游離堿可通過溶解在有機溶劑中接著加入適合的酸以及隨后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶而進一步轉(zhuǎn)化為另一藥學(xué)上可接受的鹽。所有溫度均為攝氏度。
在以下方案、制備和實施例中，各種試劑符號和縮寫具有下列含義 Ac2O乙酸酐 AcOH乙酸 Boc 叔丁氧羰基 Bu 丁基 BuLi丁基鋰 DBU 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DCC N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DEAD偶氮二羧酸二乙酯 DIAD偶氮二羧酸二異丙酯 DIC N，N′-二異丙基碳二亞胺 DIEA二異丙基乙胺 DMA N，N-二甲基乙酰胺 DMAP4-二甲氨基吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMS 二甲硫醚 DMSO二甲亞砜 dppf1，1′-二(二苯膦基)-二茂鐵 EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物 Et2O二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Fmoc 9-芴甲氧羰基 h小時 HOBt 1-羥基苯并三唑水合物 HTMP 2，2，6，6-四甲基哌啶 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 mp. 熔點 NMM N-甲基嗎啉 PG 保護基 PPh3 三苯基膦 RT 室溫 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Z芐氧羰基 Z-OSuN-(芐氧羰基氧)琥珀酰亞胺 下列氨基酸衍生物是由PepTech公司，20 Mall Road，Suite 460，Burlington，MA 01803 USA常規(guī)合成的D-2-氯-4-氟苯丙氨酸甲酯氫氯化物、D-4-氯-2-氟苯丙氨酸甲酯氫氯化物和D-2，4-二氟-苯丙氨酸甲酯氫氯化物。D-2-氯-4-甲基苯丙氨酸甲酯氫氯化物和D-4-氯-2-甲基苯丙氨酸甲酯氫氯化物從NetChem，Inc.，100 Jersey Ave，Suite A211，New Brunswick，NJ 08901 USA得到。
按照US4,183,857中描述的方法制備順式-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷氫氯化物。按照Tetrahedron 1998，54，4899-4912中描述的方法制備2-氟-3-碘-吡嗪。按照Tetrahedron 1993，49，49-64中描述的方法制備4-氟-3-碘-吡啶備。
反應(yīng)方案1 直接鄰位金屬化
可以按照反應(yīng)方案1所示的方法制備用于合成雜芳基哌啶的原料，鄰-氟-碘吡啶、-噠嗪和-吡嗪。在適當(dāng)溫度下在適合的溶劑(如THF)中用由試劑(如正丁基鋰)和胺(如二異丙胺或2，2，6，6-四甲基哌啶)制備的酰胺使氟取代的雜芳基金屬化。隨后可使該生成的鋰衍生物與碘反應(yīng)以得到所需化合物。
反應(yīng)方案2 乙?；?
可以按照反應(yīng)方案2所示的方法制備用于合成雜芳基哌啶的另一原料，鄰-乙酰氧基-溴吡啶、-噠嗪和-吡嗪。在適當(dāng)溫度下在像DCM的合適的溶劑中，在合適的堿(如吡啶)的存在下，使溴原子的鄰位包含羥基的溴代或氯代雜芳基與乙?；噭?如乙酸酐)反應(yīng)。
反應(yīng)方案3 溴或碘取代的雜芳基的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)
如反應(yīng)方案3所示，可以在惰性溶劑(如DMA)中，在碘化亞銅(I)和二氯(1，1’-二(二苯膦基)-二茂鐵)鈀(II)DCM加合物的存在下，使鄰-氟-溴吡啶、-噠嗪和-吡嗪與(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(J.Org.Chem.2004，69，5120-5123)進行Negishi偶聯(lián)從而得到合成的芳基哌啶。在使用鄰-氟-碘吡啶、-噠嗪和-吡嗪作為原料時，得到相同的產(chǎn)物。或者，可以使用反應(yīng)方案2中的鄰-乙酰氧基取代的溴吡啶、-噠嗪和-吡嗪作為原料進行Negishi偶聯(lián)。通過在適合的溶劑(如水與甲醇的混合物)中乙酸酯與堿(如氫氧化鋰)的皂化得到游離醇。使用鄰-乙酰氧基-氯吡啶、-噠嗪和-吡嗪作為原料導(dǎo)致形成相同產(chǎn)物。
反應(yīng)方案4 帶有甲醛(Carboxaldehyde)或芐胺官能的雜芳基的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)
可以使非必需地取代的鄰-羧基-溴吡啶、-噠嗪和-吡嗪進行反應(yīng)方案4所述的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)。在惰性溶劑(如DMA)中在碘化亞銅(I)和二氯(1，1’-二(二苯膦基)-二茂鐵)鈀(II)DCM加合物的存在下與(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅反應(yīng)產(chǎn)生芳基哌啶。在適當(dāng)溶劑(如1，2-二氯乙烷)中在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)的存在下，用封端基團T-H還原氨化產(chǎn)生Boc-保護的A-部分。
或者，可以使非必需地取代的鄰-羧基-溴吡啶、-噠嗪和-吡嗪首先進行還原氨化步驟，之后進行Negishi偶聯(lián)反應(yīng)。
還可以使用非必需地取代的鄰-羧基-氯吡啶、-噠嗪和-吡嗪進行上述的反應(yīng)順序。
反應(yīng)方案5 氨基醇制備
如反應(yīng)方案5所述，可以得到N-取代的氨基醇HO(C(R6)2)m-T。在規(guī)定溫度下，在適當(dāng)溶劑(如水)中在規(guī)定的溫度下使非必需地取代的氨基醇HO(C(R6)2)mNH2與甲酸和甲醛的混合物反應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)的N，N-二甲基化的氨基醇的形成。
通過在適當(dāng)溶劑(如乙腈)中在堿(如碳酸鉀)的存在下使非必需地取代的氨基醇HO(C(R6)2)mNH2與α，ω-二溴烷反應(yīng)可以得到這種氨基醇的環(huán)狀類似物。
反應(yīng)方案6 作為氨基醇前體的環(huán)氧化物
如反應(yīng)方案6所示，可以在適當(dāng)溶劑(如水)中使非必需地取代的環(huán)氧化物以區(qū)域選擇性方式與適合的胺T-H反應(yīng)以形成α-取代的β-氨基醇。
反應(yīng)方案7 親核性芳香取代反應(yīng)
如反應(yīng)方案7所示，可以在適當(dāng)溫度下在溶劑(如DMF)中在堿(如氫化鈉)的存在下使氟取代的吡啶基-、噠嗪基-和吡嗪基哌啶與ω-T-封端的烷基醇進行親核性芳香取代反應(yīng)以得到Boc-保護的A部分。
反應(yīng)方案8 包含環(huán)胺的A部分的合成
如反應(yīng)方案8所示，可以在適當(dāng)溶劑(如DMF)中在堿(如氫化鈉)的存在下使從反應(yīng)方案3中得到的中間體產(chǎn)物(非必需地取代的氟吡啶、-噠嗪和-吡嗪)與包含環(huán)叔胺部分的醇進行親核性芳香取代反應(yīng)以得到Boc-保護的A部分。
相似地，可以使用上述條件引入包含保護的環(huán)仲胺部分的醇作為構(gòu)造單元。保護基必需垂直于用來保護哌啶的Boc-保護基。在A部分與B-C部分結(jié)合之后，可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法去除該保護基。
反應(yīng)方案9 具有烷基醚間隔基(R1＝-O(C(R6)2)m-T)的A部分的另一合成
或者，具有烷基醚間隔基(R1＝-O(C(R6)2)m-T)的A部分的合成可如反應(yīng)方案9所述進行。在適當(dāng)溶劑(如DMF)中，在堿(如Cs2CO3或NaH)的存在下，使Boc-保護的哌啶與具有封端基團T的烷基氯化物或烷基溴化物反應(yīng)以得到Boc-保護的A部分。
反應(yīng)方案10 使用Mitsunobu條件合成具有烷基醚間隔基(R1＝-O(C(R6)2)m-T)的A部分
如反應(yīng)方案10所示，還可以在適當(dāng)溶劑(如THF)中在試劑(如DEAD或DIAD)和膦(如PPh3)的存在下，用ω-T-封端的烷基醇使從反應(yīng)方案3中得到的中間體產(chǎn)物(非必需地取代的(羥基雜芳基)哌啶)烷基化以得到Boc-保護的A部分。
相似地，可以使用上述反應(yīng)條件使相同的中間體與ω-溴烷基醇反應(yīng)，以得到相應(yīng)的醚，其隨后可用于在適當(dāng)溫度下在適當(dāng)溶劑(如MeCN、THF或DMF)中在適合的堿(如K2CO3或NaH)的存在下使封端基團T烷基化，以得到Boc-保護的A部分。
反應(yīng)方案11 5-哌啶-4-基-嘧啶-衍生的A部分的合成
如反應(yīng)方案11所示，可以合成5-哌啶-4-基-嘧啶-衍生的A部分?？梢栽谶m當(dāng)溫度下在試劑(如四氯化鈦)和堿(如吡啶)的存在下，使Boc-4-哌啶酮與丙二酸二酯反應(yīng)?？梢栽谶m當(dāng)溶劑(如水和甲醇的混合物)中使用催化劑(如在碳上的10％鈀)使該反應(yīng)的產(chǎn)物氫化以得到相應(yīng)的Boc-2-哌啶-4-基-丙二酸二酯。在溶劑(如甲醇)中在堿(如甲氧基鈉)的存在下與脒氫氯化物反應(yīng)產(chǎn)生非必需地取代的1H-嘧啶-4，6-二酮，其可在將Boc保護基變成Z保護基后在適當(dāng)溶劑(如乙腈)中在適合的堿(如可力丁(sym-collidine))的存在下使用試劑(如POCl3)轉(zhuǎn)化成4，6-二氯-嘧啶。可以在適當(dāng)溶劑(如THF)中在堿(如氫化鈉)的存在下使非必需地取代的4，6-二氯-嘧啶與ω-T-封端的烷基醇反應(yīng)。隨后，在適當(dāng)溶劑(如二乙醚)中在氧化鈣的存在下使用催化劑(如在碳上的10％鈀)氫化得到5-哌啶-4-基-嘧啶-衍生的A部分。
反應(yīng)方案12 A部分脫保護基
通常，可以在用或不用陽離子清除劑(如二甲硫醚(DMS))的情況下，在TFA/CH2Cl2、HCl/EtOAc、HCl/二噁烷或在MeOH/二噁烷中的HCl的存在下使Boc-保護的雜芳基哌啶(A部分)的原料脫保護基，之后進行偶聯(lián)步驟?？梢栽谶M行偶聯(lián)步驟之前將其轉(zhuǎn)化成游離堿或者在一些情況下用作鹽。
反應(yīng)方案13 使用格利雅(Grignard)反應(yīng)或Rupert氏試劑合成胺H-R5
反應(yīng)方案13顯示在相同的碳原子上具有羥基取代基和另一取代基的胺H-R5的合成。使用用適合保護基保護的氧取代的胺可以合成這種胺。適合的保護基包括但不限于，Boc、Z、芐基和二苯甲基?？梢栽谶m當(dāng)溫度下在惰性溶劑(如THF或二乙醚)中使保護的氧取代的胺與格利雅試劑反應(yīng)以得到相應(yīng)的取代的醇。
或者，在規(guī)定溫度下在適當(dāng)溶劑(如THF)中在試劑(如氟化銫)的存在下使保護的氧取代的胺與Rupert氏試劑(三氟甲基三甲基硅烷)反應(yīng)產(chǎn)生三氟甲基化的醇。
可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件去除通過上述合成方法得到的保護的胺H-R5的保護基。
反應(yīng)方案14 B-C部分形成
如反應(yīng)方案14所示，可以合成B-C部分。在甲醇中使用活化試劑(如亞硫酰二氯或草酰氯)可以將非必需地取代的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲酯氫氯化物?？梢栽谶m當(dāng)溶劑(如DCM)中在堿(如NaHCO3水溶液(aq.))的存在下使氨基酸甲酯氫氯化物與試劑(如三光氣)反應(yīng)以得到異氰酸酯，其隨后可在適當(dāng)溶劑(如DCM或DMF)中與胺R5-H反應(yīng)。在使用氫氯化物形式的R5-H時，除了釋放游離胺R5-H以外使用適合的堿(如DIEA)?？梢栽谶m當(dāng)溶劑或溶劑混合物(如水/THF/甲醇)中用堿(如LiOH)使酯官能水解以得到B-C-部分。
反應(yīng)方案15 B-C部分固相合成
或者，還可以如反應(yīng)方案15所示在固體相上合成B-C-部分?？梢栽谶m當(dāng)溶劑(如DMF或DCM)中在堿(如DMAP)的存在下使用試劑(如DIC或DCC)將非必需地取代的Fmoc-保護的苯丙氨酸負(fù)載到Wang樹脂上。通過隨后在適當(dāng)溶劑(如DMF或DCM)中與乙酸酐反應(yīng)可以完成在固體載體上的未反應(yīng)的OH-基團的封端。在溶劑(如DCM)中用堿(如哌啶或二乙胺)去除Fmoc-保護基之后，可以在適當(dāng)溶劑(如DCM)中在堿(如TEA)的存在下用對硝基苯基氯甲酸酯使游離胺轉(zhuǎn)化成活化的氨基甲酸酯。在適當(dāng)溶劑(如DCM)中使所述對硝基苯基氨基甲酸酯與胺R5-H反應(yīng)得到所需的B-C部分。在使用氫氯化物形式的R5-H時，除了釋放游離胺R5-H以外使用適合的堿(如DIEA)。通過在DCM中用TFA處理可以實現(xiàn)從固體載體上的斷裂?？梢詫⑼ㄟ^該途徑得到的B-C-部分純化或者使其直接與適合的A部分偶聯(lián)。
反應(yīng)方案16 A部分與B-C部分的偶聯(lián)和鹽的形成
如反應(yīng)方案16所示，可以在EDCl/HOBt、堿(如N-甲基嗎啉(NMM))和溶劑(如二氯甲烷(DCM))的存在下使A部分與B-C部分偶聯(lián)。適合的溶劑(如DCM、DMF、THF或上述溶劑的混合物)可用于偶聯(lián)步驟。適合的堿包括三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、N-甲基嗎啉(NMM)、可力丁或2，6-盧剔啶。在使用EDCI/HOBt時，可無需堿。
通常，在反應(yīng)完成后，可以用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑(如EtOAc、DCM或Et2O)稀釋反應(yīng)混合物，其然后用水溶液(如水、HCl、NaHSO4、重碳酸鹽、NaH2PO4、磷酸鹽緩沖液(pH 7)、鹽水或其任意組合)洗滌。可以將該反應(yīng)混合物濃縮而后在適合的有機溶劑和水溶液之間被分開?？梢詫⒃摲磻?yīng)混合物濃縮并在沒有水起作用的情況下進行色譜分析。
可以在溶劑或溶劑混合物(如二乙醚/丙酮)中使用HCl將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成藥學(xué)上可接受的鹽(如氫氯化物)。
反應(yīng)方案17 通過硝基苯基甲酸酯中間體的脲形成
如反應(yīng)方案17所示，還可以逐步混合該三部分。在EDCI/HOBt、堿(如N-甲基嗎啉(NMM))和溶劑(如二氯甲烷(DCM))的存在下將A部分結(jié)合到Boc-保護的B部分上，接著在二噁烷和甲醇的混合物中用氯化氫脫去Boc保護基。可以在適當(dāng)溶劑(如DCM)中在堿(如NMM)的存在下使該產(chǎn)物與4-硝基苯基氯甲酸酯反應(yīng)得到4-硝基苯基氨基甲酸酯，其隨后可在適當(dāng)溶劑(如THF)中在堿(如DIEA)的存在下與胺H-R5反應(yīng)得到目標(biāo)化合物?？梢詫⒆罱K產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成如上所述的藥學(xué)上可接受的鹽。
反應(yīng)方案18 使1-甲基-3-(氨基-1-羰基)-3H-咪唑-1-鎓碘化物作為試劑的脲形成
如反應(yīng)方案18所示，可以在適當(dāng)溫度下在適合溶劑(如THF)中使1，1’-羰基二咪唑與胺反應(yīng)。在適合溶劑溶劑(如乙腈)中使該反應(yīng)的產(chǎn)物進一步與甲基碘反應(yīng)得到1-甲基-3-(氨基-1-羰基)-3H-咪唑-1-鎓碘化物。在適合溶劑(如THF)中在堿(如三乙胺)的存在下使該活化的品種與脫保護基的A-B部分反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。可以將該最終產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成如上所述的藥學(xué)上可接受的鹽。
分析LC-MS 通過分析LC-MS分析根據(jù)通式(I)的本發(fā)明的化合物。分析中所用的條件總結(jié)如下。
分析條件總結(jié) 具有SPD-M10Avp UV/Vis二極管陣列檢測器的LC10Advp-泵(Shimadzu)和具有在214和254nm UV-檢測的以ESI+方式的QP2010 MS-檢測器， 柱Waters XTerra MS C18，3.5μm，2.1*100mm， 線性梯度 乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 流速0,4ml/min； 流動相A水(0.15％HCOOH+5％乙腈) 流動相B乙腈(0.15％HCOOH+5％水) 梯度A 起始濃度 1％ 乙腈(0.15％HCOOH) 9.00min B.Conc 30 10.00min B.曲線3 12.00min B.Conc 99 15.00min B.Conc 99 15.20min B.Conc 1 18.00min 泵停止 梯度B 起始濃度10％ 乙腈(0.15％HCOOH) 10.00min B.Conc 60 11.00min B.曲線2 12.00min B.Conc 99 15.00min B.Conc 99 15.20min B.Conc 10 18.00min 泵 停止 梯度C 線性梯度5％～95％乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 0.00min 5％B 5.00min 95％B 5.10min 99％B 6.40min 99％B 6.50min 5％B 8.00min泵 停止 梯度D 線性梯度5％～80％乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 0.00min 5％B 5.00min 80％B 5.10min 99％B 6.40min 99％B 6.50min 5％B 8.00min 泵 停止 梯度E 線性梯度1％～70％乙腈 于水中(0.15％HCOOH) 0.00min 1％B 5.00min 70％B 5.10min 99％B 6.40min 99％B 6.50min 5％B 8.00min泵 停止 下列的表詳細(xì)地描述了本發(fā)明的實施例，其可根據(jù)反應(yīng)方案1～18而制備。但是，這些實施例并不用以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。

