專利名稱：：一種含芳基氮雜糖化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含芳基氮雜糖化合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：含芳基氮雜糖是一類氮雜碳苷類化合物，屬亞氨基糖(iminosugars)范疇。迄今，人們已從自然界分離出超過(guò)140種這類亞氨基糖生物堿。亞氨基糖在結(jié)構(gòu)上可看作是用氮原子取代單糖環(huán)上的氧原子，因此又稱多羥基生物堿、氮雜糖、和亞胺糖等。研究表明許多氮雜糖類化合物是高效、專一、可逆的糖苷酶或糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑((a)Stiitz，A.E.IminosugarsasGlycosidaseInhibitors:NojirimycinandBeyond;Wiley_VCH:Weinheim，NewYork,1999.(b)Compain，P.等，Iminosugars:FromSynthesistoTher即euticApplications;Wiley，2007.等)。氮雜糖類化合物還顯示出一些重要的藥理活性，例如，治療糖尿病(Somsak，L.等Currentpharmaceuticaldesign2003，9，1177-1189.)，高雪氏病，抗病毒(Stutz，A.E.等CurrentTopicsinMedicinalChemistry2003，3，513_523.)，抗月中瘤(Martin,0.等Annalespharmaceutiques/n^ffl&w2007，65,5-13.)等，因而在新藥創(chuàng)制領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注。迄今為止，已經(jīng)有多個(gè)氮雜糖類化合物在治療一些重要疾病方面得到應(yīng)用，例如，已經(jīng)上市的米格列醇(miglitol，II型糖尿病)、美格魯特(Miglustat，高雪氏病)，以及尚處于臨床試驗(yàn)階段的Forodesine(白血病，BioCryst公司)、BCX_4208/R3421(牛皮癬，羅氏公司)和celgosivir(丙型肝炎，Migenix公司)等。含芳基氮雜糖是其中較為重要的一類氮雜糖類化合物，自1969年Matkhalikova分離出第一個(gè)含芳基的氮雜糖(Matkhalikova，S.F.等，Khim.Prir.Soedin1969，5，30-32.)以來(lái)，已有很多關(guān)于此類化合物的分離和合成的報(bào)道((a)Wang，C丄.J.等，J.Org.Chem.1991，56，4341-4343.(b)Goti，A.等，Org.Lett.2003，5，4235-4238.(c)Yu，C.Y.等，Org.Lett.2006，8，3021-3024.)。盡管有關(guān)含芳基氮雜糖類化合物及其在醫(yī)藥上應(yīng)用的報(bào)道很多，但是已知的含芳基氮雜糖類化合物在結(jié)構(gòu)上比較單調(diào)，主要包括含苯環(huán)、取代苯環(huán)和苯甲醚分子片段的氮雜糖(Tsou，E.L.等，Bioorg.Med.Chem.2008，16，10198-10204.)，以及某些含活潑芳雜環(huán)的氮雜糖，但是數(shù)目極少，例如，十幾個(gè)4，5-雙取代呋喃的氮雜糖((a)Moreno-Clavijo，E.等，Org.Biomol.Chem.2009，7，1192-1202.(b)Moreno-Vargas,A.J.等，Chem.Co匪n.2005,4949-4951.(c)Moreno-Vargas,A.J.等，Helv.Chim.Acta2003,86，1894-1913.(d)Moreno-Vargas,A.J.;等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2335-2339.(e)Robina，I.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2555-2559.)，含口引哚-2-基、噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基的氮雜糖各一個(gè)((a)JP9249664;(b)Yokoy塞，Masataka等J.Org.Chem.1996，61，6079-6082)等。有關(guān)此類含芳基氮雜糖合成方法的報(bào)道也很多，已知方法可以歸為以下幾類通過(guò)有機(jī)金屬試劑對(duì)羰基的加成((a)ChihiroKibayashi等，J.Org.Chem.1987，52，10，1956-1962.(b)Wang，C.L.J.等，J.Org.Chem.1991，56，4341—4343.(c)Yokoyama等，JP92496641997.(d)Moreno-Vargas，A.J.;Robina，I.;Demange，R.;Vogel，P.Helv.Chim.Acta2003,86，1894-1913.)或有機(jī)金屬試劑對(duì)碳氮雙鍵的加成((a)Yu，C.Y.等，Org.Lett.2006，8，3021-3024.(b)Tsou，E.L.等，Bioorg.Med.Chem.2008，16，10198-10204.(c)Goti，A.等，Org.Lett.2003，5，4235-4238.(d)MukundK.等，TetrahedronLett.2006，47，39，6979-6981)，或碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)(Severino，E.A.等，Org.Lett.2003，5，305-308.)以及經(jīng)過(guò)多步合成來(lái)實(shí)現(xiàn)。幾乎所有這些已知合成方法多存在操作條件苛刻、實(shí)驗(yàn)步驟冗長(zhǎng)、選擇性和收率較低等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種含芳基氮雜糖化合物，該化合物可以抑制腫瘤細(xì)胞繁殖。本發(fā)明提供的化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示式(I)上述式I所示的化合物是如下1)_3)中的任一種1)式I所示的化合物的n=1，2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫或C卜18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，妣咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的呋喃_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C卜4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基或N，N-二甲基氨基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、妣咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C卜4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基、C卜4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；2)式I所示化合物的n=2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫、羥基或C卜18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、噴哚_3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、(V4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基、C卜4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；3)式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S;&為氫、羥基或C卜18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、噴哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、(V4直鏈烷基、C卜4直鏈烷氨基、C卜4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基。進(jìn)一步，上述式I所示的化合物是如下1)_3)中的任一種1)式I所示的化合物的n=1，2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫或C卜9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，妣咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的呋喃_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、噴哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；2)式I所示化合物的n=2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫、羥基或C卜9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；3)式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S;&為氫或C卜9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、噴哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基。更進(jìn)一步，式I所示化合物的n=1或2，10化合物的2、3、4、5位碳的立體構(gòu)型為2S、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3R、4R，2S、3R、4R，2S、3S、4S，2R、3S、4S，2R、3R、4R、5R或2S、3S、4S、5R，所述&為氫、甲基、正丁基或正壬基；所述I^為氫或羥甲基；所述Ar為口引哚-3-基、4-甲氧基吲哚_3-基、5-甲氧基吲哚_3-基、6-甲氧基吲哚_3-基、7-甲氧基口引哚-3-基、5-氟噴哚-3-基、5-硝基噴哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基或噻吩_2_基。具體地講，上述式I所示的化合物的結(jié)構(gòu)如下述的式1-1至式1-33的任一結(jié)構(gòu)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式(1-32)式(1-33)其中Me為甲基、Bun為正丁基、Nonyln為正壬基。本發(fā)明的另一目的在于提供任一上述的結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物的制備方法，包括如下的反應(yīng)步驟1)將式III所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物(IV)反應(yīng)，生成中間體(II);CN101693708AArH(IV),反應(yīng)條件A所述R2是氫或節(jié)氧甲基；R3是節(jié)基；R4是節(jié)基；n=1或2;所述芳烴類化合物是吲哚、4_甲氧基吲哚、5_甲氧基吲哚、6_甲氧基吲哚、7_甲氧基吲哚、5-氟吲哚、吡咯、呋喃、間苯二酚或間苯三酚；2)將步驟l)得到的中間體與脫保護(hù)所用試劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為H;所述脫保護(hù)所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。上述步驟1)中，所述反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應(yīng)的溫度為-40。C至140。C，如0-25。C或60-70。C。上述步驟1)的反應(yīng)可以在有或者無(wú)催化劑存在條件下進(jìn)行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。