Ipsen17作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種Ipsen17作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用，所述肥胖癥為早發(fā)性肥胖癥。本發(fā)明利用Ipsen17在人腎胚胎細(xì)胞HEK293中功能拯救10種不同細(xì)胞膜表達(dá)缺陷的人黑素皮質(zhì)素受體-4，該小分子藥學(xué)伴侶分子拯救黑素皮質(zhì)素受體-4突變體細(xì)胞膜表達(dá)的EC50小于10-7M，其中2種突變受體的EC50達(dá)到小于10-8M的水平。被拯救的黑素皮質(zhì)素受體-4突變體的信號(hào)分子產(chǎn)生能力的EC50小于10-7M，其中1種突變受體的EC50已達(dá)到小于10-8M的水平。
【專利說明】I psenl 7作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的 肥胖癥藥物的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體是一種新穎的小分子苯并咪唑化合物Ipsenl7作為 藥學(xué)伴侶分子功能拯救黑素皮質(zhì)素受體-4突變體及其在制備抗肥胖藥物中的應(yīng)用，即 Ipsenl7作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 某些G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupled receptor, GPCR)的突變會(huì)引起人類 疾病，如色素性視網(wǎng)膜炎（Retinitis pigmentosa),腎性尿崩癥（Nephrogenic diabetes insipidus),性腺機(jī)能減退癥（Hypogonadism),先天性巨結(jié)腸癥（Hirschsprung disease) 和嚴(yán)重的早發(fā)性病態(tài)肥胖癥（Early-onsetmorbidobesity) [1，2,3]。GPCR突變導(dǎo)致的疾 病通常是由于受體蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致構(gòu)象改變，進(jìn)而使其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及高爾基體中發(fā)生 滯留所引起的。而錯(cuò)誤的突變受體一般會(huì)在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生降解。到目前為止，各類GPCR突 變體的研究結(jié)果清楚地表明突變受體胞內(nèi)運(yùn)送功能發(fā)生缺陷，不能正常的到達(dá)其功能位 點(diǎn)-細(xì)胞膜發(fā)揮作用。一般來說，這類胞內(nèi)留存型突變體如果能順利到達(dá)細(xì)胞膜作用位點(diǎn)， 也許就不會(huì)影響或只會(huì)輕微的影響配體的結(jié)合效率，從而也不會(huì)直接影響信號(hào)的傳導(dǎo)。研 究表明，當(dāng)用二甲基亞砜、甘油、氧化三甲胺等小分子化合物處理野生型（WT)受體和受體 突變體時(shí)，可以提高其膜表達(dá)的水平。盡管這些小分子不可能發(fā)展成為臨床可行的治療 方案，但至少給我們提供了一個(gè)可行的研究思路：用藥理小分子化合物即藥學(xué)伴侶分子進(jìn) 行處理，可以拯救由于突變所導(dǎo)致的受體蛋白折疊及膜表達(dá)量的缺陷，進(jìn)而使其信號(hào)功能 得到恢復(fù)。近年來，越來越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：藥學(xué)伴侶分子可以作為折疊的模板協(xié)助不 同類的突變受體蛋白進(jìn)行正確的折疊，進(jìn)而順利的完成蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到細(xì)胞膜功能位 點(diǎn)運(yùn)送的過程。視紫紅質(zhì)受體（Rhodopsin receptor)突變體、促性腺激素釋放激素受體 (Gonadotropin-releasing hormone receptor，GnRHR)突變體[4, 5, 6, 7, 8]、黑色素濃集 激素 1 型受體（Melanin-concentrating hormone receptorl，MCHRl)突變體、Via、Vlb 和 V2R加壓素受體（Vasopressin receptor)突變體以及實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的μ-和δ-阿片受體 (Opioid rec印tor)突變體等[4, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]都是已成功的案例。值 得一提的是最早開發(fā)的后葉加壓素拮抗劑SR49059 [12, 18]，一種穿膜的非肽類小分子，能 夠作為V2R特異性的藥學(xué)伴侶分子拯救內(nèi)質(zhì)網(wǎng)留存的V2-后葉加壓素突變受體，臨床結(jié)果 清楚的顯示對(duì)于腎原性尿崩癥（Nephrogenic diabetes insipidus，NDI)患者，能使腎功能 發(fā)生顯著的提高。此次臨床測(cè)試顯示細(xì)胞滲透性小分子GPCR逆激動(dòng)劑作為GPCR突變受體 功能拯救的藥學(xué)伴侶分子具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?br> [0003] 黑素皮質(zhì)素受體-4(Melanocortin-4rec印tor，MC4R)是一個(gè)典型的GPCR，在人類 及動(dòng)物基因的研究中均有發(fā)現(xiàn)，對(duì)于能量平衡發(fā)揮重要的作用。MC4R基因突變所導(dǎo)致的肥 胖表型，是最常見的單基因形式的早發(fā)性肥胖的典型代表。到目前為止，已從不同種族的肥 胖病人體內(nèi)鑒定出超過150個(gè)MC4R突變體。據(jù)估計(jì)，大約6%的早發(fā)性肥胖是因?yàn)镸C4R突 變引起的。已有的功能研究表明：MC4R的大多數(shù)突變體是由于不能正常運(yùn)送到細(xì)胞膜表面 而導(dǎo)致的功能缺陷。因此，尋找MC4R特異性的藥學(xué)伴侶分子，拯救突變受體的細(xì)胞膜表達(dá) 或信號(hào)傳導(dǎo)缺陷，很有可能能夠治療由于MC4R基因突變引起的早發(fā)性肥胖病癥。
[0004] 目前已有MC4R的細(xì)胞穿膜非肽類小分子拮抗劑被鑒定出能拯救MC4R胞內(nèi)留存型 突變受體的細(xì)胞膜表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo)缺陷，包括ML00253764[19,20]、PBA[21]、MTHP、PPPone、 MPCI、DCPMD及NBP[22]等。這些測(cè)試化合物結(jié)構(gòu)分屬于不同的化學(xué)物類別，并對(duì)MC4R突 變受體顯示出不同的效價(jià)強(qiáng)度及效能。甚至對(duì)于同一個(gè)特定的化合物來說，其對(duì)不同受體 的拯救能力及拯救效果也存在很大的區(qū)別。由于與肥胖相關(guān)的MC4R的突變受體缺陷具有 多樣性，因此拯救多種MC4R突變體細(xì)胞膜表達(dá)及功能缺陷的化合物亟待開發(fā)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供Ipsenl7作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的 肥胖癥藥物的應(yīng)用，其中Ipsenl7特異性恢復(fù)黑素皮質(zhì)素受體-4突變體細(xì)胞膜表達(dá)和拯救 突變受體信號(hào)分子產(chǎn)生能力及其在制備以MC4R突變體為靶點(diǎn)的個(gè)性化抗肥胖藥物中的應(yīng) 用。
[0006] 本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] Ipsenl7作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用。
[0008] 而且，所述肥胖癥為早發(fā)性肥胖癥。
[0009] 而且，所述Ipsenl7的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. Ipsenl7作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述肥胖癥為早發(fā)性肥胖癥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述Ipsenl7的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述Ipsenl7的藥物靶點(diǎn)為細(xì)胞膜定位 缺陷的人黑素皮質(zhì)素受體-4突變體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述Ipsenl7在制備治療細(xì)胞膜定位缺 陷的人黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引發(fā)的早發(fā)性肥胖藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/454GK104147009SQ201410310334
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2014年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月1日
【發(fā)明者】樊振川, 郁彭, 王小花 申請(qǐng)人:天津科技大學(xué)