表1



表2

表3


表4






*[M+2H]2+
表5


表6

表7


表8


表9

表10


表11



表12




表13


表14


表15
提供下列實施例說明本發(fā)明并且該實施例并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
共同的中間體 1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅
鋅活化。將材利特(Celite)(1.28g)裝入schlenk燒瓶并在真空下加熱干燥。然后，加入鋅粉(6.51g)和干N，N-二甲基乙酰胺(15ml)。在室溫下攪拌該混合物，同時在使溫度保持在65℃以下的速率下加入氯三甲基硅烷(1.14ml)和1，2-二溴乙烷(0.80ml)的7∶5 v/v混合物在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液(～15min)。使生成的漿料老化15min。
鋅插入。將Boc-4-碘哌啶(24.8g)在N，N-二甲基乙酰胺(39ml)中的溶液以使溫度保持在65℃以下的速率下緩慢加入到上述混合物中(～20min)。然后，將該生成的反應(yīng)混合物在室溫下老化30min。在氬氣氛下通過玻璃料過濾該懸浮液以除去全部固體。該生成的淺黃溶液在氬氣氛下室溫儲藏并直接用于偶聯(lián)反應(yīng)。
3-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯
將2-溴-3-氟吡啶(10.0g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物([1，1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)complexwith dichloromethane)(1.39g)、碘化亞銅(I)(0.65g)和干N，N-二甲基乙酰胺(80ml)裝入500ml燒瓶。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(79.7mmol)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各500ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(3x 250ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各500ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物以提供褐色固體形式的所需的化合物。
(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇
將吡咯烷(5.76ml)加入到(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丁烷(5.00ml)和水(25ml)的混合物中。該反應(yīng)混合物在室溫下劇烈地攪拌過夜。進一步加入水(25ml)，并且用二乙醚(2x 100ml)萃取有機材料。將混合有機層干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。為了除去揮發(fā)性的雜質(zhì)，進行幾次用醚和甲苯(各用2x 10ml)的共蒸發(fā)以提供無色液體形式的所需化合物。
(R)-2-吡咯烷-1-基-丁-1-醇
向(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(5.00g)和1，4-二溴丁烷(6.61ml)在CH3CN(60ml)中的溶液中加入K2CO3(15.48g)并且在回流溫度下攪拌該生成的懸浮液19小時。在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且將剩余物在EtOAc和水之間被分開。用水和鹽水洗滌有機層。用EtOAc萃取水層。將混合有機層通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)干燥。通過Kugelrohr蒸餾(12mbar，106-150℃)純化粗產(chǎn)物以得到澄清的無色油。
(S)-1-二甲氨基-丁-2-醇
將(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丁烷(9.66)和水(40ml)的混合物置于100ml燒瓶中。加入一份二甲胺(在水中的40％的溶液，20.3ml)并且用冰浴使該反應(yīng)混合物冷卻幾分鐘以及在室溫下攪拌過夜。加入固體NaCl直到飽和并且用DCM(3x50ml)萃取該混合物。將混合有機層用水和鹽水(各30ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并且謹(jǐn)慎地蒸發(fā)(20mbar/25℃)以得到無色液體。
(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇
將(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(5.00g)滴加到冷卻的甲酸(11.0ml)中。加入甲醛(36.5％水溶液(aq.)，10.73ml)并在0℃攪拌該混合物1h。然后，將其加熱至90℃4h。在真空下使反應(yīng)蒸發(fā)并且在DCM(150ml)和1N NaOH之間分開油狀剩余物。用1N Na2CO3和鹽水洗滌有機相。將DCM相通過MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)以得到黃色的油。將其通過Kugelrohr蒸餾(60mbar，85-130℃)純化。得到無色油形式的產(chǎn)物。
2-二甲氨基-2-甲基-丙-1-醇
在0℃攪拌2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5.00g)、在水中的36.5％的甲醛溶液(10.73ml)和甲酸(11.00ml)在水(20ml)中的混合物1h而后加熱至90℃ 4h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，將剩余物用水(20ml)稀釋并通過加入1N NaOH使其變成堿性的(pH 14)。此外，加入固體NaCl直到飽和。用二氯甲烷(3x 50ml)萃取該水溶液并將該混合有機層干燥(Na2SO4)以及在真空下濃縮。在減壓下(40mbar)蒸餾獲得無色油形式的所需化合物。
(S)-1-甲基-哌啶-3-醇
使(S)-3-羥基哌啶氫氯化物(4.00g)、在水中的36.5％的甲醛溶液(3.73ml)和甲酸(2.19ml)在水(20ml)中的混合物在回流下過夜。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，將剩余物用水(20ml)稀釋并通過加入1N NaOH使其變成堿性的(pH14)。此外，加入固體NaCl直到飽和。用二氯甲烷(3x 50ml)萃取該水溶液并將該混合有機層干燥(Na2SO4)以及在真空下濃縮。在減壓下(10mbar)蒸餾獲得無色液體形式的所需化合物。
3-((R)-2-二甲氨基-丁氧基)-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4’]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯
在0℃在氬氣氛下將(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(1.004g)加入到氫化鈉(60％在礦物油中，240mg)在DMF(30ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌該混合物2h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4’]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(1.200g)并且將該反應(yīng)混合物加熱至120℃(油浴溫度)。在120℃攪拌過夜之后，在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將余下的茶褐色的油溶于乙酸乙酯(150ml)中并且用1N Na2CO3(2x 60ml)洗滌該混合物。用EtOAc(30ml)再萃取混合水層并且將混合有機層用鹽水(50ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)以得到茶褐色油。將其通過柱色譜法純化。
[(R)-1-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺
將3-((R)-2-二甲氨基-丁氧基)-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(788mg)溶于二噁烷(15ml)和甲醇(4ml)的混合物中。加入在二噁烷中的4N HCl(15ml)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)物1h。所有揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)(包括用甲苯(4x 30ml)的共蒸發(fā))產(chǎn)生了米色半固體，將其進一步在高真空下干燥過夜。用10ml干二乙醚研磨該剩余的固體。潷去溶劑并在真空下干燥產(chǎn)物。
B-C部分的合成 B-C部分1 中間體A1)
向D-2，4-二氯苯丙氨酸(10.00g)在甲醇(100ml)中的懸浮液中滴加亞硫酰二氯(9.39ml)。在加入的過程中，形成澄清溶液并且使反應(yīng)開始回流。使該反應(yīng)混合物保持在回流下2h。在冷卻至室溫之后，在40℃蒸發(fā)該混合物以干燥。在二乙醚中研磨粗產(chǎn)物，并且濾出不溶性化合物，用二乙醚洗滌，并且最后在室溫下在真空中通過P2O5干燥過夜。得到無色針狀物形式的產(chǎn)物。
中間體B1)
使350ml三頸平底燒瓶裝備機械攪拌器并裝入DCM(80ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(80ml)和中間體A1)(5.69g)。將兩相混合物在冰浴中冷卻并機械攪拌，同時以單獨部分加入三光氣(1.96g)。將該反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌45min而后倒入250ml分離用的漏斗中。收集有機層，并且用三部分的20ml的DCM萃取水層。將混合有機層用水洗滌、通過Na2SO4干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)干燥以得到半固體形式的粗產(chǎn)物。通過Kugelrohr蒸餾(200-240℃，0.04-0.08mbar)純化剩余物。得到的產(chǎn)物為澄清的無色油。
中間體C1)
向中間體B1)(4.99g)在DCM(50ml)中的冰冷溶液中加入吡咯烷(4.56ml)。10分鐘后，移除冰浴并繼續(xù)攪拌4h。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。將剩余物再溶解于EtOAc中并且用1N HCl、水、飽和Na2CO3、水和鹽水洗滌有機層。用EtOAc萃取全部水層。將混合有機層通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)干燥。
B-C部分1
在0℃將中間體C1)(6.28g)溶于MeOH(100ml)和THF(30ml)中。在5min的時間段內(nèi)滴加氫氧化鋰一水合物(1.53g)在水(30ml)中的溶液。將該混合物在0℃攪拌60min而后通過加入0.5M HCl酸化。用EtOAc萃取反應(yīng)混合物兩次。將混合有機層用水和用鹽水洗滌兩次、通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。將固體剩余物在Et2O中研磨，然后濾出并用Et2O洗滌。得到的產(chǎn)物為白色固體。
B-C部分2 中間體A2)
在Ar氣氛下向中間體B1)(200mg)在無水DMF(2.5ml)中的冰冷溶液中加入3-羥基氮雜環(huán)丁烷氫氯化物(160mg)和三乙胺(205μl)在無水DMF(2.5ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物4h 30min。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。用冷EtOAc(75ml)稀釋剩余物，用0.1M HCl(2x 25ml)和鹽水洗滌有機相。用EtOAc再萃取水相，將有機相通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。在高真空下干燥，得到無色油。
B-C部分2
在0℃將中間體A2)(255mg)溶于MeOH(1.5ml)和THF(4.0ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(62mg)在H2O(1.5ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物4h 30min。通過加入1N HCl使反應(yīng)混合物中和并且在真空下蒸發(fā)溶劑。然后，用1N HCl(pH～1-2)使水相酸化。用EtOAc(～1x 20ml)萃取水相。用水和鹽水洗滌有機層。用EtOAc再萃取水相，將混合有機層通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)得到無色固體。
B-C部分3 中間體A3)
將(R)-3-吡咯烷醇(1.43g)加入到中間體B1)(1.50g)在CH2Cl2(25ml)中的冰冷溶液中。2小時后，移除冰浴并繼續(xù)攪拌2小時。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。將剩余物再溶解于EtOAc中并且用1N HCl、水、飽和Na2CO3、水和鹽水洗滌有機層。用EtOAc萃取全部水層。將混合有機層通過MgSO4干燥并在真空下蒸發(fā)干燥。
B-C部分3
在0℃將中間體A3)(1.78g)溶于MeOH(35ml)和THF(9.5ml)中。在5分鐘的時間段內(nèi)，滴加氫氧化鋰一水合物(0.41g)在H2O(9.5ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物2小時。通過加入0.5M HCl使反應(yīng)混合物酸化而后用EtOAc萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機層兩次。將混合有機層通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。將固體剩余物在Et2O中研磨，然后濾出并用Et2O洗滌得到無色晶狀固體。
B-C部分4 中間體A4)
將(S)-3-吡咯烷醇(1.43g)加入到異氰酸酯(1.50g)在CH2Cl2(25ml)中的冰冷溶液中。20分鐘后，移除冰浴并繼續(xù)攪拌4小時。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。將剩余物再溶解于EtOAc中并且用1N HCl、水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機層。用EtOAc再萃取各水層。將混合有機層通過MgSO4干燥并在真空下蒸發(fā)干燥。得到無色的穩(wěn)定泡沫形式的產(chǎn)物。
B-C部分4
在0℃將中間體A4)(1.97g)溶于MeOH(35ml)和THF(9.5ml)中。在5分鐘的時間段內(nèi)，滴加氫氧化鋰一水合物(0.45g)在H2O(9.5ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物2小時。通過加入0.5M HCl使反應(yīng)混合物酸化而后用EtOAc萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機層。將混合有機層通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。剩余物被吸收在二乙醚中并再次蒸發(fā)。在真空下干燥余下的無色泡沫。
實施例2的合成 中間體2a)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(434mg)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(56mg)、碘化亞銅(I)(26mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(3ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(3.19mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各500ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各100ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得無色油形式的所需的化合物。
中間體2b)
在封閉管中置入中間體2a)(0.55g)、甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(2.10g)和N，N-二異丙基乙胺(286μl)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃4天。使揮發(fā)性物質(zhì)的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc(100ml)中。用NaHCO3(2x 25ml)洗滌該溶液并且用EtOAc(25ml)再萃取混合水層。將有機層合并，并且用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物以分離未反應(yīng)的原料和含有所需化合物的混合部分。最后在酸性條件下通過制備級HPLC分離褐色樹脂形式的所需化合物。
中間體2c)
向在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中的Boc-保護的中間體2b)(69mg)中加入溶于1，4-二噁烷中的4.0M氯化氫(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液1h。蒸發(fā)所有揮發(fā)性物質(zhì)和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸發(fā)得到米色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例2
將中間體2c)(68mg)和B-C部分1(60mg)、1-羥基苯并三唑水合物(32mg)和N-甲基嗎啉(58μl)溶于DMF(3ml)中。在室溫下攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(48mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(12μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(114μl)處理。用己烷(5ml)稀釋該生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的二氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出，用己烷洗滌，并且在干燥器中通過Sicapent干燥過夜獲得灰白色固體形式的所需化合物。
實施例4的合成 中間體4a)
通過注射器向1-甲基哌嗪(257μl)在干THF(2ml)中的冷溶液中滴加在己烷中的2.5M正丁基鋰(0.50ml)。室溫攪拌15min后，然后在0℃將生成的氨基鋰滴加到2a)(387mg)在干THF(2ml)的溶液中。2.5h后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl(2ml)水解并且用EtOAc(70ml)稀釋。將有機層用NaHCO3(2x 25ml)和鹽水(25ml)萃取、通過Na2SO4干燥、過濾并在真空下濃縮從而得到黃色油。通過柱色譜法將其純化獲得淡黃色樹脂形式的所需化合物。
中間體4b)
向Boc-保護的中間體4a)(117mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液1h。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生米色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例4
將中間體4b)(66mg)和B-C部分1(70mg)、1-羥基苯并三唑水合物(37mg)和N-甲基嗎啉(68μl)溶于DMF(3ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(56mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(14μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得淡黃色固體形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(214μl)處理。用己烷(5ml)稀釋該生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的二氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出，用己烷洗滌，并且在干燥器中通過Sicapent干燥過夜獲得白色固體形式的所需化合物。
實施例9的合成 中間體9a)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(129mg)、碘化亞銅(I)(60mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(7ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(7.37mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各100ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗中。分離相并且用EtOAc(3x 50ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各100ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得白色固體形式的所需的化合物。
中間體9b)
在0℃在氬氣氛下將(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(191mg)在DMF(1ml)中的溶液加入氫化鈉(36mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入中間體9a)(158mg)在DMF(1ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至60℃1h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x25ml)洗滌該混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水層并且隨后將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物以得到淡黃色油形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
中間體9c)
向Boc-保護的中間體9b)(125mg)在DCM(2ml)和MeOH(0.5ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液30min。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯、丙酮和二乙醚(各5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生白色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例9