上述步驟2)中，脫保護(hù)反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護(hù)反應(yīng)的溫度是-80°C-IO(TC，優(yōu)選是-78t:至35°C。所述步驟1)中，式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(i.oo):(o.50-100.oo)，優(yōu)選摩爾比是i.oo:(o.so-i.oo);所述步驟2)中，所述脫保護(hù)所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與所述中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:IOO;該鈀碳中的鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的5%-10%。所述脫保護(hù)所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護(hù)所用試劑與所述中間體的物質(zhì)的量的比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo。本發(fā)明的又一目的在于提供任一所述的結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物的制備方法。本發(fā)明提供的任一所述的結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物的制備方法，包括如下的反應(yīng)步驟OH11=域21)將式III所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物(IV)反應(yīng)，生成第一中間體(II);所述R2是氫或者芐氧甲基；R3是芐基；R4是芐基；n=1或2;所述芳烴類化合物是噴哚、4-甲氧基噴哚、5-甲氧基噴哚、6-甲氧基噴哚、7-甲氧基噴哚、5-氟噴哚、5-硝基吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、間苯二酚或間苯三酚；將鋅粉和乙酸銅加到含無(wú)水乙酸的容器中，室溫?cái)嚢杓s15分鐘，直到容器中的鋅粉變?yōu)楹稚?)將步驟1)得到的第一中間體加入到上述有褐色鋅粉的容器中，發(fā)生還原反應(yīng)，得到第二中間體；3)將步驟2)得到的第二中間體與氰基硼氫化鈉以及醛反應(yīng)，得到第三中間體；4)將步驟3)得到的第三中間體與脫保護(hù)所用試劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為C卜18直鏈烷基;所述脫保護(hù)所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。上述步驟1)中，所述反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應(yīng)的溫度為-40。C至140。C，如0-25。C或60-70。C。上述步驟1)的反應(yīng)可以在有或者無(wú)催化劑存在條件下進(jìn)行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。所述步驟1)中的鋅粉的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物摩爾用量的5-10倍，所述乙酸銅的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的1-100%。上述步驟3)中的醛為甲醛、正丁醛或正壬醛，所述步驟4)中式I的&為甲基、正丁基或正壬基。上述步驟3)中反應(yīng)的溶劑是水、甲醇和/或二氯甲烷。上述步驟4)中，脫保護(hù)反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護(hù)反應(yīng)的溫度是-80°C-IO(TC，優(yōu)選是35°C。所述步驟1)中式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(i.oo):(o.5-100.oo)，優(yōu)選是i.oo:(o.so-i.oo);所述步驟3)中，所述第二中間體與所述氰基硼氫化鈉和醛的摩爾比是(l.OO):(i.oo-io.oo):(i.oo-io.oo)，優(yōu)選是i.oo:i.so:i.so。所述步驟4)中，所述脫保護(hù)所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與所述第三中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:ioo;該鈀碳中鈀的含量占io%(質(zhì)量百分比)；所述脫保護(hù)所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護(hù)所用試劑與所述第三中間體的質(zhì)量比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo。上述式III所示的化合物的制備方法可按照申請(qǐng)?zhí)枮?00610066638.0中國(guó)專利以及文獻(xiàn)[(a)Barker，R.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1961，26，4605-4609.(b)Tejima，S.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1963，28，2999-3003.(c)Kalinowski，H.-0.;Crass，G;Seebach，D.Chem.Ber.1981，114，477—487.(d)Cicchi，S.;Hold，I.;Brandi，A.J.Org.Chem.1993，58，5274-5275.]提供的方法進(jìn)行。任一上述的式I所示的化合物的鹽或水合物也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。上述鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的又一目的在于提供任一上述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物在制備抑制腫瘤細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。上述腫瘤細(xì)胞是黑色素瘤細(xì)胞或肝癌細(xì)胞。本發(fā)明的再一目的是提供抑制腫瘤細(xì)胞的藥物組合物。本發(fā)明提供的藥物組合物的活性成分是任一上述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物。本發(fā)明的藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的載體(如稀釋劑、賦形劑等)以及任選的其他添加劑。藥物組合的制備方法為藥學(xué)上的常規(guī)方法。本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接納的鹽及水合物可以利用各種給藥途徑給藥，包括但不限于口服、吸入、直腸、透皮，經(jīng)粘膜腸內(nèi)給藥，以及皮下、肌肉或靜脈注射給藥。本發(fā)明所述化合物或它們?cè)谒帉W(xué)上可以接受的簡(jiǎn)單衍生物，可以單獨(dú)給藥，和/或與已知其他糖尿病治療、抗病毒、抗菌和抗腫瘤藥物一起給藥。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1本發(fā)明所述化合物制備方法簡(jiǎn)單；2本發(fā)明所提供的化合物可作為抗腫瘤的潛在藥物。圖1-圖18依次為實(shí)施例1-實(shí)施例18的核磁共振氫譜譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。下述實(shí)施例中，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法，所用試劑也均為商業(yè)途徑獲得。本發(fā)明所用原料(ni-i)-(ni-6)所示的化合物是按照下述專利文獻(xiàn)和非專利文獻(xiàn)提供的方法合成的專利申請(qǐng)?zhí)枮?00610066638.0的中國(guó)專利及文獻(xiàn)((a)Barker,R.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1961，26，4605-4609、(b)Tejima，S.;Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1963，28，2999-3003、(c)Kalinowski，H.-0.;Crass，G;Seebach，D.Chem.Ber.1981，114,477-487、(d)Cicchi，S.等，JournalofOrganicChemistry1993,58，5274-5275.等)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>HI-1IU-2III-3IIM出-5III-6其中，(ni-l)-(III-6)中的Bn是芐基。說(shuō)明文獻(xiàn)a是用于制備呋喃型半縮醛的(五元環(huán))，綜合文獻(xiàn)a與上述專利就可制備III-l;文獻(xiàn)b是用于制備吡喃型半縮醛的(六元環(huán))，綜合文獻(xiàn)b與上述專利就可完整制備III-5和III-6;綜合文獻(xiàn)c和d可分別制備III-3和111-4。各原料制備的具體步驟如下—、III-1的制備冰浴，攪拌條件下，向500毫升干燥甲醇中逐滴加入10毫升乙酰氯，隨后加入30克D-木糖(0.2摩爾)，保持零度反應(yīng)直到原料消失，以碳酸氫鈉中和至中性，過(guò)濾去除無(wú)機(jī)鹽，蒸干溶劑所得第一粗產(chǎn)物D-呋喃木糖甲苷直接投下步反應(yīng)。把上步第一粗產(chǎn)物(按照0.2mol計(jì)算)溶解到200毫升干燥的N，N_二甲基甲酰胺中，并逐滴滴加到氫化鈉(含量60%，0.72摩爾，29克)的四氫呋喃(200毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中，加畢，加入2.0克四丁基碘化銨，半小時(shí)后，逐滴加入溴化芐(0.66摩爾，78.3毫升)，反應(yīng)直到原料消失，緩慢滴加飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯/水萃取，水洗有機(jī)相去除N，N-二甲基甲酰胺，蒸干溶劑得第二粗產(chǎn)物2，3，5-0-三芐基-D-呋喃木糖甲苷，直接投下步反應(yīng)。把上步第二粗產(chǎn)物溶解到500毫升含量為80%的乙酸水溶液中，再加入3摩爾的鹽酸水溶液(100毫升)，保持60-7(TC反應(yīng)直到原料幾乎完全消失，蒸干溶劑，以乙酸乙酯/飽和碳酸鈉溶液萃取，蒸干有機(jī)相，得到第三粗產(chǎn)物(半縮醛粗品)(2，3，5-0-三節(jié)基-D-呋喃木糖)直接投到下一步反應(yīng)中。將吡啶(30mL，0.37mol)加入上述第三粗產(chǎn)物(按照0.2mo1計(jì)算)的二氯甲烷(lOOmL)溶液中，往其中加入0-甲基羥胺鹽酸鹽(20.88g，0.25mol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，將溶劑蒸干，然后往濃縮液中加入乙酸乙酯(100-200ml)和鹽酸(lmol/L，30mL)(鹽酸做水相是為了和有毒且堿性的吡啶成鹽，進(jìn)而溶解到水中，洗去它)，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得第四粗產(chǎn)物(2S，3S，4R)-2，3，5-三芐氧基_4_羥基-1-戊醛甲基肟醚III，直接投到下一步反應(yīng)中。將上述第四粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(lOOmL)，加入吡啶(30mL，0.37mol)和甲烷磺酰氯(15.6mL，0.20mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入鹽酸(IN)淬滅該反應(yīng)。經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得第五粗產(chǎn)物(25，35，41)-2，3，5-三芐氧基-4-甲基磺酰氧_1_戊醛甲基后醚，直接用于下一步反應(yīng)。