專利名稱：Iap抑制劑的免疫調(diào)節(jié)的制作方法
IAP抑制劑的免疫調(diào)節(jié)
背景技術(shù)：
免疫是通過施用抗原物質(zhì)(例如，疫苗)以產(chǎn)生免疫應(yīng)答或人工增強免疫應(yīng)答的 過程。一個經(jīng)常遇到的問題是用于免疫的許多抗原的免疫原性不足以產(chǎn)生足夠提供對抗 未來攻擊的保護(hù)的抗體效價。在誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫中，弱抗原也可能是不足的。為了加強針對抗原的體液和/或細(xì)胞免疫應(yīng)答，通常與佐劑一起聯(lián)合施用抗原。 佐劑是增強針對抗原的免疫應(yīng)答的物質(zhì)。佐劑與抗原的共同施用可以使個體對當(dāng)不存在 佐劑時不會對其應(yīng)答的抗原產(chǎn)生應(yīng)答。常用的佐劑包括弗氏佐劑、鑰孔血藍(lán)蛋白(Keyhole Limpet Hemocyanin,KLH)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。盡管已知的佐劑具有 免疫增強性質(zhì)，這些佐劑仍然不足以在受試者中誘導(dǎo)針對許多臨床上重要的抗原(例如， 腫瘤相關(guān)抗原)的免疫應(yīng)答。因而，需要新的佐劑組合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有提高的致免疫的性質(zhì)的佐劑。這些免疫佐劑能夠廣泛地增強免疫 細(xì)胞的激活。在至少一種實施方式中，本發(fā)明涉及意料不到的發(fā)現(xiàn)IAP(凋亡抑制劑)蛋白 家族的抑制劑作為能夠在不同的免疫細(xì)胞系中增強與生理學(xué)有關(guān)的激活信號的強效免疫 佐劑而起作用。因而，在第一方面，本發(fā)明的特征是包含能夠調(diào)節(jié)免疫活性的IAP抑制劑的 免疫佐劑。在一種實施方式中，IAP抑制劑是式I的化合物。在另一實施方式中，IAP抑制劑 是式II的化合物。在示例性實施方式中，IAP抑制劑是(N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯 乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺)。在另一方面，本發(fā)明的特征是包含致免疫的量的抗原和佐劑的藥物組合物，其中 佐劑包含IAP抑制劑。在相關(guān)的方面，本發(fā)明的特征是包含致免疫的量的抗原和佐劑的疫 苗，其中佐劑包含IAP抑制劑。在這些方面的一種實施方式中，IAP抑制劑是式I的化合物。 在這些方面的另一實施方式中，IAP抑制劑是式II的化合物。在示例性實施方式中，IAP 抑制劑是N-[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙 基]-2-甲基氨基-丙酰胺。本發(fā)明另外的特征是通過向受試者施用免疫增強量的IAP抑制劑來增強受試者 的免疫應(yīng)答的方法。在優(yōu)選的實施方式中，IAP抑制劑的免疫增強量是治療有效量。在一 種實施方式中，免疫應(yīng)答是由選自以下的一種或多種免疫細(xì)胞類型介導(dǎo)的樹突細(xì)胞、B細(xì) 胞、T細(xì)胞(例如，⑶4+T細(xì)胞、⑶8+T細(xì)胞、NKT細(xì)胞等)、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在又一方 面，本文提供了 IAP抑制劑用于制備增強受試者中的免疫應(yīng)答的藥物中的用途。在相關(guān)的方面，本發(fā)明的特征是增強受試者對抗原的免疫應(yīng)答的方法，包括以下 步驟(a)向受試者施用致免疫的量的抗原；和(b)施用免疫增強量的IAP抑制劑。在一 種實施方式中，免疫應(yīng)答是由選自以下的一種或多種免疫細(xì)胞類型介導(dǎo)的樹突細(xì)胞、B細(xì) 胞、T細(xì)胞(例如，⑶4+T細(xì)胞、⑶8+T細(xì)胞和NKT細(xì)胞)、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在這一方面 的另一實施方式中，順序地施用抗原和IAP抑制劑。在可選的實施方式中，同時施用抗原和 IAP抑制劑?？乖虸AP抑制劑可以作為單一組合物或作為分別的組合物被施用。在另一實施方式中，抗原是腫瘤源性抗原或腫瘤抗原。在另一實施方式中，抗原包括病原體、減弱 的病原體或其部分。在另一實施方式中，抗原包括哺乳動物抗原、植物抗原、病毒抗原、細(xì)菌 抗原或真菌抗原。在一種實施方式中，抗原是多肽分子。在一種實施方式中，抗原是核酸分 子。在又一方面，本文提供了 IAP抑制劑用于制備增強受試者對抗原的免疫應(yīng)答的藥物中 的用途。本發(fā)明另外的特征是治療受試者中的癌癥的方法，該方法包括向需要其的受試者 施用治療有效量的IAP抑制劑和致免疫的量的抗原，其中IAP抑制劑和抗原的施用增強受 試者對癌癥的免疫應(yīng)答。在一種實施方式中，癌癥是實體瘤。在另一實施方式中，癌癥是血 液惡性腫瘤。