將中間體9c)(55mg)和B-C部分1(55mg)、1-羥基苯并三唑水合物(29mg)和N-甲基嗎啉(54μl)溶于DMF(3ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(44mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(11μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的樹脂形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
實施例11的合成 中間體11a)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入3-氟-4-碘吡啶(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(110mg)、碘化亞銅(I)(51mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(6.28mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各100ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(3x 30ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各75ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的固體形式的所需的化合物。
中間體11b)
在0℃在氬氣氛下將(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(156mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氫化鈉(29mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入中間體11a)(102mg)在DMF(2ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至120℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗滌該混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水層并且隨后將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物得到淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
中間體11c)
向Boc-保護的中間體11b)(111mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液15min。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生米色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例11
將中間體11c)(69mg)和B-C部分1(58mg)、1-羥基苯并三唑水合物(31mg)和N-甲基嗎啉(57μl)溶于DMF(5ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(47mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(12μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(143μl)處理。用己烷(5ml)稀釋該生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的二氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出，用己烷洗滌，并且在干燥器中通過Sicapent干燥過夜獲得米色固體形式的所需化合物。
實施例12的合成 中間體12a)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入4-氟-3-碘-吡啶(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(110mg)、碘化亞銅(I)(51mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(6.28mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各100ml)的混合物中。然后，將混合物通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(3x 30ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各75ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的固體形式的所需的化合物。
中間體12b)
在0℃在氬氣氛下將(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(187mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氫化鈉(35mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入中間體12a)(122mg)在DMF(2ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至60℃ 1h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗滌該混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水層并且將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物以得到淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
中間體12c)
向Boc-保護的中間體12b)(151mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液2h。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯(2x 5ml)、丙酮和乙醚(各5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生米色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例12
將中間體12c)(68mg)和B-C部分1(61mg)、1-羥基苯并三唑水合物(33mg)和N-甲基嗎啉(59μl)溶于DMF(3ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(49mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(12μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的樹脂形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(178μl)處理。用己烷(5ml)稀釋該生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的二氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出，用己烷洗滌，并且在干燥器中通過Sicapent干燥過夜獲得灰白色固體形式的所需化合物。
實施例14的合成 中間體14a)
將2-溴-3-吡啶醇(1.04g)在吡啶(2.00ml)和干DCM(20ml)中的溶液冷卻至0℃。加入乙酸酐(1.76ml)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)并將剩余物懸浮在水(30ml)中。室溫攪拌1h后，將該懸浮液用1NNaHCO3(50ml)稀釋并且用EtOAc(3x 50ml)萃取。將混合有機層用1NNaHCO3和鹽水(各50ml)洗滌、干燥(MgSO4)、過濾并蒸發(fā)獲得琥珀色油形式的所需化合物。
中間體14b)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入中間體14a)(2.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(227mg)、碘化亞銅(I)(106mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(10ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(13.0mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各200ml)的混合物中。然后，將混合物通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(3x 75ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各150ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的固體形式的所需的化合物。
中間體14c)
將中間體14b)(1.97g)在MeOH(60ml)中的溶液冷卻至0℃。加入氫氧化鋰(368mg)在水(30ml)中的溶液并且在0℃攪拌反應(yīng)混合物10min。在0℃通過滴加0.5M HCl將pH調(diào)至～7。加入水(100ml)并用EtOAc(3x 100ml)進行萃取。用鹽水(150ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)，之后得到呈褐色的的泡沫形式的所需化合物。
中間體14d)
在室溫下攪拌中間體14c)(207mg)、1-(2-氯乙基)吡咯烷氫氯化物(190mg)和碳酸銫(969mg)在DMF(10ml)中的溶液過夜。蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)而剩余物在EtOAc和飽和NaHCO3(各50ml)之間被分開。用EtOAc(2x 25ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)獲得呈褐色的樹脂形式的所需化合物。
中間體14e)
向Boc-保護的中間體14d)(253mg)在DCM(2ml)和MeOH(0.5ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液15min。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯、丙酮和乙醚(各5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生米色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例14
將中間體14e)(180mg)和B-C部分1(201mg)、1-羥基苯并三唑水合物(107mg)和N-甲基嗎啉(195μl)溶于DMF(5ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(161mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(41μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 50ml)、H2O和鹽水(各用50ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的樹脂形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(564μl)處理。用己烷(5ml)稀釋該生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的二氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出，用己烷洗滌，并且在干燥器中通過Sicapent干燥過夜獲得白色固體形式的所需化合物。
實施例21的合成 中間體21a)
在0℃在氬氣氛下將(S)-1-甲基-哌啶-3-醇(228mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氫化鈉(53mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(1ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(185mg)在DMF(2ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至120℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗滌該混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水層并且隨后將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物以得到淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
中間體21b)
向Boc-保護的中間體21a)(148mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液15min。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯(2x 5ml)和丙酮(5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生米色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例21
將中間體21b)(93mg)和B-C部分1(83mg)、1-羥基苯并三唑水合物(44mg)和N-甲基嗎啉(81μl)溶于DMF(5ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(67mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(17μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(238μl)處理。用己烷(5ml)稀釋該生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的二氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出，用己烷洗滌，并且在干燥器中通過Sicapent干燥過夜獲得白色固體形式的所需化合物。
實施例28的合成 中間體28a)
將三乙酰氧基硼氫化鈉(1512mg)加入到2-溴-3-吡啶甲醛(948mg)和1-甲基哌嗪(566μl)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液中。室溫攪拌1h后，將該混合物用EtOAc(100ml)稀釋并且用飽和NaHCO3(2x 50ml)、H2O和鹽水(各用50ml)洗滌。在通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑之后，得到呈褐色的油。通過色譜法純化獲得淡黃色油形式的所需化合物。
中間體28b)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入中間體28a)(729mg)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(66mg)、碘化亞銅(I)(31mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(4ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(3.78mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用50ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水層。將混合有機層用鹽水(各75ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得褐色油形式的所需的化合物。
中間體28c)
向Boc-保護的中間體28b)(383mg)在DCM(3ml)和MeOH(3ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷(6ml)中的4.0M的氯化氫溶液，并且在室溫下攪拌該溶液1h。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯和丙酮(各用20ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生淺褐色固體，其進一步在干燥器(Sicapent)中干燥過夜。
實施例28
將中間體28c)(165mg)和B-C部分1(152mg)、1-羥基苯并三唑水合物(80mg)和N-甲基嗎啉(147μl)溶于DMF(2ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(121mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(31μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物獲得淡褐色樹脂形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
實施例41的合成 中間體41a)
在0℃在氬氣氛下將N-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(1-benzhydrylazetan-3-ol)(674mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氫化鈉(75mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(2ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(263mg)在DMF(2ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至120℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗滌該混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水層并且隨后將混合有機層用水和鹽水(各用25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物得到黃色泡沫形式的所需產(chǎn)物。
中間體41b)
在室溫下在1bar氫氣氛下，在于MeOH(2ml)和AcOH(0.2ml)的混合物中的氫氧化鈀(20wt％于碳上)(10mg)存在下，使中間體41a)(122mg)氫化過夜。通過注射器式過濾器過濾并且完全蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生無色油形式的所需化合物。
中間體41c)
將三乙酰氧基硼氫化鈉(72mg)加入到中間體41b)(137mg)和甲醛(36.5％于水中)(18.5μl)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。然后，將該混合物用EtOAc(50ml)稀釋并且用飽和NaHCO3(2x 25ml)和H2O(25ml)洗滌。合并水層并且用EtOAc(25ml)再萃取。合并全部有機層，用鹽水(25ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得無色油形式的所需化合物。
中間體41d)
向中間體41c)(50mg)在DCM(1ml)和MèOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液1h。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生白色固體，其進一步在干燥器(Sicapent)中干燥過夜。
實施例41
將中間體41d)(51mg)和B-C部分1(62mg)、1-羥基苯并三唑水合物(33mg)和N-甲基嗎啉(60μl)溶于DMF(2ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(50mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(13μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物獲得無色玻璃狀固體形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
實施例57的合成 中間體57a)
使順式-(1S，2R)-2-氨基環(huán)戊醇?xì)渎然?6.55g)、在水中的36.5％的甲醛溶液(12.2ml)和甲酸(7.18ml)在水(30ml)中的混合物加熱至回流過夜。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，并通過加入1N NaOH使剩余物變成堿性的(pH 14)。此外，加入固體NaCl直到飽和。用DCM(3x 50ml)萃取水相并將混合有機層用水和鹽水(各用30ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)以及在真空下濃縮獲得淡黃色液體。
中間體57b)
將中間體57a)(1.27g)溶于無水EtOH(50ml)中。在室溫下小部分加入硼氫化鈉(1.13g)。攪拌過夜后，加入飽和NH4Cl(10ml)，在真空下移除EtOH的主要部份。用0.25N NaOH(50ml)稀釋剩余物并且加入固體NaCl直到飽和。用DCM(3x 25ml)萃取水相并將混合有機層用水和鹽水(各用25ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)以及在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得無色晶體形式的所需產(chǎn)物。
中間體57c)
在0℃在氬氣氛下將中間體57b)(333mg)在DMF(1ml)中的溶液加入氫化鈉(69mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(3ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入3-氟-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]二吡啶基-1′-羧酸叔丁基酯(241mg)在DMF(1ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至120℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)猝滅(quench)。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x 30ml)洗滌該混合物。用EtOAc(30ml)再萃取混合水層并且隨后將混合有機層用鹽水(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物得到呈褐色的油形式的所需產(chǎn)物。
中間體57d)
