專利名稱：脫乙酰酶b的異羥肟酸鹽為基礎(chǔ)的抑制劑的制作方法
專利說明引言
脫乙酰酶催化的脫乙?；婕盃窟B信號轉(zhuǎn)導的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。因此，脫乙 酰酶抑制劑可以用于治療由一種或多種脫乙酰酶完全或部分介導的病理病癥或障礙。這 些病癥或障礙可以包括視網(wǎng)膜病、老年性黃斑變性、銀屑病、成血管細胞瘤、血管瘤、動脈硬 化、肌萎縮病癥例如肌營養(yǎng)不良癥、惡病質(zhì)、亨廷頓綜合征、炎性疾病例如類風濕或風濕性 炎性疾病、心血管疾病例如心臟肥大和心力衰竭、腎病和功能障礙、中風、自體免疫疾病和 腫瘤疾病。更具體地說，脫乙酰酶抑制劑可以用于治療關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎性疾病(例如骨關(guān) 節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等)、其他慢性炎性障礙(例如慢性哮喘、動脈或移植后動脈粥樣硬 化、子宮內(nèi)膜異位癥等)、實體瘤(例如胃腸道、胰腺、乳腺、胃、子宮、膀胱、腎、前列腺、食 道、卵巢、子宮內(nèi)膜、肺、腦的癌癥、黑素瘤、卡波西肉瘤、頭和頸鱗狀細胞癌、惡性胸膜間皮 瘤(malignant pleural mesotherioma)、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等)和液體瘤(例如白血 病)。
更具體地說，組蛋白脫乙酰酶從組蛋白上的N-乙?；嚢彼嵘铣ヒ阴；?。在正 常細胞中，組蛋白脫乙酰酶(HDAC)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶共同控制組蛋白和非-組蛋白乙酰 化水平以維持平衡。組蛋白可逆的乙?；峭ㄟ^改變轉(zhuǎn)錄因子接近DNA起作用的基因表達 的主要調(diào)節(jié)劑。
已經(jīng)研究了 HDAC抑制劑在增殖性疾病包括腫瘤、過度增殖性疾病、瘤形成、免疫 疾病、心血管疾病和中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療效果。更具體地說，HDAC抑制劑可以 用于其抗腫瘤活性。例如，已經(jīng)報道丁酸及其衍生物包括苯基丁酸鈉誘導體外人結(jié)腸癌、白 血病和成視網(wǎng)膜細胞細胞系的細胞凋亡。然而，丁酸及其衍生物不用作藥理學活性劑，因為 它們傾向于被快速代謝并具有極短的體內(nèi)半衰期。其他已經(jīng)研究了其抗癌活性的HDAC抑 制劑包括制滴菌素A和trapoxin。作為抗真菌劑和抗生素的制滴菌素A是哺乳動物HDAC 的可逆抑制劑，而作為環(huán)四肽的trapoxin是哺乳動物HDAC的不可逆抑制劑。盡管已經(jīng)研 究了制滴菌素和trapoxin的抗癌活性，但是這些化合物的體內(nèi)不穩(wěn)定性使得它們較不適 合作為抗癌藥。
概述
本發(fā)明的教導涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是H、C2_1(l鏈烯基、 C3-14環(huán)烷基或3-14元環(huán)雜烷基，其中C2,鏈烯基、C3_14環(huán)烷基和3-14元環(huán)雜烷基各自任選 被1-4個-L' -R5基團取代，且L'和R5如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1或2的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是任 選被1-4個獨立地選自鹵素、-CN、-NO2和-CF3的基團取代的C2,鏈烯基。
4.權(quán)利要求1-3的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是2， 2-二氯乙烯基。
5.權(quán)利要求1或2的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是(3_14 環(huán)烷基或3-14元環(huán)雜烷基，其各自任選被1-4個-L' -R5基團取代，其中L'和R5如權(quán)利 要求1所定義。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中C3_14環(huán)烷基或3-14元 環(huán)雜烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基和四 氫吡喃基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是C6,芳基或5-14 元雜芳基，且各自任選被1-4個-L' -R5基團取代，其中L'和R5如權(quán)利要求1所定義。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求7的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是任 選被1-4個獨立地選自鹵素、-CN、-NO2, C1,烷基、C3_14環(huán)烷基和C6_14芳基的基團取代的苯 基，其中CVltl烷基、(3_14環(huán)烷基和(6_14芳基各自任選被1-4個-L' -Rltl基團取代，且L'和 R10如權(quán)利要求1所定義。
9.權(quán)利要求1、7和8的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1 是任選被1-4個獨立地選自F、CU-NO2, -OH、-OCH3和甲基的基團取代的苯基。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求7的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是任 選被1-4個-L' -R5基團取代的5-14元雜芳基，其中L'和R5如權(quán)利要求1所定義。
11.權(quán)利要求1、7或10的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中 5-14元雜芳基選自
12.權(quán)利要求1、7、10或11的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中 Rl是
13.權(quán)利要求1、7、10或11的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯， 其中R1選自i-xiii，其各自任選被1-4個獨立地選自如下的基團取代商素、_N02、-S(O) mR7、- ((Vltl 烷基)-(C3_14 環(huán)烷基)、-(C1,烷基)-(C6_14 芳基)、-(C1^10 烷基)-(3_14 元環(huán)雜燒 基)、-(C1^10 烷基)-(5-14 雜芳基)、-(C1^10 烷氧基)-(C3_14 環(huán)烷基)、-(C1,烷氧基)-(C6_14 芳基)、-(C1,烷氧基)-(3-14元環(huán)雜烷基)、-(C1,烷氧基)-(5-14雜芳基)、C1,烷基、 C2,鏈烯基、C2_1(1炔基、C3_14環(huán)烷基、C6_14芳基、3-14元環(huán)雜烷基和5-14元雜芳基，其中C1, 燒基、C2,鏈烯基、C2,炔基、C1^烷氧基、C3_14環(huán)烷基、C6_14芳基、3-14元環(huán)雜烷基和5-14 元雜芳基各自任選被1-4個-L' -Rltl基團取代，且L'、R7和Rltl如權(quán)利要求1所定義。