往上述第五粗產(chǎn)物的四氫呋喃(300mL)溶液中加入對(duì)甲基苯磺酸(38.00g，0.2mo1)和37%甲醛水溶液(50mL)，室溫?cái)嚢柚钡皆贤耆?TLC監(jiān)測(cè))，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，所得第六粗產(chǎn)物(2R，3R，4R)_4-甲磺酰氧基-2，3，5-三芐氧基-l-戊醛。先將碳酸氫鈉(37.80g，0.45mol)加入鹽酸羥胺(31.05g，0.45mol)的水(50mL)溶液中，加料過(guò)程中能觀察到大量氣泡產(chǎn)生。往其中加入上述第六粗產(chǎn)物的乙醇(200mL)溶液，室溫?cái)嚢?5小時(shí)，后加熱攪拌48小時(shí)。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，經(jīng)過(guò)萃取分層，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，得黃色油狀物。將該油狀物溶于適當(dāng)比例的乙酸乙酯和石油醚中，室溫放置過(guò)夜，析出白色固體10.40g，母液繼續(xù)結(jié)晶，又得到9.95g白色固體，母液經(jīng)過(guò)柱色譜純化后又得到白色固體1.35g，共計(jì)22.00g硝酮產(chǎn)物((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，III-l)。以木糖為原料計(jì)算，七步反應(yīng)總產(chǎn)率為26%。硝酮的核磁共振氫譜和核磁共振碳譜圖測(cè)定數(shù)據(jù)是m.p.:90-91。C.[a]D=+45°(c=0.4，CHC13)IR(cm—0:3049(w)，2945，2923，2901，2884，2868，2851(w)，1593(s)，1551(s)，1496(s)，1452(s)，1361(s)，1247(vs)，1131(vs)，1247(vs)，1028(vs).力-匪R(CDCl》S(ppm)7.38-7.26(m，15H)，6.91(d，J=1.9Hz，1H)，4.69-4.67(m，1H)，4.64—4.46(m，6H)，4.39(dd，J=3.2，2.2Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.78(d，J=7.3Hz，1H);)13C-NMR(CDC13，75M):S(卯m)66.03(CH20)，71.67，71.91，73.47，80.30(CHO)，82.74(CHO)，127.70，127.75，127.92，128.14，128.17，128.38，128.55，128.61，133.02(N=CH)，137.06(C)，137.16(C)，137.63(C)ESI-MS:m/z440.3[M+Na]+，calcdforC26H27N04FT-ICRMS:m/z418.2007[M+H]+(C26H28N04requires418.2013)。至此，制備出III-l。二、III-2的制備根據(jù)上述步驟一的方法，將原料D-木糖換成L-阿拉伯糖，即可制備出111-2。三、III-5的制備根據(jù)上述步驟一的方法，將原料D-木糖換成D-阿拉伯糖，把第一步反應(yīng)制備D-呋喃木糖甲苷時(shí)的反應(yīng)溫度由Ot:反應(yīng)換成50-6(TC反應(yīng)，即可制備D-吡喃阿拉伯糖甲苷，并最終制得111-5。四、III-6的制備根據(jù)上述步驟一的方法，把第一步反應(yīng)制備D-呋喃木糖甲苷時(shí)的反應(yīng)溫度由零度反應(yīng)換成50-6(TC反應(yīng)，即可制備D-吡喃木糖甲苷，并最終制得111-6。五、111-3、III-4的制備依據(jù)文獻(xiàn)[(a)Kalinowski，H.-0.;Crass，G;Seebach，D.Chem.Ber.1981,114，477-487.(b)Cicchi，S.;Hold，I.;Brandi，A.J.Org.Chem.1993，58，5274-5275.]可制備出111-3、111-4。實(shí)施例1:(2S，3S，4S，5S)-2-(羥甲基)-5-(lH-噴哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-1)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾乙酰氯，(生成氫氯酸作為催化劑，剩余的甲醇作為下面生成II-l時(shí)的反應(yīng)溶劑)，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾吲哚(IV-1，117毫克)，保持零度下反應(yīng)，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，二氯甲烷/石油醚結(jié)晶，結(jié)晶母液經(jīng)柱層析分離，得白色固體產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(lH-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(11-1)490毫克。直接用于到下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸(分析純，即冰乙酸)和490mgII-l，再加入O.l毫升蒸餾水和IOO毫克含量為10%(是質(zhì)量百分比)的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀占鈀碳的10%，鈀碳是催化劑鈀負(fù)載到多孔的活性炭介質(zhì)上的產(chǎn)物，這樣做主要是為了增大反應(yīng)時(shí)的接觸面積，也就是增大催化活性)，在常壓氫氣(即一個(gè)大氣壓下)氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干，柱層析分離(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水，減壓蒸干，反復(fù)兩次，強(qiáng)酸性離子交換樹脂分離純化，得產(chǎn)品191毫克。淺黃色油狀物，兩步總產(chǎn)率(兩步總產(chǎn)率的計(jì)算方法是最終產(chǎn)物的物質(zhì)的量除以最初的多羥基硝酮化合物的物質(zhì)的量再乘以100%)為77.0%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.8)[《。=-38.9;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03310，2935，1652，1558，1458，1339，1120，1020,746,618;核磁共振氫譜如圖1所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S7.61(d，J=7.89Hz，1H，H-4')，7.40(d，J=8.10Hz，1H，H-7')，7.36(s，1H，H-2')，7.13(t，J=7.33Hz，lH，H-6，)，7.07(t，J=7.05Hz，lH，H—5')，4.38—4.37(m，2H，H—5andH—4)，4.00-3.96(m，1H，H-3)，3.72-3.69(m，2H，CH20)，3.32(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值249.1232[M+H]+，(C13H17N203理論值249.1234)。實(shí)施例2:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(4-甲氧基-lH-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-2)的制備向盛有5毫升干燥乙腈(沸點(diǎn)src)的10毫升單口瓶中加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩爾4-甲氧基吲哚(IV-2，147毫克)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流反應(yīng)(反應(yīng)溫度是8rC)，TLC顯示原料完全消失后，減壓蒸干溶劑，加入二氯甲烷/水萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得無(wú)色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(4-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(11-2)410毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入5毫升干燥的二氯甲烷和11-2，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-7『C，注射加入三溴化硼(5毫升)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。緩慢注射加入5毫升甲醇淬滅反應(yīng)，逐步升至室溫，高溫條件下減壓蒸干溶劑，再加入甲醇并蒸干(該反應(yīng)要求無(wú)水條件，所以為了避免水蒸氣，全部以注射器操作，該反應(yīng)很劇烈，所以要低溫反應(yīng)，即時(shí)在低溫條件下，三溴化硼也可以與甲醇劇烈反應(yīng)，所以淬滅反應(yīng)是要緩慢加入)，如此反復(fù)4次，將最終所得粗產(chǎn)物過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水ioo:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得產(chǎn)品106毫克淺黃色油狀物，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為38.1%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.5)[《二-54.7;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03268，1619，1590，1549，1510，1405，1255，1088，1019，782，739，695。核磁共振氫譜如圖2所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定:S7.28(d，J=3.2Hz，lH，H-2')，7.08-7.00(m，2H，H_6'andH_7')，6.50(d，J=6.3Hz，1H，H_5')，4.56(d，J=9.9Hz，1H，H-5)，4.40(t，J=6.5Hz，1H，H_4)，4.05(t，J=8.4Hz，1H，H_3)，3.85—3.80(m，5H，CH20andCH3)，3.59(dd，J=3.8Hzand7.6Hz，1H，H_2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值279.1337[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實(shí)施例3:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-3)的制備向盛有5毫升干燥二氯甲烷的10毫升單口瓶中逐滴加入0.2毫升三氟乙酸(分析純)，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾5-甲氧基吲哚(IV-3，147毫克)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫(25°C)下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得無(wú)色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-芐氧甲基-3，4-二節(jié)氧基-5-(5-甲氧基-1H-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(II-3)541毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入5毫升干燥二氯甲烷和11-3，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰至零度，再注射加入2毫升三甲基碘硅烷(分析純)，避光，升溫至室溫并反應(yīng)5小時(shí)，再回流反應(yīng)48小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。