向Boc-保護的中間體57c)(270mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液10min。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生米色固體，其進一步在干燥器(Sicapent)中干燥過夜。
實施例57
將中間體57d)(110mg)和B-C部分1(100mg)、1-羥基苯并三唑水合物(53mg)和N-甲基嗎啉(97μl)溶于DMF(2ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(80mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(20μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋，用飽和Na2CO3(3x 25ml)、H2O和鹽水(各用25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物獲得無色玻璃狀固體形式的相應(yīng)的二甲酸酯。
實施例59的合成 中間體59a)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入2-氯-5-氟-3-甲酰吡啶(1596mg)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(245mg)、碘化亞銅(I)(114mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(14ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(14.0mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用75ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(2x 100ml)萃取水層。將混合有機層用鹽水(100ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得黃色樹脂形式的所需的化合物。
中間體59b)
將三乙酰氧基硼氫化鈉(585mg)加入到中間體59a)(607mg)和1-甲基哌嗪(219μl)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中。室溫攪拌3h后，進一步加入三乙酰氧基硼氫化鈉(209mg)并且繼續(xù)攪拌過夜。將該混合物用EtOAc(100ml)稀釋并且用飽和NaHCO3(2x 50ml)、H2O(50ml)和鹽水(75ml)洗滌。在通過Na2SO4干燥、過濾以及蒸發(fā)溶劑后，得到呈褐色的樹脂。用色譜法純化得到褐色油狀的所需化合物。
中間體59c)
向Boc-保護的中間體59b)(504mg)在DCM(1.5ml)和MeOH(3.5ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷(3ml)中的4.0M的氯化氫溶液，并且在室溫下攪拌該溶液1.5h。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯(2x 10ml)和丙酮(15ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生褐色固體，其進一步在干燥器(Sicapent)中干燥過夜。
實施例59
將中間體59c)(150mg)和B-C部分1(129mg)、1-羥基苯并三唑水合物(69mg)和N-甲基嗎啉(125μl)溶于DMF(5ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(103mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(26μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋并用飽和Na2CO3(3x 25ml)洗滌。用EtOAc(25ml)再次萃取混合水層。然后，合并全部有機層并且用鹽水(25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物獲得淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的甲酸酯。
實施例60和61的合成 中間體60和61a)
將2-氯-5-氟吡啶-3-醇(2.50g)和吡啶(5.61ml)在DCM(60ml)中的溶液冷卻至0℃。向其中滴加乙酸酐(4.96ml)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)并將剩余物用水(30ml)稀釋并攪拌1h以使未反應(yīng)的乙酸酐水解。用EtOAc(100ml)和0.5M NaHCO3(150ml)稀釋該混合物。相分離后，用EtOAc(2x 100ml)萃取水層。將混合有機層用0.5M NaHCO3和鹽水(各100ml)再次萃取、通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過色譜法純化獲得無色液體形式的所需化合物。
中間體60和61b)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入中間體60和61a)(2.38g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(307mg)、碘化亞銅(I)(143mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(15ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(17.6mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用75ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各75ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的油形式的所需的化合物。
中間體60和61c)
將中間體60和61b)(1.82g)在MeOH(50ml)中的溶液冷卻至0℃。立刻加入氫氧化鋰(0.32g)在水(25ml)中的溶液并且在0℃繼續(xù)攪拌。15min后，通過滴加0.5M HCl將pH調(diào)至～7。然后，用水(100ml)稀釋該混合物并用EtOAc(3x 100ml)進行萃取。將混合有機層用鹽水(100ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)得到呈褐色的泡沫。
中間體60和61d)
在氬氣氛下將中間體60和61c)(375mg)、(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(297mg)和三苯基膦(664mg)在THF(15ml)中的溶液冷卻至0℃。向其中滴加在甲苯(1.16ml)中的40％偶氮二羧酸二乙酯。移除冷卻浴并在室溫下繼續(xù)攪拌3h。蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)得到褐色油，其首先通過色譜法純化(除去Ph3PO)而后通過制備級HPLC分離異構(gòu)體。得到的兩種異構(gòu)體均為呈褐色的樹脂。
中間體60e)
向Boc-保護的中間體60和61d)P1(82mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液10min。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生白色固體形式的所需產(chǎn)物。
實施例60
將中間體60e)(95mg)和B-C部分1(89mg)、1-羥基苯并三唑水合物(47mg)和N-甲基嗎啉(86μl)溶于DMF(3ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(71mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(18μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋并用飽和Na2CO3(3x 25ml)和水(25ml)洗滌。合并全部水層并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化剩余物獲得淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(207μl)處理。用己烷(5ml)稀釋生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的二氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出、用己烷洗滌并在干燥器(Sicapent)中干燥過夜獲得白色固體形式的所需化合物。
中間體61e)
向Boc-保護的中間體60和61d)P2(40mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液10min。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯和丙酮(各用5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生白色固體形式的所需產(chǎn)物。
實施例61
將中間體61e)(48mg)和B-C部分1(43mg)、1-羥基苯并三唑水合物(23mg)和N-甲基嗎啉(42μl)溶于DMF(3ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(35mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(9μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋并用飽和Na2CO3(3x 25ml)和水(25ml)洗滌。合并全部水層并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物獲得無色樹脂形式的相應(yīng)的甲酸酯。
實施例63的合成 中間體63a)
在氬氣氛下將在己烷中的2.5M正丁基鋰溶液(8.97ml)加入到冷的(-50℃)攪拌的干THF(200ml)中。然后，加入2，2，6，6-四甲基哌啶(4.13ml)。將該混合物升溫至0℃ 20分鐘。然后將該混合物置于-78℃。向該混合物中加入氟吡嗪(2.00g)在THF(50ml)中的溶液。在該溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘。然后，加入碘(10.4g)在THF(50ml)中的溶液并在-78℃繼續(xù)攪拌1h。然后，使用35％鹽酸水溶液(20ml)、EtOH(20ml)和THF(50ml)的溶液，在-78℃進行水解。使該溶液升溫至室溫，用飽和NaHCO3使其成微堿性(pH 10)。用硫代硫酸鈉使該溶液脫色并蒸發(fā)以除去有機溶劑。將剩余物用水(150ml)稀釋并用DCM(3x 200ml)萃取。將有機提取物干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得淡黃色晶體形式的所需化合物(熔點(mp.)41-44℃)。
中間體63b)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入中間體63a)(1.00g)、[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(109mg)、碘化亞銅(I)(51mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(6.25mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用100ml)的混合物中。然后，將混合物通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(3x 30ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各75ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的油形式的所需的化合物。
中間體63c)
在0℃在氬氣氛下將(S)-1-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(211mg)在DMF(2ml)中的溶液加入氫化鈉(39mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(3ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入中間體63b)(138mg)在DMF(2ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至60℃ 1h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(70ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗滌該混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水層而后將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物以得到淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的甲酸酯。
中間體63d)
向Boc-保護的中間體63c)(181mg)在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中加入在1，4-二噁烷中的4.0M的氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液2h。全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)和用甲苯(2x 5ml)、丙酮(5ml)和乙醚(5ml)的共蒸發(fā)產(chǎn)生米色固體，其進一步在干燥器中通過Sicapent干燥過夜。
實施例63
將中間體63d)(67mg)和B-C部分1)(68mg)、1-羥基苯并三唑水合物(36mg)和N-甲基嗎啉(66μl)溶于DMF(3ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(54mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(14μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(70ml)稀釋并用飽和Na2CO3(3x 25ml)、水和鹽水(各25ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層并且在真空下除去溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的樹脂形式的相應(yīng)的胺。將其溶于EtOAc(1ml)中并用在二乙醚中的1.0M氯化氫溶液(178μl)處理。用己烷(5ml)稀釋該生成的懸浮液從而得到相應(yīng)的氫氯化物的完全沉淀。將固體濾出，用己烷洗滌，并且在干燥器中通過Sicapent干燥過夜獲得灰白色固體形式的所需化合物。
實施例64的合成 中間體64a)
將干THF(80ml)裝入配備了內(nèi)部溫度計的三頸燒瓶中并在氬氣氛下冷卻至-10℃。在用磁力攪拌器攪拌的同時，在30min內(nèi)滴加1M四氯化鈦溶液(40ml)使溫度保持在-10℃和-5℃之間。在-5℃攪拌另外30min后，在-15℃至-10℃加入丙二酸二甲酯(2.286ml)和N-Boc-哌啶-4-酮(4.384g)。該反應(yīng)混合物變成褐色懸浮液。在30min內(nèi)加入無水吡啶(6.632ml)在THF(14ml)中的溶液，同時使溫度保持在-10℃以下。該反應(yīng)變成澄清的褐色溶液。移除冷卻浴并在室溫下繼續(xù)攪拌46h。蒸發(fā)THF并將剩余的油懸浮在1N NaHCO3中。將沉淀的鈦鹽濾出并用乙酸乙酯洗滌。用另一部分1N NaHCO3和鹽水洗滌濾液。將有機相通過MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)以得到橙色的油。通過硅膠柱層析法將其純化。
中間體64b)
在250ml雙頸燒瓶中，將中間體64a)(3.16g)溶于甲醇(70ml)和水(0.5ml)的混合物中。將燒瓶抽空并用氬氣沖洗。加入在活性炭上的5％鈀(400mg)并且將燒瓶抽空并用氫氣沖洗。在氫氣氛(1atm)下在室溫下劇烈地攪拌該反應(yīng)混合物過夜。通過材利特過濾催化劑并用甲醇(150ml)洗滌過濾器。在真空下蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物被DCM(15ml)吸收，通過0.45μm注射器式過濾器過濾并在真空下蒸發(fā)。在高真空下干燥過夜得到澄清的無色油。
中間體64c)
通過將鈉(306mg)溶解在冷甲醇(6.0ml)中制備甲氧基鈉。將乙脒氫氯化物(415mg)加入到該混合物中并通過經(jīng)由25mm注射器式過濾器過濾除去沉淀的氯化鈉。將中間體64b)(1.40g)加入到強烈攪拌的溶液中。在室溫下保持2天形成輕度混濁的溶液。在真空下蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶于水(10ml)中并用甲苯(6ml)萃取水相。去除有機相。使水層冷卻至0℃并滴加6N HCl直到達(dá)到pH 4。通過抽濾收集并用冷水(4ml)洗滌沉淀的無色固體。在真空下干燥產(chǎn)物。
中間體64d)
將Boc-保護的中間體64c)懸浮在二噁烷(6ml)和甲醇(1ml)的混合物中。加入在二噁烷中的4N HCl(6ml)。室溫攪拌該反應(yīng)1h。包括用甲苯(2x 20ml)的共蒸發(fā)的全部揮發(fā)性物質(zhì)的蒸發(fā)提供白色固體，其在高真空下干燥過夜。用干二乙醚(6ml)研磨粗產(chǎn)物。潷去溶劑并且在真空下干燥產(chǎn)物。
中間體64e)
用三乙胺(0.55ml)處理Z-OSu(546mg)在DMF(10ml)中的溶液。加入中間體64d)在DMF(3ml)中的懸浮液并在室溫下攪拌該反應(yīng)15小時。在真空下蒸發(fā)溶劑并用二乙醚(2x)研磨余下的灰白色固體。通過過濾和在真空下干燥分離產(chǎn)物。
中間體64f)
將中間體64e)懸浮在乙腈(4ml)中并用sym-可力丁(0.231ml)處理。在0℃滴加POCl3(0.54ml)在乙腈(2ml)中的溶液并且在回流溫度下攪拌該反應(yīng)8h。在真空下蒸發(fā)除去溶劑和過量的試劑。將余下的褐色固體溶于冰冷的乙酸乙酯中并用水、1N NaHCO3和鹽水萃取。將有機相通過MgSO4干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)。
中間體64g)
在火焰干燥的Schlenk燒瓶中，在氬氣氛下將氫化鈉(60％于礦物油中，18.9mg)懸浮在THF(5ml)中。滴加(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(110mg)并在室溫下攪拌該混合物1h以形成相應(yīng)的烴氧基鈉。在氬氣氛下將二氯嘧啶中間體64f)溶于THF(3ml)。將該溶液冷卻至0℃并在30min內(nèi)滴加上述制備的醇鈉。使該混合物升溫至室溫并且在室溫下攪拌5h。在0℃加入額外的0.15當(dāng)量的上述制備的烴氧基金屬并且在室溫下繼續(xù)攪拌3h。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物得到溶于乙酸乙酯中的琥珀色的粘性油。將該溶液用1N NaHCO3和鹽水洗滌、通過MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)。通過色譜法純化粗產(chǎn)物。
中間體64h)
將中間體64g)(115mg)溶于甲醇(5ml)中。加入氧化鈣(84mg)，接著在碳上的10％鈀(100mg)。在真空下反復(fù)給該混合物除氣并用氬氣且最后用氫氣沖洗。在氫氣室下攪拌該反應(yīng)過夜。通過材利特使該反應(yīng)過濾并用80ml甲醇洗滌過濾器。蒸發(fā)溶劑并且將白色、混濁的剩余物用乙酸乙酯稀釋并用1N Na2CO3和鹽水萃取。將有機相通過MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)得到無色油形式的所需產(chǎn)物。
實施例64
在室溫下在DMF(2.6ml)中將B-C部分1(84.5mg)、HOBt(42.8mg)、EDCI(76mg)和N-甲基嗎啉(56.4μl)攪拌一小時。將中間體64h)(68.0mg)加入到嫩黃色的溶液中并繼續(xù)攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)DMF并將余下的黃色油溶于乙酸乙酯(100ml)中。用1N Na2CO3(2x 30ml)和鹽水萃取有機溶液。用乙酸乙酯再萃取各水相一次。將混合有機層通過MgSO4干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化產(chǎn)物。
實施例73的合成 中間體73a)
將5-氯-3-氟-吡啶-2-醇(1.04g)溶于吡啶(13ml)中并在氬氣氛下冷卻至0℃。然后，通過注射器滴加三氟甲磺酸酐(1.36ml)。室溫攪拌過夜后，在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將剩余物在水和二乙醚(各100ml)之間被分開。用二乙醚(2x 50ml)萃取水層并用水和鹽水(各50ml)洗滌混合的醚提取物。通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑得到褐色油。通過柱色譜法純化產(chǎn)生淡黃色液體形式的所需化合物。
中間體73b)
火焰干燥的Schlenk燒瓶裝入中間體73a)(956mg)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(84mg)、碘化亞銅(I)(39mg)和干N，N-二甲基乙酰胺(5ml)。用交替的真空/氬驅(qū)氣給生成的混合物除氣。然后，加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)(碘化)鋅(4.89mmol，如上所述制備)。再一次給混合物除氣而后加熱至80℃過夜。然后，使N，N-二甲基乙酰胺的主要部份蒸發(fā)而剩余物被吸收在EtOAc和水(各用75ml)的混合物中。然后，將其通過材利特過濾并且轉(zhuǎn)移到分離用的漏斗。分離相并且用EtOAc(2x 50ml)萃取水層。將混合有機層用水和鹽水(各50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈褐色的固體形式的所需的化合物。
中間體73c)
在0℃在氬氣氛下將(R)-2-二甲氨基-丁-1-醇(252mg)在DMF(1ml)中的溶液加入氫化鈉(64mg)(在礦物油中的60％分散物)在DMF(2ml)中的懸浮液中。移除冷卻浴并在室溫下攪拌混合物1h。然后，加入中間體73b)(338mg)在DMF(2ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至120℃過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃而后用飽和NH4Cl(1ml)水解。加入EtOAc(50ml)并且用NaHCO3(2x 25ml)洗滌該混合物。用EtOAc(25ml)再萃取混合水層并且隨后將混合有機層用鹽水(用25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物以得到黃色油形式的所需產(chǎn)物。
中間體73d)
向在DCM(1ml)和MeOH(1ml)的混合物中的Boc-保護的中間體73c)(380mg)中加入溶于1，4-二噁烷中的4.0M氯化氫溶液(2ml)，并且在室溫下攪拌該溶液1h。蒸發(fā)所有揮發(fā)性物質(zhì)和用甲苯和丙酮(各5ml)的共蒸發(fā)得到白色固體，其進一步在干燥器(Sicapent)中干燥過夜。