14.權(quán)利要求1、7、10、11或13的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其 中R1是任選被1-4個基團取代的吡唑基，所述基團獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-CF3、甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔-丁基、2-甲基-丙基、2，2_ 二甲基-丙基、丙炔基、氰基 甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、環(huán)丙基甲基、四氫吡喃基甲基、苯基和三氟苯基。
15.權(quán)利要求1、7、10、11、13或14的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或 酯，其中R1是被甲基二取代的吡唑基。
16.權(quán)利要求1、7、10或11的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其 中R1是噻吩基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基或四唑基，其各自任選被 1-4個獨立地選自F、Cl、Br、-CF3、甲基、乙基、異-丙基、叔-丁基、(三甲基甲硅烷基)甲 基、芐基、2-苯甲酰氧基乙基、苯基和4-氨基苯基的基團取代。
17.權(quán)利要求1或7的任意項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R1是吲 哚基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基或咪唑并[l，2-a]吡啶基，其各自任 選被1-4個獨立地選自F、Cl、Br、-N02、_CF3、甲基、乙基、異-丙基、叔-丁基、1_羥基甲 基乙基、苯基、吡啶基和吡嗪基的基團取代。
18.權(quán)利要求1-17的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中R2和 R3獨立地是H、F、Cl和Br。
19.權(quán)利要求1-18的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中Y 是-L-或-L-NR4-L-,且L和R4如權(quán)利要求1所定義。
20.權(quán)利要求1-19的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中Y 是-L-NR4-L-,其中R4選自H、-C (0) OR6和C1^10烷基，且L和R6如權(quán)利要求1所定義。
21.權(quán)利要求1-20的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中Y選自 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-NHCH2-、-N (CH3) CH2-和-N (C (0) O-t-Bu) CH2-。
22.權(quán)利要求1-21的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中Z是任 選被1-4個獨立地選自氧代、=N-R6和-OH的基團取代的二價C1,烷基，其中R6如權(quán)利要 求1所定義。
23.權(quán)利要求1-22的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中Z選自 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C (0) CH2-、-CH2CH (OH) -、-CH2CH2CH (CH3)-和-CH2C ( = Ν0Η)-。
24.化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，該化合物選自(E) -N-羥基-3- (4-{1-[2- (2-甲基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4-{l-[3- (1H-吲哚-3-基)-丙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯 酰胺，(E) -N-羥基-3- (4-{l-[2- (1H-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯 酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {1-[2- (2-甲基-吲哚-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙 烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4- [1- (2-吲哚-1-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺(E)-N-羥基-3-(4-{1-[2-(5-甲氧基-2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{l-[2-(2-苯基-IH-吲哚-3-基)-乙基]_吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- [4-(1-{2- [2- (5-甲基-異噁唑-3-基)-IH-吲哚_3_基]-乙基}-吡 咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (2-叔-丁基-6-硝基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-(1-[2-(2-叔-丁基-6-甲磺?；被?IH-吲哚_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (2-叔-丁基-1-甲磺?；?6-甲磺?；被?IH-吲哚_3_基)-乙 基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4-{1-[2- (2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙?；鵠-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- [4-(1-芐基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺， (E) -N-羥基-3- {4- [1- (2-苯基-2H-吡唑-3-基甲基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙 烯酰胺，(E) -N-羥基-3- W- (1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙 烯酰胺，(E) -3- {4- [1- (3，5- 二甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基甲基)-吡咯烷_2_基]-苯 基}-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4-[⑶-1- (3-吡唑-1-基-丙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- [4-(⑶-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- [4-(1-苯乙基-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4-{1-[2- (4-羥基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-I-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯 酰胺，(E) -3- (4- {(S)-I-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯 酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (3，4- 二氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯 酰胺，(E) -N-羥基-3- (4-{1-[2- (4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {1-[2- (2-氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (2，4- 二氯-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯 酰胺，(E) -3- (4- {1-[2- (2-氟-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4-[1- (2-羥基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4- [ 1- (2-羥基-2-對-甲苯基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙 烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4-{1-[2-羥基-2- 甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (4-氯-苯基)-2-羥基-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙 烯酰胺，(E) -3- (4-{1-[2- (3，4- 二氯-苯基)-2-羥基-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥 基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4- [ 1- (3-苯基-丙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺， (E)-N-羥基-3-{4-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)_吡咯烷-2-基]-苯基}_丙烯酰胺， (E) -N-羥基-3- {4- [(S)-I-(2-噻吩-3-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4-[1- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺， (E) -3- {4- [ 1- (3，3- 二氯-烯丙基)-吡咯烷-2-基]-苯基} -N-羥基-丙烯酰胺， (E) -3- [4-(⑶-1-環(huán)丙基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺， (E) -3- [4-(⑶-1-環(huán)丁基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺， (E) -3-[4-(1-環(huán)戊基甲基-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺， (E) -3- {4-[⑶-1- (2-環(huán)己基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基} -N-羥基-丙烯酰胺， (E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]_吡咯烷_2_基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-{4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5-a]卩比啶-3-基-乙基)-吡咯 烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {⑶-1- [2- O-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {(R)-1-[2- O-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {(S)-I-[2- (2-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡 咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(2-乙基-吡唑并[1,5-a]吡啶 _3_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-[4-((S)-I-{2-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡唑并[1,5-a]吡 啶-3-基]-乙基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-(2-吡嗪-2-基-吡唑并[l，5_a]吡啶 _3_ 基)-乙 基]—吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-(2-吡啶 _3_ 基-吡唑并[l，5_a]吡啶 _3_ 基)-乙 基]—吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶 _3_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {⑶-1- [2- (2-叔-丁基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-{4-[1-(2-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}_丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(3，5- 二甲基-1-苯基-IH- 口比唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {(S) -1- [2- (3-甲基-5-苯基-異噁唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {⑶-1- [2- (1H-吡唑_4_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙 烯酰胺，(E) -N-羥基-3-(4-{(S)-1-[2-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3-(4-{⑶-1-[2-(1-叔-丁基 _3，5- 二甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3-(4-{(S)-1-[2-(1-環(huán)丙基甲基-3，5- 