加入5毫升甲醇淬滅反應(yīng)，蒸干，反復(fù)3次，所得粗產(chǎn)物過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得產(chǎn)品106毫克淺黃色油狀物，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為38.0%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=2.0)^4。=-25.O;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03324，2934，1625，1584，1486，1213，1174，1027,800。核磁共振氫譜如圖3所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S7.24-7.21(m，2H，H_4，andH_2，)，7.06(s，lH，H_6，)，6.71(d，J=8.7Hz，lH，H_7，)，4.28-4.14(m，2H，H-4andH-5)，3.88(t，J=6.2Hz，1H，H-3)，3.69—3.57(m，5H，CH20andCH3)，3.21-3.19(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值279.1338[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實(shí)施例4:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(6-甲氧基_1H_吲哚_3_基)吡咯啉-3，4-二醇(1-4)的制備向盛有5毫升干燥氯仿的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫升乙酸(分析純)，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二節(jié)氧基_5_節(jié)氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾6-甲氧基吲哚(IV-4，147毫克)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持回流反應(yīng)(溫度是61度)，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得無(wú)色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二節(jié)氧基-5-(6-甲氧基-1H-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(II-4)513毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-4，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀產(chǎn)品206毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為74.1%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)[g*=-18.l;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)3315，2926，1630，1558，1502，1459，1307，1266，1200，1162，1118，1026,808,618。核核磁共振氫譜如圖4所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定:S7.37(d，J=8.4Hz，1H，H_4，)，7.07(d，J=4.lHz，1H，H_2，)，6.75(d，J=9.5Hz，1H，H-7，)，6.57(d，J=8.5Hz，1H，H_5，)，4.16(t，J=8.5Hz，1H，H_4)，4.05(d，J=8.5Hz，1H，H-5)，3.83(t，J=7.3Hz，1H，H_3)，3.60-3.52(m，5H，CH20andCH3)，3.12(d，J=4.8Hz，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值279.1337[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實(shí)施例5:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(7-甲氧基-lH-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-5)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾氯化鋅，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾7-甲氧基吲哚(IV-5，147毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得無(wú)色油狀產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基_5_(7-甲氧基-1H-噴哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(II-5)507毫克，全部用于下步反應(yīng)產(chǎn)率90%。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-5，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得產(chǎn)品200毫克淺黃色油狀物，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為72.0%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)-15.0;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)3304，2921，1580，1500，1450，1261，1028,781。核磁共振氫譜如圖5所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定:S6.87-6.84(m，2H，H-4，andH_2，)，6.62-6.57(m，1H，H-5')，6.29-6.19(m，1H，H-6，)，3.89(t，J=7.1Hz，1H，H-4)，3.75(t，J=8.7Hz，1H，H—5)，3.57(t，J=5.5Hz，1H，H—3)，3.47—3.29(m，5H，CH20andCH3)，2.83(s，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值279.1337[M+H]+，(C14H19N204理論值279.1339)。實(shí)施例6:(2S，3S，4S，5S)_2_羥甲基_5_(5-氟_1H_吲哚_3_基)吡咯啉_3，4_二醇(1-6)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥四氫呋喃的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾四氯化鈦，再依次加入l.O毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-l-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和1.0毫摩爾5-氟吲哚(IV-6，135毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，二氯甲烷/石油醚結(jié)晶，結(jié)晶母液經(jīng)柱層析分離，得白色固體產(chǎn)品(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-羥基-吡咯啉(11-6)491毫克，全部用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-6，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀產(chǎn)品182毫克，按照實(shí)施例l提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為68.5%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.7)[^=-27.9;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—"3310，1935，1652，1558，1457，1339，1120，1020，746，618，422。核磁共振氫譜如圖6所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定:S7.29(s，1H，H-4')，7.20-7.13(m，2H，H-7'andH—2')，6.77(t，J=8.03Hz，1H，H—6')，4.24—4.23(m，2H，H-5andH-4)，3.85(s，1H，H-3)，3.59(s，2H，CH20)，3.22(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值267.1138[M+H]+，(C13H16FN203理論值267.1140)。實(shí)施例7:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(lH-吡咯-2-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-8)的合成冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入20.0毫摩爾乙酰氯，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和2.0毫摩爾吡咯(IV-8，135毫克)，保持-20匸下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得白色固體(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)_3，4-二芐氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-N-羥基-吡咯啉(11-8)397毫克，全部用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-8，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀產(chǎn)品128毫克，按照實(shí)施例l提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為64.6%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)[g=-18.8;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)3306，2922，1558，1418，1030，733。核磁共振氫譜如圖7所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定:S6.75(s，lH，H-4')，6.11(s，lH，H-3')，6.06(t，J=2.8Hz，1H，H-5')，4.04(t，J=8.5Hz，1H，H-4)，3.94(d，J=8.9Hz，1H，H-5)，3.80(t，J=7.3Hz，1H，H-3)，3.65-3.53(m，2H，CH20)，3.07(q，J=6.5Hzandll.5Hz，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值199.1076[M+H]+，(C9H15N203理論值199.1077)。