實施例73
將中間體73d)(166mg)和(R)-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-丙酸(130mg)、1-羥基-苯并三唑水合物(79mg)和N-甲基嗎啉(143μl)溶于DMF(5ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(118mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(30μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋并用飽和Na2CO3(3x25ml)和水(25ml)洗滌。合并全部水層并用EtOAc(2x 25ml)再萃取。然后，將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化該剩余物獲得淡黃色樹脂形式的相應(yīng)的甲酸酯。
實施例85的合成 中間體85a)
在DMF(5ml)中并在DMAP(5mg)存在的條件下，用用DIC(255μl)活化的Fmoc-D-2，4-二氯苯丙氨酸(753mg)的溶液處理Wang樹脂(500mg，Wang樹脂co.100～200目(Nova，01-64-5027)，1.1mmol/g)。使混合物反應(yīng)過夜。通過過濾除去過量試劑。用DMF(3x 4ml)洗滌樹脂。加入DMF(3ml)接著加入乙酸酐(260μl)。使該混合物反應(yīng)1h。通過過濾除去過量試劑。用DMF(3x 4ml)、MeOH(3x 4ml)、THF(3x 4ml)、DCM(3x 4ml)和二乙醚(3x 4ml)依次洗滌樹脂結(jié)合的(resin-bound)中間體。在減壓下干燥樹脂。
中間體85b)
用20％的哌啶在DCM(4ml)中的溶液處理中間體85a)(200mg)。使該混合物反應(yīng)30min。通過過濾除去過量試劑。用DMF(3x 2ml)、MeOH(3x 2ml)、THF(3x 2ml)、DCM(3x 2ml)和二乙醚(3x 2ml)依次洗滌樹脂結(jié)合的中間體。在減壓下干燥樹脂。
中間體85c)
用4-硝基苯基氯甲酸酯(222mg)和三乙胺(216μl)在DCM(2.5ml)中的冷溶液處理中間體85b)(200mg)。在室溫下使該混合物反應(yīng)2h。通過過濾除去過量試劑。用DCM(3x 2ml)、THF(3x 2ml)、DCM(3x 2ml)和二乙醚(3x 2ml)依次洗滌樹脂結(jié)合的中間體。在減壓下干燥樹脂。
中間體85d)
用二(2-甲氧基乙基)-胺(322μl)在DCM(2ml)中的溶液處理中間體85c)(200mg)。在室溫下使該混合物反應(yīng)2h。通過過濾除去過量試劑。用DMF(3x 3ml)、MeOH、(3x 3ml)、THF(3x 3ml)、DCM(3x 3ml)和二乙醚(3x 3ml)依次洗滌樹脂結(jié)合的中間體。在減壓下干燥樹脂。將在DCM中的20％TFA(3ml)加入到樹脂中并使該混合物反應(yīng)30min。濾出產(chǎn)物并除去溶劑。
實施例85
向在DMF(2ml)中的中間體85d)(95mg)中加入中間體3-((R)-2-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]二吡啶基三氫氯化物(91mg)、N-甲基嗎啉(109μl)和HOBt(37mg)并且攪拌該混合物20min。加入EDCI(46mg)并繼續(xù)攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物倒入鹽水(20ml)中，用乙酸乙酯稀釋，并分離有機相。用乙酸乙酯萃取水相兩次。將混合有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用水和鹽水洗滌兩次，通過Na2SO4干燥并濃縮。用制備級LC-MS純化粗產(chǎn)物并且其后從在水中的80％tBuOH凍干得到淺黃色固體。
實施例88的合成 中間體88a)
用噻唑烷(172μl)在DCM(2ml)中的溶液處理中間體85c)(200mg)。在室溫下使該混合物反應(yīng)3h。加入DBU(164μl)并使該混合物在室溫下反應(yīng)1h。通過過濾除去過量試劑。用DMF(3x 3ml)、MeOH、(3x 3ml)、THF(3x 3ml)、DCM(3x 3ml)和二乙醚(3x 3ml)依次洗滌樹脂結(jié)合的中間體。在減壓下干燥樹脂。將在DCM中的20％TFA(3ml)加入到樹脂中并使該混合物反應(yīng)30min。濾出產(chǎn)物并除去溶劑。
實施例88
向在DMF(2ml)中的中間體88a)(60mg)中加入3-((R)-2-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]二吡啶基三氫氯化物(66mg)、N-甲基嗎啉(79μl)和HOBt(28mg)并攪拌該混合物20min。加入EDCI(35mg)并繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入鹽水(20ml)中，用乙酸乙酯稀釋，并分離有機相。用乙酸乙酯萃取水相兩次。將混合有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用水和鹽水洗滌兩次，通過Na2SO4干燥并濃縮。用制備級LC-MS純化粗產(chǎn)物并且其后從在水中的80％tBuOH凍干以得到白色固體。
實施例99的合成 中間體99a)
在火焰干燥的Schlenk燒瓶中，在氬氣氛下將3-氧代-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(500mg)溶于THF(6ml)中并且將該溶液冷卻至0℃。滴加溴化甲基鎂(3M于二乙醚中的溶液，1.95ml)并攪拌乳狀懸浮液3h。用飽和NH4Cl水溶液謹(jǐn)慎進行水解反應(yīng)并用EtOAc(80ml)萃取。將有機相用鹽水洗滌、通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)得到無色固體形式的產(chǎn)物。
中間體99b)
在室溫下將三氟乙酸(4ml)滴加到中間體99a)在DCM(40ml)中的溶液中。攪拌該混合物90min。蒸發(fā)一半溶液，然后加入甲苯并繼續(xù)蒸發(fā)。在蒸發(fā)全部溶劑之前，重復(fù)該共蒸發(fā)操作兩次。在高真空下干燥余下的產(chǎn)物過夜。
中間體99c)
在Ar氣氛下向中間體99b)(4.451g)和三乙胺(2.34ml)在DMF(30ml)中的冰冷溶液中加入(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-異氰酸基-丙酸甲基酯(3.048g)在無水DMF(50ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物4h。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。在EtOAc(300ml)中稀釋剩余物，用0.1N HCl(2x 90ml)、0.1NNaHCO3和鹽水洗滌有機相。用EtOAc再萃取水相，將混合有機相在Na2SO4下干燥、過濾并蒸發(fā)。用柱色譜法純化粗制化合物得到無色、穩(wěn)定的泡沫。
中間體99d)
在0℃將中間體99c)溶于MeOH(2ml)和THF(6ml)的混合物中。加入氫氧化鋰一水合物(73mg)在H2O(2ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物3h。通過加入1N HCl使該反應(yīng)混合物中和并且在真空下蒸發(fā)MeOH和THF。用1N HCl使水相酸化(pH～1-2)。用EtOAc(30ml)萃取水相。用水和鹽水洗滌有機層。用EtOAc再萃取水相，將混合有機層通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。在高真空下干燥粗產(chǎn)物得到白色泡沫。
實施例99
在室溫下攪拌在DMF(50ml)中的中間體99d)(2.523g)、HOBt(1.113g)、EDCI(1.974g)和NMM(1.47ml)一小時。加入3-((R)-2-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]二吡啶基三氫氯化物(2.050g)和第二部分NMM(1.33ml)并繼續(xù)攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)DMF并將余下的橙色油溶于乙酸乙酯(300ml)中。用1N Na2CO3(2x 150ml)和鹽水洗滌有機溶液。用乙酸乙酯再萃取各水相依次。將有機層干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物。
實施例125的合成 中間體125a)
將乙酸汞(1.625g)溶于水(6ml)中。在室溫下滴加3-亞甲基-N-Boc-哌啶(0.986g)在THF(6ml)中的溶液。20min后，乙酸汞已溶解了并且最初的黃色溶液變得澄清且無色。在室溫下攪拌該混合物另40min。使反應(yīng)在冰水中冷卻并加入3N氫氧化鈉溶液(5ml)。出現(xiàn)褐色。然后，加入硼氫化鈉(0.19g)在3N NaOH(5ml)中的溶液并攪拌該混合物15min。加入酸性的酸直到達(dá)到pH 6并且停止了產(chǎn)氫。將該混合物從沉淀的汞中潷去并蒸發(fā)。剩余物在水和乙酸乙酯之間被分開。將有機相用水和鹽水洗滌、通過MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化余下的淺黃色油。在高真空下干燥得到澄清、無色的粘性油形式的產(chǎn)物。
中間體125b)
將中間體125a)(846mg)溶于二噁烷(30ml)中。加入在二噁烷(30ml)中的3N HCl并在室溫下攪拌反應(yīng)3.5小時。蒸發(fā)溶劑并將剩余物用甲苯共蒸發(fā)幾次。將余下的淺黃固體洗滌并在高真空下干燥過夜。
中間體125c)
向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-異氰酸基-丙酸甲基酯(271mg)在DMF(2.5ml)中的冰冷溶液中加入中間體125b)(300mg)和Et3N(279μl)在DMF(3ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物4h。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。用EtOAc(50ml)稀釋剩余物，用0.1N HCl(2x 20ml)和鹽水洗滌有機相。用EtOAc再萃取水相并將混合有機相通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。
中間體125d)
在0℃將中間體125c)(404mg)溶于MeOH(1.5ml)和THF(5.0ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(83mg)在H2O(1.5ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物1.5h。通過加入1N HCl使該反應(yīng)混合物中和并且在真空下蒸發(fā)MeOH和THF。用1N HCl使水相酸化(pH～1-2)。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。用水和鹽水洗滌有機層。用EtOAc再萃取水相，將混合有機層通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)得到無色泡沫。
實施例125
在室溫下攪拌在DMF(3ml)中的中間體125d)(190mg)、HOBt(64.7mg)，EDCI(138mg)和NMM(102μl)一小時。加入[(R)-1-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氫氯化物(163mg)和第二部分NMM(93μl)并繼續(xù)攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)DMF并將余下的黃色油溶于乙酸乙酯(100ml)中。用1N Na2CO3(2x 30ml)和鹽水洗滌有機溶液。用乙酸乙酯再萃取各水相一次。將有機層干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化剩余物。
實施例127的合成 中間體127a)
在0℃向在DCM(20ml)中的Boc-(S)-1-氮雜環(huán)丁烷-2-基-甲醇(J.Med.Chem.2005，48，7637-7647)(1.47g)中加入TFA(10ml)并在所述溫度下攪拌該溶液1.5h。蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)并用甲苯(2x 20ml)共蒸發(fā)產(chǎn)生渾濁的黃色油形式的所需化合物。
中間體127b)
在氬氣氛下向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-異氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(587mg)在無水(abs.)DCM(6ml)中的冰冷溶液中加入中間體127a)(1.51g)和三乙胺(0.90ml)在無水DMF(4ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物5h，之后蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)。用EtOAc(100ml)稀釋剩余物并用0.1M HCl(2x 50ml)和水(50ml)洗滌有機相。合并全部水相并用EtOAc(2x 50ml)再萃取。將混合有機層用鹽水(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物提供白色固體形式的所需的酯。
中間體127c)
在0℃在氬氣氛下將氫氧化鋰(36mg)在水(0.9ml)中的溶液加入到中間體127b)(274mg)在MeOH(2.0ml)和THF(4.3ml)中的溶液中。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物2h。通過加入1M HCl使該混合物中和并在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，用1M HCl使剩余物酸化至pH 3-4并用EtOAc(2x 25ml)萃取該混合物。用水和鹽水(各用25ml)洗滌有機層。用EtOAc(25ml)再萃取水相，將混合有機層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)提供無色泡沫形式的相應(yīng)的酸。
實施例127
將[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氫氯化物(125mg)和中間體127c)(123mg)、1-羥基-苯并三唑水合物(62mg)和N-甲基嗎啉(114μl)溶于DMF(5ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(94mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(24μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋和用飽和NaHCO3(3x 25ml)洗滌。合并全部水層并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化剩余物獲得淡黃色樹脂形式的所需胺。
實施例129的合成 中間體129a)
將三氟甲基三甲基硅烷(0.93ml)和氟化銫(0.96g)加入到二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-酮(1.00g)在THF(12.5ml)中的溶液中。室溫攪拌1h后，加入飽和NH4Cl(12.5ml)和氟化四丁銨(498mg)并繼續(xù)攪拌另6h。用二乙醚(3x 50ml)萃取該混合物并將有機層通過MgSO4干燥。在真空下濃縮提供橙色油，其通過色譜法純化提供黃色油形式的所需醇。
中間體129b)
將20wt％在碳上的氫氧化鈀(202mg)和1M HCl(1.52ml)加入到中間體129a)(466mg)在MeOH中的溶液中。在室溫下在1bar氫氣氛下使該反應(yīng)混合物氫化3h。將催化劑通過材利特過濾并用甲醇洗滌。在真空下將濾液濃縮并干燥。然后，用己烷洗滌剩余物。將有機層潷去并得到米色固體。
中間體129c)
在氬氣氛下向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-異氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(178mg)在無水DCM(3ml)中的冰冷溶液中加入中間體129b)(230mg)和三乙胺(0.27ml)在無水DMF(2ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物3h。然后，用EtOAc(50ml)稀釋混合物并用0.1M HCl(2x 25ml)和水(25ml)洗滌有機相。合并全部水相并用EtOAc(2x 50ml)再萃取。然后將混合有機層用鹽水(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得無色泡沫形式的所需酯。
中間體129d)
在0℃在氬氣氛下將氫氧化鋰(17mg)在水(0.5ml)中的溶液加入到中間體129c)(151mg)在MeOH(0.9ml)和THF(2.0ml)中的溶液中。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物3h。通過加入1M HCl使該混合物中和并在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，用1M HCl使剩余物酸化至pH 3-4并用EtOAc(2x 25ml)萃取該混合物。將有機層用水和鹽水(各用25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)獲得無色樹脂形式的相應(yīng)的酸。
實施例129
將[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氫氯化物(111mg)和中間體129d)(125mg)、1-羥基-苯并三唑水合物(55mg)和N-甲基嗎啉(100μl)溶于DMF(5ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(82mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(100μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(50ml)稀釋和用飽和NaHCO3(3x 25ml)洗滌。合并全部水層并用EtOAc(25ml)再萃取。然后，將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化剩余物獲得淡黃色樹脂形式的所需胺。
實施例130的合成 中間體130a)
在10℃，在火焰干燥的燒瓶中，將碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(2.57g)和氫化鈉(60％于礦物油中，476mg)懸浮在DMSO(8.8ml)中。在室溫下攪拌該混合物1.5小時。在15min內(nèi)滴加叔丁基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(2.00g)在DMSO(2.2ml)中的溶液。繼續(xù)攪拌1小時。通過加入冰水(50ml)和鹽水(50ml)使反應(yīng)水解。用二乙醚(2x 50ml)萃取懸浮水溶液。將混合的醚溶液用鹽水洗滌、通過MgSO4干燥并過濾。在真空下蒸發(fā)濾液得到褐色的粘性油，其通過Kugelrohr蒸餾純化。得到的產(chǎn)物為無色油。
中間體130b)
在火焰干燥的燒瓶中，將氰化銅(I)(105mg)懸浮在無水THF(2ml)中。使該懸浮液冷卻至-76℃并加入環(huán)丙基溴化鎂(0.5M于THF中，9.34ml)。攪拌該混合物1小時，接著緩慢加入中間體130a)(155mg)在干THF(1ml)中的溶液。使該反應(yīng)緩慢升至室溫并攪拌過夜。該混合物在飽和NH4Cl水溶液和二乙醚之間被分開。用水和鹽水洗滌醚相。用二乙醚再萃取各水相一次。將混合有機相通過MgSO4干燥、過濾并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。
中間體130c)
將中間體130b)(116mg)溶于二噁烷(6ml)中。加入在二噁烷中的4N HCl(6ml)并在室溫下攪拌反應(yīng)1.5小時。蒸發(fā)溶劑并將剩余物用甲苯共蒸發(fā)幾次。余下的淡紅色固體在高真空下干燥。
中間體130d)
在氬氣氛下向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-異氰酸基-丙酸甲基酯(125mg)在DMF(4ml)中的冰冷溶液中加入中間體130c)(89mg)和三乙胺(134μl)在無水DMF(2ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物2小時并在室溫下另外攪拌2小時。在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。用DCM(80ml)稀釋剩余物，用0.1N HCl(20ml)、1N NaHCO3(20ml)和鹽水洗滌有機相。用DCM再萃取各水相，然后將混合有機相通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)。得到淡褐色油并在高真空下干燥。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。
中間體130e)
在0℃將中間體130d)(171mg)溶于MeOH(1ml)和THF(5ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(34.6mg)在H2O(1ml)中的溶液。在0℃攪拌該混合物4h。通過加入1N HCl使該反應(yīng)混合物中和并在真空下蒸發(fā)MeOH和THF。用1N HCl使水相酸化(pH～1-2)并用EtOAc(1x 20ml)萃取。用水和鹽水洗滌有機層。用EtOAc再萃取水相，將混合有機層通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)得到白色泡沫。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物。
實施例130
在DCM(6ml)中混合[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氫氯化物(123mg)、中間體130e)(165mg)和HOBt(73mg)。加入EDCI(73mg)和NMM(132μl)。在室溫下攪拌反應(yīng)一小時。加入另一部分NMM(28μl)并繼續(xù)攪拌過夜。將該混合物用EtOAc(50ml)稀釋并用1N Na2CO3(3x 25ml)和鹽水洗滌。用EtOAc再萃取各水相一次。將混合有機層干燥(Na2SO4)、過濾并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化粗產(chǎn)物。
實施例133的合成 中間體133a)
將三乙酰氧基硼氫化鈉(5.88g)加入到3-氧雜環(huán)丁烷酮(1.00g)和N-芐基-甲胺(2.52g，2.7ml)在1，2-二氯乙烷(300ml)的溶液中，隨即加入乙酸(1.6ml)。在室溫下劇烈地攪拌18h后，將生成的精細(xì)的懸浮液冷卻至0℃并且通過小心地加入200ml的水使反應(yīng)猝滅。攪拌該體系1h使剩下的試劑達(dá)到完全水解。然后，收集有機相并用DCM(2x 50ml)進一步萃取水相。然后將合并的有機相用飽和NaHCO3(2x 50ml)、H2O(50ml)和鹽水(75ml)洗滌。在通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑之后，得到粗制的橙色糖漿形式的化合物。通過色譜法純化獲得淡黃色油形式的所需化合物。
中間體133b)