二甲基-IH-吡唑_4_基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4-[⑶-1- (2-吡唑-1-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {⑶-1- [2- (4-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-1-[2- (4-溴-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥 基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(3，5- 二甲基-吡唑 基)-乙基]-吡咯烷 _2_ 基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{1-[2-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S)-1-{2- [3- (2，2- 二甲基-丙基)-5-羥基-4-甲基-吡唑 基]-乙 基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {⑶-1- [2- (4-溴-3，5- 二甲基-吡唑基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {⑶-1- [2- (4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷_2_基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {⑶-1- [2- (3-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {⑶-1- [2- (5-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-{(S)-I-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)_乙基]_吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4- [1- (2-咪唑-1-基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基}-丙烯酰胺， (E)-N-羥基-3-(4-{⑶-1-[2-(1-甲基-IH-[1，2，3]三唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S)-1-{2- [1- (2-芐氧基-乙基)-IH- [1，2，3]三唑 _4_ 基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3-(4-{(S)-1-[2-(1-三甲基硅烷基甲基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-乙 基]—吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(1-芐基-IH-[1，2，3]三唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S) -1 - {2- [ 1 - (4-氨基-苯基)-IH- [ 1，2，3]三唑-4-基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {(S)-1-[2- (2H-四唑_5_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙 烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {(S)-1-[2- (2-甲基-2H-四唑_5_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3-(4-{(S)-1-[2-(1-甲基-IH-四唑_5_基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3-[4-(1-{2-[3-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-IH-吡唑-4-基]-乙 基}—吡咯烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4- {(S) -1- [2- [ (Z)-羥基亞氨基]-2- (5-甲基-1-苯基-IH-吡 唑-4-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- {4- [ (S)-1-(2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-哌啶-2-基]-苯 基}_丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-{4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基-乙基)-氮雜庚 環(huán)-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，3- [4- ((E) -2-羥基氨基甲?；?乙烯基)-苯基]-4- [2- (2-甲基-IH-吲哚-3-基)-乙 基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，(E)-N-羥基-3-(4-{4-甲基甲基-IH-吲哚-3-基)-乙基]-哌 嗪-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- (4-{1-[2- (2-甲基-IH-吲哚_3_基)-乙基]-哌嗪-2-基}-苯 基)_丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-{4-W-甲基-1-(2-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-乙基)-哌 嗪-2-基]-苯基}-丙烯酰胺，(E) -3- {3-氟-4-[⑶-1- (2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- {3-氯-4-[⑶-1- (2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- {2-氟-4-[⑶-1- (2-吡唑并[1，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-3-(3,5- 二 氟-4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5_a]卩比啶-3-基-乙基)-吡咯 烷-2-基]-苯基} -N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S) -1- [2- (3，5- 二甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(1-乙基-3，5- 二甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(1- 丁基-3，5- 二 甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- {4- [ (S)-1-(2-苯磺?；?乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基} -N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-1-[2- (3，5- 二乙基-IH-吡唑 _4_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(3-叔-丁基-5-甲基-IH-吡唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-異丙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(S)-I-[2-(1-異丙基-IH-四唑-5-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- [4-(1-{2- [2- (3，3，3-三氟-丙基)-2H-四唑 _5_ 基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-1-[2- (2-叔-丁基-2H-四唑 _5_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- (4- {(S)-I-[2- (2-環(huán)丁基-2H-四唑 _5_ 基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3- [4- ((S)-1-{2- [2- (4-硝基-苯基)-2H-四唑 _5_ 基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E) -N-羥基-3-[4-(⑶-1- {2-[1- (4-硝基-苯基)-IH-四唑_5_基]-乙基}-吡咯 烷-2-基)-苯基]-丙烯酰胺，(E)-3-(4-{(S)-I-[2-(5-叔-丁基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺，(E) -3- [4- ((S)-1-{2- [3，5-二甲基-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-IH-吡唑-4-基]-乙 基}-吡咯烷-2-基)-苯基]-N-羥基-丙烯酰胺，(E)-N-羥基-3-(4-{(R)-l-[2-(l，3，5-三甲基-IH-吡唑 ~4~ 基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙烯酰胺，N-羥基-3-(4-{(R)-l-[2-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑~4~基)-乙基]-吡咯 烷-2-基}-苯基)-丙酰胺，N-羥基-3-(4-{(S)-l-[2-(l，3，5-三甲基-IH-吡唑~4~基)-乙基]-吡咯10烷-2-基}-苯基)-丙酰胺，N-羥基-3- -(⑶-1-{2-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡唑并[l，5-a]吡 啶-3-基]-乙基}_吡咯烷-2-基)_苯基]-丙酰胺，N-羥基-3-{4-[(S)-1-(2-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯 基}_丙酰胺，N-羥基-3-(4-{⑶-1-[2-(1-異丙基-IH-四唑-5-基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-苯 基)_丙酰胺，和(E) -3- (4- {(S) -1- [2- (1，5- 二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3- 二氫-IH-吡唑-4-基)-乙 基]-吡咯烷-2-基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺。
25.權(quán)利要求I-M任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯，其中該化合 物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯是對映體或非對映異構(gòu)體形式。
26.組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I-M的任意一項的化合物或其藥學可接受 的鹽、水合物或酯和藥學可接受的載體或賦形劑。
27.抑制細胞中脫乙酰酶的方法，該方法包括使細胞接觸足以抑制脫乙酰酶量的權(quán)利 要求I-M的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯。
28.抑制細胞中脫乙酰酶的方法，該方法包括使細胞接觸足以抑制脫乙酰酶量的權(quán)利 要求沈的組合物。
29.治療哺乳動物疾病、障礙、病癥或不期望的過程的方法，該方法包括對哺乳動物施 用治療有效量的權(quán)利要求1-25的任意一項的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物或酯。
30.治療哺乳動物疾病、障礙、病癥或不期望的過程的方法，該方法包括對哺乳動物施 用權(quán)利要求26的組合物。
31.權(quán)利要求四或權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不期望的過程通過 脫乙酰酶介導。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述脫乙酰酶是組蛋白脫乙酰酶。
33.權(quán)利要求四-32的任意一項的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不期望的過程選 自不期望的增殖性疾病、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、中風、自身免疫疾病、炎性障礙、不期 望的免疫學過程和真菌感染。
34.權(quán)利要求四-33的任意一項的方法，其中所述疾病、障礙、病癥或不期望的過 程選自癌、腫瘤、纖維化、瘤形成、銀屑病、前列腺肥大、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、 Rubenstein-Taybis綜合征、帕金森病、肌肉營養(yǎng)不良、心力衰竭、心臟肥大、血栓形成、脊髓 性肌萎縮、中風、雷特綜合癥、狼瘡、硬皮病、動脈粥樣硬化和關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)炎性病癥。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述癌癥選自腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺 腫瘤、胃癌、食道癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、甲狀腺癌、肉 瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胃腸道癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤 和白血病。
36.權(quán)利要求四-35的任意一項的方法，其中所述哺乳動物是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽、水合物、酯類和前體藥物，其中R1、R2、R3、Y、Z和(A)如本文所定義。本發(fā)明還提供了式(I)化合物的制備方法和使用式(I)的化合物治療、抑制或預防完全或部分通過脫乙酰酶介導的病理學病癥或障礙的方法。
文檔編號A61K31/4025GK102036955SQ200980118797
公開日2011年4月27日 申請日期2009年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者C·H-T·陳, D·馬宗達, J·范, L·江, M·舒爾茨, 劉剛, 李建科, 趙英伸 申請人:諾瓦提斯公司