實(shí)施例8:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-3，4-二醇(1-9)的合成冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入40毫摩爾乙酰氯，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和2.0毫摩爾呋喃(IV-9，140毫克)，保持-40。C下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得白色針狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃_2-基)-N-羥基-吡咯啉(II-9)446毫克，全部用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-9，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物145毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為72.8%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.0)=+142.0;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—1)3365(br)，2946,2108，1652，1625，1456，1020,740。核磁共振氫譜如圖8所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定:S7.44(s，1H，H-5，)，6.36(d，J=2.5Hz，2H，H-4'，H-3')，4.41(d，J=5.2Hz，1H，H-5)，4.17(t，J=4.7Hz，1H，H-4)，3.97(t，J=3.9Hz，1H，H—3)，3.66—3.80(m，2H，CH20)，3.07(dd，J=5.6Hzand10.8Hz，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值200.0910[M+H]+，(C9H14N04理論值200.0917)。實(shí)施例9:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-N-甲基-3，4-二醇(HO)的合成:1、重復(fù)實(shí)施例8，生成446mg的11-9。2、生成11-101)活化鋅粉將普通市售鋅粉，研細(xì)，懸浮在過(guò)量1摩爾的鹽酸水溶液中，攪拌5分鐘，直接抽濾去除酸液，反復(fù)水洗固體、抽濾至中性，再以無(wú)水乙醇反復(fù)清洗、抽干帶出殘留的水分，再抽干殘留乙醇，取出，研細(xì)即得活化鋅粉，備用主要操作目的是取出鋅粉中部分已被氧化的氧化鋅。2)生成11-10活化后的鋅粉(10毫摩爾，650毫克)和催化量(催化量是指乙酸銅的摩爾量是下述II-9的摩爾用量的1-100%，本實(shí)施例具體是O.lmmol)的乙酸銅加到25毫升單口瓶的無(wú)水乙酸(IO毫升)中，室溫?cái)嚢杓s15分鐘，直到鋅粉變?yōu)楹稚S后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(節(jié)氧甲基)-3，4-二節(jié)氧基_5-(呋喃-2-基)-N-羥基-妣咯啉(446毫克，II-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35°C反應(yīng)過(guò)夜，減壓蒸干溶劑，乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，干燥、濃縮有機(jī)相，得無(wú)色油狀還原產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)_3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉II-9-1465毫克，把所得產(chǎn)物和氰基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量，1.5毫摩爾，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到37%(質(zhì)量百分比)的甲醛水溶液(2.0毫升)中，室溫反應(yīng)2小時(shí)后，加入5毫升乙酸再繼續(xù)攪拌30分鐘，乙酸乙酯/水萃取，干燥、濃縮有機(jī)相，得無(wú)色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基_5-(呋喃_2-基)-N-甲基-吡咯啉11-10395毫克，直接用于下步反應(yīng)。3、生成1-10在25毫升的兩口瓶中加入IO毫升乙酸和11-10，再加入O.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物133毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為62.4%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.9)[g=-80.0;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03365(br)，2949，1652，1558，1540，1507，1456，1419，1057，741。核磁共振氫譜如圖9所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S7.74(d，J=1.OHz，1H，H_5，)，6.40(d，J=2.9Hz，1H，H_3，)，6.29(dd，J=1.8Hzand3.2Hz，1H，H-4，)，3.87(dd，J=1.6Hzand3.7Hz，1H，H_3)，3.78-3.83(m，2H，H_4，H_5)，3.63-3.67(m，2H，CH20)，2.38(dd，J=4.2Hzand8.2Hz，1H，H_2)，2.28(s，3H，Me)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值214.1066[M+H]+，(C13H17N203理論值214.1074)。實(shí)施例10:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉_N_正丁基-3，4-二醇(I-ID的合成活化(同實(shí)施例9)后的鋅粉(10毫摩爾，650毫克)和催化量(0.75mmol)的乙酸銅加到25毫升單口瓶的無(wú)水乙酸(IO毫升)中，室溫?cái)嚢杓s15分鐘，直到鋅粉變?yōu)楹稚?，隨后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羥基-吡咯啉(446毫克，11-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35t:反應(yīng)過(guò)夜，減壓蒸干溶劑，乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，干燥、濃縮有機(jī)相，得無(wú)色油狀還原產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉465毫克，把所得產(chǎn)物和氰基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量，1.5毫摩爾，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到正丁醛(1.5當(dāng)量，1.5毫摩爾)的二氯甲烷(IO毫升)中，室溫反應(yīng)2小時(shí)后，加入5毫升乙酸再繼續(xù)攪拌30分鐘，乙酸乙酯/水萃取，干燥、濃縮有機(jī)相，得無(wú)色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二節(jié)氧基_5-(呋喃-2-基)-N-正丁基-吡咯啉11-11473毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升乙酸和11-11，再加入0.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物170毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為66.6%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.1)=-44.4;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—1)2957，2929，2871，1635，1506，1457，1150，1066，1013,798,737，599。核磁共振氫譜如圖10所示(氖代丙酮為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S7.43-7.46(m，1H，H-5，)，6.35-6.37(m，2H，H-4'，H-3')，4.00-4.17(m，5H，H_4，H_5，OH)，3.88-3.91(m，1H，H-3)，3.67-3.70(m，2H，CH20)，2.79(d，J=3.1Hz，1H，H-2)，2.61-2.68(m，2H，H-1")，1.22-1.39(m，4H，H-2"-H-3")，0.80-0.85(m，3H，H-4")。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值256.1542[M+H]+，(C13H22N04理論值256.1543)。實(shí)施例11:(2S，3S，4S，5S)-2-羥甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-N-正壬基-3，4_二醇(1-12)的合成活化(活化同實(shí)施例9)后的鋅粉(10毫摩爾，650毫克)和催化量(0.5mmo1)的乙酸銅加到25毫升單口瓶的無(wú)水乙酸(IO毫升)中，室溫?cái)嚢杓s15分鐘，直到鋅粉變?yōu)楹稚?，隨后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羥基-妣咯啉(446毫克，11-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35t:反應(yīng)過(guò)夜，減壓蒸干溶劑，乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，干燥、濃縮有機(jī)相，得無(wú)色油狀還原產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉465毫克，把所得產(chǎn)物和氰基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量，1.5毫摩爾，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到正壬醛(1.5當(dāng)量，1.5毫摩爾)的二氯甲烷(毫升)中，室溫反應(yīng)2小時(shí)后，加入5毫升乙酸再繼續(xù)攪拌30分鐘，乙酸乙酯/水萃取，干燥、濃縮有機(jī)相，得無(wú)色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(呋喃-2-基)-N-正壬基-吡咯啉11-12530毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入IO毫升乙酸和11-12，再加入O.1毫升蒸餾水和100毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持35t:反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直到原料幾乎完全消失。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液蒸干過(guò)硅膠色譜柱(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100:io:i)提純，收集產(chǎn)品，加入濃氨水帶兩遍，蒸干后過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂，得淺黃色油狀物234毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為71.9%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.6)=-27.5;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03390(br)，2920(vs)，2854(s)，1633，1505，1466，1150，1064,732,599。