在EtOAc溶液中 在室溫下在1bar氫氣氛下，在氫氧化鈀(20wt％在碳上)(195mg)存在下，使在EtOAc溶液(25ml)中的中間體133a)(1.94g)氫化過夜。通過注射器式過濾器過濾上清液并進一步用EtOAc(5ml)洗滌催化劑得到所需化合物在30ml EtOAc中的純?nèi)芤骸?br> 中間體133c)
向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-異氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(450mg)在無水DCM(10ml)中的冰冷溶液中加入中間體133b)在EtOAc(6ml；2.62mmol)中的溶液。在0℃攪拌該混合物1h，然后返回至室溫17h。此時，蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)并在真空下將生成的無色蠟狀物全面干燥以除去過量中間體133b)而得到純凈形式的所需的酯。
中間體133d)
在0℃在氬氣氛下將氫氧化鋰(80mg)在水(1.5ml)中的溶液加入到中間體133c)(698mg)在MeOH(9.0ml)和THF(1.5ml)中的溶液中。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物2h。通過加入三氟乙酸(380mg；260μl)使該混合物中和并在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，將剩余物用水(10ml)稀釋和用EtOAc(3x 25ml)萃取。將有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以在高真空下全面干燥后提供無色泡沫形式的相應(yīng)的酸。
實施例133
將[(R)-1-(1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2，4’]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氫氯化物(120mg)和中間體133d)(153mg)、1-羥基-苯并三唑水合物(61mg)和N-甲基嗎啉(119μl)溶于DCM(15ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(88mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(26μl)并繼續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并使剩余物在EtOAc(50ml)和飽和NaHCO3(25ml)之間被分開。收集有機相并進一步用飽和NaHCO3(2x 25ml)洗滌。合并水層并用DCM(10ml)萃取回收。然后將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化剩余物獲得淡黃色樹脂形式的所需衍生物的二甲酸鹽。
實施例134的合成 中間體134a)
在固體無水Na2CO3(2.00g)的存在下，將N-芐基-甲胺(1.05g，1.12ml)加入到3-羥基甲基-3-甲基氧雜環(huán)丁烷對甲苯磺酸酯(2.23g)在乙腈(35ml)中的溶液中。然后，在室溫下劇烈地攪拌該懸浮液6天，其間，沒有顯著的變化。蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)并使剩余物在EtOAc(50ml)和水(50ml)之間被分開。收集有機相并進一步用水和鹽水(各25ml)洗滌。用DCM(25ml)萃取回收合并的水相。然后，將合并的有機相通過Na2SO4干燥、過濾并蒸發(fā)以得到部分結(jié)晶的粗糖漿。通過色譜法純化獲得淡黃色油形式的所需化合物。
中間體134b)

在EtOAc溶液中 在室溫下在1bar氫氣氛下在于氫氧化鈀(20wt％在碳上)(60mg)存在下，使在EtOAc(10ml)中的溶液中的中間體134a)(360mg)氫化過夜。通過注射器式過濾器過濾并且進一步用EtOAc(5ml)洗滌催化劑得到所需化合物在15ml EtOAc中的純?nèi)芤骸?br> 中間體134c)
向(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-異氰酸基-丙酸甲基酯(合成如上所述)(300mg)在無水DCM(9ml)中的冰冷溶液中加入中間體134b)在EtOAc中的溶液(15ml；1.75mmol)。將該混合物在0℃攪拌1h，然后回復(fù)到室溫17h。這時，蒸發(fā)全部揮發(fā)性物質(zhì)以得到淺黃糖漿/蠟狀物。通過色譜法純化粗產(chǎn)物獲得澄清的糖漿形式的所需的酯(在室溫儲藏時結(jié)晶)。
中間體134d)
在0℃在氬氣氛下將氫氧化鋰(42mg)在水(0.8ml)中的溶液加入到中間體134c)(305mg)在MeOH(5.0ml)和THF(0.8ml)中的溶液中。在0℃攪拌該反應(yīng)混合物2h。通過加入三氟乙酸(200mg；135μl)中和該混合物并且在真空下除去MeOH和THF的主要部份。然后，將剩余物用水(10ml)稀釋以及用EtOAc(3x 25ml)萃取。將有機層用鹽水(25ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)獲得無色粘糖漿形式的相應(yīng)的酸(在高真空下形成不穩(wěn)定的泡沫)。
實施例134
將[(R)-1-(1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，4′]二吡啶基-3-基氧甲基)-丙基]-二甲基-胺三氫氯化物(100mg)和中間體134d)(115mg)、1-羥基-苯并三唑水合物(52mg)和N-甲基嗎啉(100μl)溶于DCM(15ml)中。室溫攪拌30min后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺氫氯化物(75mg)并繼續(xù)攪拌另一小時。加入額外量的N-甲基嗎啉(22μl)并繼續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并使剩余物在EtOAc(50ml)和飽和NaHCO3(25ml)之間被分開。收集有機相并進一步用飽和NaHCO3(2x 25ml)洗滌。合并水層并用DCM(10ml)萃取回收。然后，將混合有機層用鹽水(25ml)洗滌、通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)。通過制備級HPLC純化該剩余物獲得淡黃色樹脂形式的所需衍生物的二甲酸鹽。
進一步的實施例說明如下。