核磁共振氫譜如圖11所示(氖代丙酮為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S7.43(s，1H，H-5')，6.35(s，2H，H-4'，H-3')，4.00-4.17(m，5H，H_4，H-5，0H)，3.90-3.89(m，1H，H-3)，3.66—3.68(m，2H，CH20)，2.80(d，J=2.7Hz，1H，H-2)，2.60-2.70(m，2H，H-l")，0.85-1.41(m，17H，H-2"-H-9")。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值326.2317[M+H]+，(C18H32N04理論值326.2326)。實(shí)施例12:(2S，3S，4S，5S)-2-(羥甲基)-5-(l，3-二羥基苯-4-基)吡咯啉_3，4_二醇鹽酸鹽(1-14)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥乙醚的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾三氟甲磺酸，再依次加入l.O毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-l-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和l.O毫摩爾間苯二酚(IV-11，110毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得淺黃色油狀產(chǎn)物(2S，3S，4S，5S)-2-(芐氧甲基)-3，4-二芐氧基-5-(1，3-二羥基苯-4-基)-N-羥基-吡咯啉(11-14)500毫克，全部用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-14，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀物255毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為91.8%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.9)[《=-94.l;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03337，2946，2834，1616，1455，1117，1027，637核磁共振氫譜如圖12所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定:S7.06(d，1H，J=7.9，H-5')，6.34(d，2H，J=7.8，H-2，andH-6，)，4.51(m，1H，H-4)，4.27(d，1H，J=9.7，H—5)，4.02(t，1H，J=8.6，H—3)，3.80(m，2H，CH20)，3.65(m，1H，H-2)。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值242.10233[M+H]+，(CuH16N05理論值242.10230)。實(shí)施例13:2-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)吡咯啉-2-基)-4-((2S，3S，4S，5S)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)吡咯啉-2-基)苯_1，3，5-三酚*二鹽酸鹽(1-15)的制備冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾苯磺酸，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_芐氧甲基_1_吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)和0.5毫摩爾間苯三酚(IV-12，65毫克)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離，得淺黃色油狀產(chǎn)物2，4-二((2S，3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基_5_(芐氧甲基)_1_羥基吡咯啉-2-基)苯-l，3，5-三酚(11-15)427毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-15，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得產(chǎn)品167毫克。淺黃色油狀物，產(chǎn)率72.4%(產(chǎn)率=(最終產(chǎn)物的物質(zhì)的量X2)/最初的多羥基硝酮化合物的物質(zhì)的量)。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.8)=-114.7;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03279，1618，1467，1354，1197，1136，1066，1016核磁共振氫譜如圖13所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S6.28(s，1H)，4.96(br，IIH，NHandOH)，4.87(d，2H，J=9.3，H_2，andH—2")，4.66(t，2H，J=8.5，H-3'andH-3")，4.08(t，2H，J=8.5，H—4，andh_4")，3.90(s，4H，CH20)，3.72(s，2H，H_5，andH-5")。高分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值389.15527[M+H]+，(C16H25N209理論值389.15546)。實(shí)施例14:2-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)吡咯啉_2_基)苯_1，3，5-三酚鹽酸鹽(H6)的制備:冰浴下，向盛有IOO毫升干燥甲醇的250毫升單口瓶中加入40毫摩爾乙酰氯，取出50毫升溶解l.O毫摩爾硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二芐氧基-5-芐氧甲基-l-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-l)，并把此硝酮溶液逐滴滴加到1.0毫摩爾間苯三酚(IV-12，126毫克)的剩余溶液中，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，低溫蒸干溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)品，淺黃色油狀物2-((2S，3S，4S，5S)-3，4-二節(jié)氧基-5-(節(jié)氧甲基)+羥基妣咯啉-2-基)苯-1，3，5-三酚(11-16)461毫克，全部用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-16，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得無(wú)色油狀物230毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為78.2%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.0)[a]L。=-86,O;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03292，1626，1533，1475，1373，1157，1064，1009，822;核磁共振氫譜如圖14所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S5.96(s，2H，H-4andH-6)，5.06(br，7H，OHandNH)，4.87(d，1H，J=9.3，H-2，)，4.64(t，1H，J=8.5，H_3，)，4.05(t，1H，J=8.2，H—4')，3.87(s，2H，CH20)，3.71(s，1H，H-5')。高分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值258.09711[M+H]+，(CnH16N06理論值258.09721)。實(shí)施例15:(2R，3R，4R)-2-(l，3-二羥基苯-4-基)吡咯啉_3，4_二醇鹽酸鹽(1-23)的制備:冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾乙酰氯，再依次加入l.O毫摩爾硝酮((3R，4R)-3，4-二芐氧基-l-吡咯啉-N-氧化物，111-3，300毫克)和1.0毫摩爾間苯二酚(IV-11，110毫克)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，濃縮，經(jīng)柱層析分離得無(wú)色油狀物4-(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基_1_羥基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3-二酚(11-23)370毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-23，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀物211毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為85.2%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.8)[《=+42.9;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03272，1625，1533，1474，1374，1282，1155，1097，1010,824;核磁共振氫譜如圖15所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定7.22-7.16(m，lH，H-5')，6.44-6.41(m，2H，H_2，andH-6')，4.52(dd，1H，J=5.2and7.9Hz，9.7，H-3)，4.51-4.45(m，1H，H-2)，4.39-4.33(dd，1H，J=5.7and11.5Hz，H-4)，3.66-3.60(dd，J=6.7and11.4Hz，1H，H-5)，3.34-3.28(dd，J=5.9and12.3Hz，1H，H-5)。低分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值212.31[M+H]+，(C10H14N04理論值212.09)。實(shí)施例16:2，4-二((2R，3R，4R)-3，4-二羥基吡咯林-2-基)苯-l，3，5-三酚*二鹽酸鹽(1-24)的制備:冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升單口瓶中逐滴加入2.0毫摩爾乙酰氯，再依次加入1.0毫摩爾硝酮((3R，4R)-3，4-二芐氧基-1-吡咯啉-N-氧化物，111-3，300毫克)和0.5毫摩爾間苯三酚(IV-12，75毫克)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，加入二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，濃縮，經(jīng)柱層析分離得無(wú)色油狀產(chǎn)品2，4-二(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基_1_羥基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三醇(11-24)300毫克，全部用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-24，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得產(chǎn)品153毫克。