生物測定 A.結(jié)合測定 膜結(jié)合測定用于鑒定結(jié)合到表達(dá)人黑皮質(zhì)素受體的HEK293細(xì)胞膜制品上的熒光標(biāo)記的NDP-α-MSH的競爭性抑制物。
將試驗化合物或未標(biāo)記的NDP-α-MSH以變化的濃度分配到384孔微量滴定板。以單一濃度分配熒光標(biāo)記的NDP-α-MSH，接著加入膜制品。將該板在室溫下孵育5h。
用熒光偏振全自動定量繪圖酶標(biāo)儀確定熒光偏振的程度。
B.功能測定 在基于均質(zhì)膜的測定中確定人黑皮質(zhì)素受體的對抗行為。通過熒光偏振顯示未標(biāo)記的cAMP與固定量的熒光標(biāo)記的cAMP之間對cAMP特異性抗體上的有限數(shù)量的結(jié)合位點的競爭。
將試驗化合物或未標(biāo)記的NDP-α-MSH以變化的濃度分配到384孔微量滴定板。加入來自表達(dá)人黑皮質(zhì)素受體的HEK293細(xì)胞的膜制品。在短期前孵化后，加入適當(dāng)量的ATP、GTP和cAMP抗體并且在分配熒光標(biāo)記的cAMP結(jié)合物之前將該板進一步孵育。在熒光偏振全自動定量繪圖酶標(biāo)儀上讀數(shù)之前，將該板在4℃孵育2h。比較應(yīng)答試驗化合物產(chǎn)生的cAMP量與由用NDP-α-MSH刺激生成的cAMP的生產(chǎn)量。
測試本發(fā)明的典型的化合物并發(fā)現(xiàn)其結(jié)合到黑皮質(zhì)素-4受體上。通常發(fā)現(xiàn)，這些化合物的IC50值小于2μM。
表16所選的本發(fā)明的實施例的生物學(xué)數(shù)據(jù) 在表中列出hMC-4R結(jié)合測定的IC50值和功能測定的EC50值。IC50和EC50值被分成三類。
a≤0.1μM；b＞0.1μM且≤1.0μM；c＞1.0μM C.體內(nèi)食物攝入模型 1.自發(fā)的攝食范例 在腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或口服(p.o.)施用試驗化合物之后，測量大鼠體內(nèi)的食物攝入(見例如A.S.Chen等人Transgenic Res 2000 Apr；9(2)145-154)。
2.LPS誘導(dǎo)的食欲缺乏和腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)的模型 在向大鼠i.p.或p.o.施用試驗化合物時，確定脂多糖(LPS)施用誘導(dǎo)的食欲缺乏或腫瘤生長誘導(dǎo)的惡病質(zhì)的預(yù)防或改善(見例如D.L.Marks，N.Ling，and R.D.Cone，Cancer Res 2001 Feb 15；61(4)1432-1438)。
D.大鼠Ex Copula實驗 在ex copula評價期間，使用手術(shù)移除懸韌帶以防止陰莖縮回到陰莖鞘的性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)大鼠(超過60天齡)。使動物沒有限制地得到食物和水并使其保持正常的光/暗周期。在光周期期間進行研究。
1.Ex Copula反射試驗的仰臥限制的條件形成 這種條件形成花費約4天。第1天，將動物置于黑暗的制動器中并留下15～30分鐘。第2天，將動物以仰臥位限制在制動器中15～30分鐘。第3天，將動物限制在具有陰莖鞘收縮的仰臥位15～30分鐘。第4天，將動物限制在具有陰莖鞘收縮的仰臥位直到觀察到陰莖的反應(yīng)。一些動物在使它們完全適應(yīng)這些步驟之前需要額外天的條件形成；從進一步的評價中移除非應(yīng)答者。任何處理或評價之后，給予動物處理以確保正性強化。
2.Ex Copula反射試驗 將大鼠輕輕地限制在將其前軀干置于具有適當(dāng)尺寸的圓筒的內(nèi)部以使正常的頭爪理毛行為進行的仰臥位。對于400～500克大鼠，圓筒的直徑約為8cm。用非粘合性材料(vetrap繃帶)限制下部分軀干和后肢。將其內(nèi)有孔且將通過孔使陰莖頭通過的另一片vetrap繃帶固定在動物上以使包皮鞘保持在收縮位置中。將觀察到陰莖的反應(yīng)，通常將其稱為ex copula生殖器反射試驗。通常，鞘縮回后，在幾分鐘內(nèi)，將自發(fā)地出現(xiàn)一系列的陰莖勃起。正常的發(fā)生反射的勃起反應(yīng)的類型包括伸長、充血、成杯狀和輕彈。伸長為陰莖體的延長。充血為陰莖頭的膨脹。成杯狀為陰莖頭的遠(yuǎn)邊即刻向外張開形成杯狀的強烈勃起。輕彈為陰莖體的背屈。
進行基線和載體評價來確定怎樣和是否動物將反應(yīng)。一些動物直到第一次反應(yīng)具有長的持續(xù)時間而另一些是完全的非應(yīng)答者。在這種基線評價期間，記錄第一次反應(yīng)的潛伏期、反應(yīng)的數(shù)目和類型。在第一次反應(yīng)后，測試時間結(jié)構(gòu)為15分鐘。
在最低限度為1天的評價間隔之后，給這些相同的動物以20mg/kg施用試驗化合物并評價陰莖反射。錄下并稍后評價全部評定。收集數(shù)據(jù)并使用雙尾配對t檢驗分析比較基線和/或載體評價與個體動物的藥物處理評價。使用最低限度4組動物以減少變異性。
每項研究中包括陽性參考對照以確保研究的可靠性?？梢愿鶕?jù)要進行的研究的性質(zhì)通過一些施用途徑給動物服藥。施用途徑包括靜脈內(nèi)(IV)、腹膜內(nèi)(IP)、皮下(SC)和腦室內(nèi)(intracerebral ventricular)(ICV)。
E.雌性性功能障礙模型 與雌性性感受性相關(guān)的嚙齒動物實驗包括脊柱前凸的行為模型和交配活動的直接觀察。還有用于測量雄性和雌性大鼠的性高潮的麻醉的脊柱橫斷大鼠的尿道生殖器反射模型。在K.E.McKenna等人，A Model For The Study ofSexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)R1276-R1285，1991；K.E.McKenna等人，Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual ReflexesIn Female Rats，Pharm.Bioch.Behav.，40151-156，1991；和L.K.Takahashi等人，Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation ofSociosexual Behavior In Female Golden Hamsters，Brain Res.，359194-207，1985中描述了這些模型和其它建立的雌性性功能障礙的動物模型。
藥物組合物的實施例 作為本發(fā)明的化合物的口服組合物的具體實施方式
，用充分磨碎的乳糖配制23mg的實施例6以向一定尺寸的0硬度明膠膠囊中提供總量為580～590mg。
作為本發(fā)明的化合物的口服組合物的另一具體實施方式
，用充分磨碎的乳糖配制28mg的實施例14以向一定尺寸的0硬度明膠膠囊中提供總量為580～590mg。
已經(jīng)參照特定優(yōu)選的實施方式描述并舉例說明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在沒有脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下，可以在其中進行各種改變、修飾和替代。例如，作為觀察到的具體的藥理學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，可以使用不同于上述優(yōu)選劑量的有效劑量，并且該劑量可以根據(jù)所選的特定活性化合物以及采用的配制類型和施用方式而變化，并且這種結(jié)果中的預(yù)期的變化或不同可根據(jù)本發(fā)明的目的和實踐來設(shè)想。因此，本發(fā)明不僅僅限于所附權(quán)利要求的范圍并且這些權(quán)利要求應(yīng)被盡可能合理的寬范圍的進行解釋。
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)通式(I)的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1為-N(R10)-(C(R6)2)m-T，
-(C(R6)2)1-T，或
-O-(C(R6)2)m-T；
R6獨立地選自
H，
F，
OH，
OCH3，
C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代，和
C3-6環(huán)烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代；
T為NR7R8，
R7和R8彼此獨立地選自
H，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，和
C2-6亞烷基-O-C1-6烷基，
其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一個或多個鹵素原子、CN或OH取代；
R9獨立地選自
鹵素，
CN，
OH，
C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，和
O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，
C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，或者
NR12R13；
R10為H，或
C1-6烷基；
R11獨立地選自
鹵素，
CN，
OH，
C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，
C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代，
C0-6烷基-C3-6環(huán)烷基，
-OC(O)C1-6烷基，
-NH2，
-NH(C1-6烷基)，和
-N(C1-6烷基)2；
R12和R13彼此獨立地選自
C1-6烷基，非必需地用OH取代，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C2-6亞烷基-O-G1-6烷基，和
C2-6亞烷基-N-(C1-6烷基)2；
W為CH、O或NR10；
X為CH或N；
Y為CH或N；
Z為CH或N；
A為含有0～2個氮原子的3～7元飽和、不飽和或芳族環(huán)；
B為CR2或N；
G為CR2或N；
D為CR2或N；
E為CR2或N；
條件是變量B、G、D和E中的一個或兩個必須是N；
R2獨立地選自
H，
F，
Cl，
CH3，
OCH3，和
CF3；
R3為H，
Cl，
F，或
CH3；
R4為Cl，
F或
CH3；
R5為
嗎啉，非必需地用1～3個相同或不同的取代基R14取代，
4～7元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，環(huán)中含有一個氮原子和非必需地選自O(shè)、N和S中的另外的雜原子，其中，該雜環(huán)非必需地用1～4個相同或不同的取代基R11取代，或
NR12R13；
R14為C1-6烷基，
C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，
C1-6亞烷基-OH，
C1-6亞烷基-NH2，
C1-6亞烷基-NH-C1-6烷基，或
C1-6亞烷基-N(C1-6烷基)2；
R15為H或
C1-6烷基；
l為0、1、2、3或4；
m為0、1、2、3或4；
o為0、1或2；
p為0、1、2、3或4；
r為0、1、2、3或4；
s為1或2以及
t為0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
R1為-N(R10)-(C(R6)2)m-T，
-(C(R6)2)1-T，或
-O-(C(R6)2)m-T；
R6獨立地選自
H，
F，
OH，
OCH3，
C1-6烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代，和
C3-6環(huán)烷基，非必需地用選自鹵素、CN、OH和OCH3中的1～3種取代基取代；
T為NR7R8，
嗎啉，
R7和R8彼此獨立地選自
H，
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，和
C2-6亞烷基-O-C1-6烷基，
其中，各烷基、烯基和炔基非必需地用一個或多個鹵素原子、CN或OH取代；
R9獨立地選自
鹵素，
CN，
OH，
非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的C1-6烷基，和
非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的O-C1-6烷基，
非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的C1-6亞烷基-O-C1-6烷基；
R10為H，或
C1-C6烷基；
R11獨立地選自
鹵素，
CN，
OH，
非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的C1-6烷基，
非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的O-C1-6烷基，
非必需地用選自鹵素、CN和OH中的1～3種取代基取代的C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，
-NH2，
-NH(C1-6烷基)，和
-N(C1-6烷基)2；
X為CH或N；
Y為CH或N；
Z為CH或N；
A為含有0～2個氮原子的3～7元飽和、不飽和或芳族環(huán)；
B為CR2或N；
G為CR2或N；
D為CR2或N；
E為CR2或N；
條件是變量B、G、D和E中的一個或兩個必須是N；
R2獨立地選自
H，
F，
Cl，
CH3，
OCH3，和
CF3；
R3為H，
Cl，
F，或
CH3；
R4為Cl或F；
R5為
嗎啉，非必需地用1～3個相同或不同的取代基R14取代，或NR12R13；
R12和R13彼此獨立地選自
C1-6烷基，
C2-6烯基，
C2-6炔基，
C2-6亞烷基-O-C1-6烷基，和
C2-6亞烷基-N-(C1-6烷基)2；
R14為C1-6烷基，
C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，
C1-6亞烷基-OH，
C1-6亞烷基-NH2，
C1-6亞烷基-NH-C1-6烷基，或
C1-6亞烷基-N(C1-6烷基)2；
l為0、1、2、3或4；
m為0、1、2、3或4；
o為0、1或2；
p為0、1、2、3或4；
q為0、1、2或3；
r為0、1、2、3或4以及
s為1或2。
3.根據(jù)通式(I’)的權(quán)利要求1或2所述的化合物
其中，B、G、D、E、R1、R3、R4和R5如權(quán)利要求1或2中所限定。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項所述的化合物，其中，R7和R8中的至少一種選自
C2-6烯基，
C2-6炔基，和
C2-6亞烷基-O-C1-6烷基。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項所述的化合物，其中，
R2選自H、F、Cl和CH3。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的化合物，其中，
l為2或3，或者
m為2或3。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物作為藥物。
8.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物用于治療或預(yù)防應(yīng)答哺乳動物中黑皮質(zhì)素-4受體的失活或活化的病癥、疾病或狀態(tài)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物用于治療或預(yù)防癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、焦慮和/或抑郁。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物用于治療或預(yù)防肥胖癥、糖尿病、男性或女性性功能障礙和/或勃起機能障礙。
11.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物用于制備用于治療或預(yù)防應(yīng)答哺乳動物中黑皮質(zhì)素-4受體的失活或活化的病癥、疾病或狀態(tài)的藥物的用途。
12.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為黑皮質(zhì)素-4受體調(diào)質(zhì)的取代的雜芳基哌啶衍生物(I)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，本發(fā)明的化合物為人黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性激動劑或者人黑皮質(zhì)素-4受體(MC-4R)的選擇性拮抗物。所述激動劑可用于治療如肥胖癥、糖尿病和性功能障礙的病癥和疾病，而拮抗物對治療如癌癥惡病質(zhì)、肌肉萎縮、食欲缺乏、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、焦慮和抑郁的病癥或疾病有用。通常使用本發(fā)明的化合物可以治療與調(diào)節(jié)MC-4R有關(guān)的所有疾病和病癥。
文檔編號C07D417/14GK101801950SQ200880025309
公開日2010年8月11日 申請日期2008年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月19日
發(fā)明者馬爾科·埃內(nèi)布爾, 霍爾格·赫茨納, 米夏埃多·澤貝特, 菲利普·魏爾曼, 索尼婭·諾德霍夫, 阿希姆·福伊爾, 霍爾格·德佩, 埃爾韋·西恩特, 米羅斯拉夫·特里內(nèi)克, 克里斯蒂安·魯姆伊 申請人:桑賽拉制藥(瑞士)股份公司