淺黃色油狀物，按照實(shí)施例13提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為76.3%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=1.1)[《=+39.5;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03256，1627，1532，1474，1372，1282，1154，1096，1066，1009，977，823，641，560;核磁共振氫譜如圖16所示(重水為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S6.14(s，1H，H-6)，4.75(d，2H，J=8.3Hz，H-2'andH-2")，4.52(dd，2H，J=6.5Hzand7.3Hz，H-3'andH-3")，4.27(dd，2H，J=5.9Hzand12.1Hz，H-4，andH-4")，3.57(dd，2H，J=7.3Hzand11.7Hz，H_5a，andH-5a")，3.32(dd，2H，J=6.6Hzand11.5Hz，H_5b，andH_5b")。低分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值329.31[M+H]+，(C14H21N207理論值329.13)。實(shí)施例17:2-((2R，3R，4R)-3，4-二羥基吡咯林-2-基)苯_1，3，5_三酚*鹽酸鹽(1-25)的制備:冰浴下，向盛有100毫升干燥甲醇的250毫升單口瓶中加入40毫摩爾乙酰氯，取出50毫升溶解1.0毫摩爾硝酮((3R，4R)-3，4-二芐氧基_1_吡咯啉_N_氧化物，300毫克，ni-3)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把此硝酮溶液逐滴滴加到l.O毫摩爾間苯三酚(126毫克，IV-12)的剩余溶液中，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，低溫蒸干溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離得無(wú)色油狀產(chǎn)品2-(2R，3R，4R)-3，4-二芐氧基-1-羥基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三酚(11-25)385毫克，全部用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入10毫升甲醇和11-25，再加入0.1毫升蒸餾水和50毫克含量為10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀產(chǎn)品230毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率達(dá)87.2%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.5)[《=+19.6;紅外光譜(KBr涂膜，JASC0FT/IR480plus儀)v(cm—03270，1626，1533，1474，1374，1282，1155，1097,822;核磁共振氫譜如圖17所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定6.04(s，2H，H-4andH—6)，4.82(d，1H，J=8.1Hz，H_2，)，4.61(s，lH，H-3')，4.37(s，lH，H-4')，3.67(d，lH，J=7.7Hz，H_5a，)，3.44(s，1H，H_5b，)。低分辨質(zhì)譜(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值228.25[M+H]+，(C10H14N05理論值228.09)。實(shí)施例18:2-((2S，3S，4S)-3，4-二羥基吡咯啉-2-基)苯_1，3，5_三酚*鹽酸鹽(1-31)的制備:冰浴下，向盛有100毫升干燥甲醇的250毫升單口瓶中加入40毫摩爾乙酰氯，取出50毫升溶解1.0毫摩爾硝酮((3S，4S)-3，4-二芐氧基_1_吡咯啉-N-氧化物，III-4)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把此硝酮溶液逐滴滴加到1.0毫摩爾間苯三酚(IV-12，126毫克)的剩余溶液中，保持零度下攪拌，TLC顯示原料完全消失后，低溫蒸干溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離得無(wú)色油狀產(chǎn)品2-(2S，3S，4S)-3，4-二芐氧基-1-羥基_吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三酚(11-31)385毫克，直接用于下步反應(yīng)。在25毫升的兩口瓶中加入IO毫升甲醇和11-31，再加入O.1毫升蒸餾水和50毫克10%的鈀碳(10%的鈀碳是指鈀的質(zhì)量占鈀碳總質(zhì)量的10%)，在常壓氫氣氛下保持室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾回收鈀碳，將濾液濃縮，加入濃鹽酸帶兩遍，蒸干后得淺黃色油狀產(chǎn)品229毫克，按照實(shí)施例1提供的方法計(jì)算產(chǎn)率為86.6%。旋光(甲醇為溶劑，濃度=0.5)[《=—54.2;紅外光譜(KBr涂膜，JASCOFT/IR480plus儀)v(cm—03269，1626，1533，1474，1373，1282，1155，1097，1066，1009,977,822。核磁共振氫譜如圖18所示(氖代甲醇為溶劑，BrukerAM儀，300MHz)在室溫下測(cè)定S6.00(s，2H，H-4andH_6)，4.78(d，1H，J=9.OHz，H-2')，4.54(dd，1H，J=6.2Hzand8.8Hz，H-3')，4.30(dd，1H，J=7.OHzand13.7Hz，H-4')，3.63(dd，1H，J=7.4Hzand12.2Hz，H_5a，)，3.36(dd，1H，J=7.OHzand12.lHz，H_5b，)。低分辨質(zhì)i普(ESI-MS):m/z實(shí)測(cè)值228.2爭(zhēng)H]+，(C10H14N05理論值228.09)。以上氮雜糖化合物的結(jié)構(gòu)式列于下表。表1氮雜糖化合物的結(jié)構(gòu)式<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例19、本發(fā)明化合物的抗癌效果_、試驗(yàn)材料及來(lái)源(1)供試化合物實(shí)施例l-18所合成化合物。(2)試驗(yàn)材料小鼠黑色素瘤細(xì)胞株B16F10(南京凱基生物有限公司購(gòu)得，請(qǐng)問(wèn)有貨品號(hào)嗎，)和人肝癌細(xì)胞株H印G2(購(gòu)自美國(guó)ATCC)，其余材料均為商業(yè)購(gòu)得。二、試驗(yàn)方法(1)制備和培養(yǎng)B16F10、H印G2細(xì)胞兩種細(xì)胞均以含10%小牛血清的RPMI1640(購(gòu)自GIBC0公司)為培養(yǎng)液，在37°C、5%0)2孵育箱中培養(yǎng)。取生長(zhǎng)狀態(tài)良好的細(xì)胞，棄掉舊的培養(yǎng)液，磷酸緩沖溶液(PH7.4)清洗后，用1.0ml胰酶消化，以新鮮培養(yǎng)液重懸，細(xì)胞計(jì)數(shù)后，以新鮮培養(yǎng)液調(diào)整細(xì)胞濃度至1X105/毫升，混勻，以每孔O.10ml種至96孔板，371:，5%C0J桴育箱中孵育24小時(shí)，細(xì)胞貼壁。樣品組加入以磷酸緩沖溶液溶解的藥物(藥物濃度5iiM/ml，每孔加入10iU藥物溶液，藥物終濃度0.5iiM/ml);對(duì)照組加入等體積的磷酸緩沖溶液(pH7.4)。每組藥物設(shè)6個(gè)復(fù)孔，搖勻。(2)抗癌活性的檢測(cè)將上述給藥后的B16F10細(xì)胞、H印G2細(xì)胞在37°C、5%C02孵育箱中孵育一段時(shí)間(24小時(shí)或48小時(shí))后，MTT法檢測(cè)細(xì)胞活性。其中，MTT具體方法每孔加入5mg/mL濃度的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽)10iU，避光孵育4小時(shí)，小心吸去上清，留取沉淀顆粒，每孔用150ii1的DMSO(二甲基亞砜)溶解，570nm波長(zhǎng)酶標(biāo)儀檢測(cè)，復(fù)孔取平均值，按照下述公式計(jì)算抑制率。公式抑制率=(對(duì)照組吸光度值_藥物組吸光度值)/對(duì)照組吸光度值。三、試驗(yàn)結(jié)果體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)結(jié)果如下表所示化合物編號(hào)B16F10/24小時(shí)B16F10/48小時(shí)HepG2/24小時(shí)抑制率/%抑制率/%抑制率/%1-18.12.01-24.320.610.9I~319.52S.81UM7.219.716.21-S11.225.924.31-622.132.76.61-942.787.150.7MO36.655.836.0I國(guó)ll13.128.418.51-1245.5幼.252,21-1436.21-159.237.33.3M63.414.213.91-2311.419.310.51-2436.544.314.91-2520.746.2Ml21.828.312.3體外細(xì)胞試驗(yàn)表明，在藥物終濃度為0.5iiM/ml時(shí)，實(shí)施例1_18所合成化合物對(duì)B16F10(小鼠黑色素瘤細(xì)胞)和H印G2(人肝癌細(xì)胞)均有一定的抑制活性。孵化24小時(shí)時(shí)，化合物1-9對(duì)B16F10和H印G2的抑制率分別達(dá)到42.7%和50.7%;化合物1-10對(duì)B16F10和H印G2的抑制率也在三分之一以上，分別達(dá)到36.6%和36.0%;化合物1-12對(duì)B16F10和H印G2的抑制率則接近50%，分別達(dá)到45.5%和52.2%;化合物1-24對(duì)B16F10的抑制率也達(dá)到36.5X，但對(duì)H印G2抑制率卻只有14.9%。當(dāng)對(duì)B16F10細(xì)胞孵化48小時(shí)時(shí)，抑制率均有明顯提高?；衔?-9、1-12的抑制率分別高達(dá)87.1%和88.2%。說(shuō)明本發(fā)明化合物能明顯抑制黑色素瘤細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。權(quán)利要求結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物式(I)所述式I所示的化合物是如下1)-3)中的任一種1)式I所示的化合物的n＝1，2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；R1為氫或C1-18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為吲哚-3-基，吡咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的呋喃-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基或N，N-二甲基氨基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基、C1-4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；2)式I所示化合物的n＝2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；R1為氫、羥基或C1-18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為吲哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基、C1-4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；3)式I所示化合物的n＝1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S，R1為氫、羥基或C1-18直鏈烷基，R2為氫或羥甲基，所述Ar為吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C1-4直鏈烷基、C1-4直鏈烷氨基、C1-4直鏈烷氧羰基或N，N-二甲基氨基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述式I所示的化合物是如下1)_3)中的任一種1)式1所示的化合物的11=1，‘2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫或(V9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，妣咯-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的呋喃_2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；2)式l所示化合物的n二2，化合物的2，3，4，5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R;&為氫、羥基或(V9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為噴哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃_2-基、吡咯-2-基或噻吩-2_基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；3)式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構(gòu)型為2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S;&為氫或(V9直鏈烷基，R2為氫或羥甲基；所述Ar為口引哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，或被羥基或烷氧基二至全取代的苯基，或被如下基團(tuán)單一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃_2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于式I所示化合物的n=1或2，化合物的2、3、4、5位碳的立體構(gòu)型為2S、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3R、4R，2S、3R、4R，2S、3S、4S，2R、3S、4S，2R、3R、4R、5R或2S、3S、4S、5R，所述&為氫、甲基、正丁基或正壬基；所述R2為氫或羥甲基；所述Ar為吲哚_3_基、4-甲氧基吲哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、6-甲氧基吲哚-3-基、7-甲氧基吲哚_3_基、5_氟吲哚-3-基、5-硝基吲哚-3-基、妣咯-2-基、呋喃-2-基或噻吩-2-基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于所述式I所示的化合物的結(jié)構(gòu)如下述的式1-1至式1-33的任一結(jié)構(gòu)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(1-33)5.權(quán)利要求l-4任一所述的結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物的制備方法，包括如下的反應(yīng)步驟1)將式III所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物反應(yīng)，生成中間體；式(III)所述R2是氫或芐氧甲基；R3是芐基；R4是芐基；n=1或2;所述芳烴類化合物是吲哚、4-甲氧基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲氧基吲哚、7-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、妣咯、呋喃、間苯二酚或間苯三酚；2)將步驟l)得到的中間體與脫保護(hù)所用試劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為H;所述脫保護(hù)所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，所述反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應(yīng)的溫度為-40°C至140°C，如0-25°C或60-70°C。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于所述步驟1)的反應(yīng)是在催化劑存在條件下進(jìn)行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一所述的方法，其特征在于所述步驟2)中，脫保護(hù)反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護(hù)反應(yīng)的溫度是-8(TC-10(TC，優(yōu)選是-78"至35°C。9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(i.oo):(o.5-100.oo)，優(yōu)選摩爾比是i.oo:(o.so-i.oo);所述步驟2)中，所述脫保護(hù)所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與所述中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:ioo;所述脫保護(hù)所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護(hù)所用試劑與所述中間體的的物質(zhì)的量的比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo10.權(quán)利要求l-4任一所述的結(jié)構(gòu)如式i所示的化合物的制備方法，包括如下的反應(yīng)步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>i)將式in所示的多羥基硝酮化合物與芳烴類化合物反應(yīng)，生成第一中間體；所述R2是氫或者芐氧甲基；R3是芐基；R4是芐基；n=1或2;所述芳烴類化合物是吲哚、4-甲氧基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲氧基吲哚、7-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、5-硝基吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、間苯二酚或間苯三酚；將鋅粉和乙酸銅加到含無(wú)水乙酸的容器中，室溫?cái)嚢?，直到容器中的鋅粉變?yōu)楹稚?)將步驟l)得到的第一中間體加入到所述有褐色鋅粉的容器中，發(fā)生還原反應(yīng)，得到第二中間體；3)將步驟2)得到的第二中間體與氰基硼氫化鈉以及醛反應(yīng)，得到第三中間體；4)將步驟3)得到的第三中間體與脫保護(hù)所用試劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，生成所述的式I所示的化合物；所述式I中&為G卜18直鏈烷基;所述脫保護(hù)所用試劑是鈀炭/氫氣、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁或鋅/氯化銨。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述步驟1)中，所述反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酉旨、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反應(yīng)的溫度為-4(TC至14(TC，如0-25t:或60-70°C。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于所述步驟l)的反應(yīng)是在催化劑存在條件下進(jìn)行；所述催化劑為氫氯酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化鋅、碘化鋅、三氟化硼、四氯化鈦、三氯化鈦、四氯化錫和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一種；所述催化劑的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的10.00-4000.00%，優(yōu)選200%。13.根據(jù)權(quán)利要求10-12任一所述的方法，其特征在于所述步驟l)中的鋅粉的摩爾用量是所述式III所示的多羥基硝酮化合物摩爾用量的5-10倍，所述乙酸銅的摩爾用量是式III所示的多羥基硝酮化合物的摩爾用量的1-100%。14.根據(jù)權(quán)利要求10-13任一所述的方法，其特征在于所述步驟3)中的醛為甲醛、正丁醛或正壬醛，所述步驟4)中式I的&為甲基、正丁基或正壬基。15.根據(jù)權(quán)利要求10-14任一所述的方法，其特征在于所述步驟3)中反應(yīng)的溶劑是水、甲醇和/或二氯甲烷。16.根據(jù)權(quán)利要求10-15任一所述的方法，其特征在于所述步驟4)中，脫保護(hù)反應(yīng)是在下述至少一種溶劑中進(jìn)行二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脫保護(hù)反應(yīng)的溫度是-80至100。C，優(yōu)選是35。C。17.根據(jù)權(quán)利要求10-16任一所述的方法，其特征在于所述步驟l)中式III所示的多羥基硝酮化合物與所述芳烴類化合物的摩爾比是(1.00):(0.5-100.00)，優(yōu)選是i.oo:(o.5.oo-i.oo);所述步驟3)中，所述第二中間體與所述氰基硼氫化鈉和醛的摩爾比是(i.oo):(i.oo-io.oo):(i.oo-io.oo)，優(yōu)選是i.oo:i.so:i.so。所述步驟4)中，所述脫保護(hù)所用試劑為鈀炭/氫氣，所述鈀碳與第三中間體的質(zhì)量比為(5-20):100，優(yōu)選是20:ioo;所述脫保護(hù)所用試劑為三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化鋁，所述脫保護(hù)所用試劑與所述第三中間體的質(zhì)量比為(i.oo-20.oo):(i.oo)，優(yōu)選是io.oo:i.oo。18.權(quán)利要求1-4任一所述的式I所示的化合物的鹽或水合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的鹽，其特征在于所述鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。20.權(quán)利要求l-4任一所述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物在制備抑制腫瘤細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤細(xì)胞是黑色素瘤細(xì)胞或肝癌細(xì)胞。22.—種抑制腫瘤細(xì)胞的藥物組合物，其活性成分是權(quán)利要求l-4任一所述的式I所示的化合物或其鹽或其水合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種含芳基氮雜糖化合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示，n＝1或2；R1為氫、羥基或C1-18烷基；R2為氫、羥基或羥甲基。本發(fā)明所述化合物制備方法簡(jiǎn)單，本發(fā)明所提供的化合物可作為抗腫瘤的潛在藥物。式(I)文檔編號(hào)A61K31/4025GK101693708SQ200910235509公開日2010年4月14日申請(qǐng)日期2009年9月29日優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日發(fā)明者俞初一,李意羨,芮培欣,蘇加坤,賈月梅申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所;