在一種實施方式中，抗原包括癌細(xì)胞。在示例性實施方式中，癌細(xì)胞獲自受試 者。在另一示例性實施方式中，癌細(xì)胞是無增殖能力的。在這一方面的一種實施方式中，順 序地施用抗原和IAP抑制劑。在可選的實施方式中，同時施用抗原和IAP抑制劑?？乖?IAP抑制劑可以作為單一組合物或作為分別的組合物被施用。在又一方面，本文提供了 IAP 抑制劑用于制備治療受試者中的癌癥的藥物中的用途。在另一實施方式中，本發(fā)明的特征是治療由感染原引起的感染的方法，該方法包 括向需要其的受試者施用治療有效量的IAP抑制劑和致免疫的量的抗原，其中所述IAP抑 制劑和所述抗原的施用增強受試者對感染原的免疫應(yīng)答。在一種實施方式中，感染原選自 細(xì)菌、病毒、原生動物、真菌和寄生蟲。在另一實施方式中，順序地施用抗原和IAP抑制劑。 在可選的實施方式中，同時施用抗原和IAP抑制劑。抗原和IAP抑制劑可以作為單一組合 物或作為分別的組合物被施用。在又一方面，本文提供了 IAP抑制劑用于制備治療受試者 中的感染的藥物中的用途。本發(fā)明另外的特征是治療受試者中的自身免疫疾病的方法，該方法包括向受試者 施用包含IAP抑制劑的組合物，以治療自身免疫疾病。在這一方面的一種實施方式中，自身 免疫疾病是反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或與HIV相關(guān)的自身免疫。在又一方面，本文提供了 IAP抑制劑 用于制備治療受試者中的自身免疫疾病的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明的特征是增強激活的免疫細(xì)胞的免疫活性的方法，包括使激 活的免疫細(xì)胞與IAP抑制劑接觸。在一種實施方式中，免疫活性包括增強增殖。在另一種 實施方式中，免疫活性包括增強細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在這些實施方式的一個方面，激活的免疫 細(xì)胞選自樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞(例如，⑶4+T細(xì)胞、⑶8+T細(xì)胞和NKT細(xì)胞)、NK細(xì)胞 和巨噬細(xì)胞。在另一實施方式中，免疫活性包括增強抗體的產(chǎn)生。在這一實施方式的一個 方面，激活的免疫細(xì)胞選自B-細(xì)胞、漿細(xì)胞和雜交瘤細(xì)胞。在一種實施方式中，使激活的 免疫細(xì)胞與IAP抑制劑接觸包括向受試者施用IAP抑制劑。在又一方面，本文提供了 IAP 抑制劑用于制備增強激活的免疫細(xì)胞的免疫活性的藥物中的用途。在本發(fā)明各前述方面的一種實施方式中，IAP抑制劑是式I或式II的化合物。在 本發(fā)明各前述方面的另一實施方式中，IAP抑制劑是式II的化合物。在示例性實施方式中， IAP抑制劑是N- [ 1-環(huán)己基-2-氧代-2- (6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶基)-乙 基]-2-甲基氨基-丙酰胺。本發(fā)明還提供包含IAP抑制劑的試劑盒。在一方面，本發(fā)明的特征是包含以下組 分的試劑盒(a)包含IAP抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；(b)包裝所述藥物 組合物的包裝材料；和(c)用于增強受試者的免疫應(yīng)答的所述藥物組合物的使用說明。在一種實施方式中，該使用說明顯示將藥物組合物與抗原一起向受試者施用。在另一實施方 式中，試劑盒還包括抗原。在一種實施方式中，試劑盒包含在需要其的受試者的癌癥治療中 使用所述藥物組合物的使用說明。在這一方面的示例性實施方式中，IAP抑制劑是式I或式 II的化合物。在另一示例性實施方式中，IAP抑制劑是(N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯 乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。附圖簡述

圖1描述了表明通過用IAP抑制劑的治療來阻斷在胚胎胸腺器官培養(yǎng)(FTOC)中 NKT細(xì)胞發(fā)育的數(shù)據(jù)。圖2描述了表明抑制IAP家族成員不致敏成熟的CD4+T細(xì)胞發(fā)生凋亡的數(shù)據(jù)。圖3描述了表明抑制IAP家族成員增強了來自激活的T細(xì)胞的細(xì)胞因子的分泌的 數(shù)據(jù)。圖4描述了表明由IAP家族成員的抑制引起的來自激活的T細(xì)胞的增強的細(xì)胞因 子的分泌是非NKT細(xì)胞依賴性的數(shù)據(jù)。圖5描述了表明來自激活的CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞因子的產(chǎn)生被IAP的抑制增大的數(shù)據(jù)。圖6描述了表明人⑶4+T細(xì)胞對IAP抑制劑應(yīng)答的數(shù)據(jù)。圖7描述了表明在T細(xì)胞激活過程中對IAP家族成員的抑制導(dǎo)致通過JNK和 NF-κ B途徑的信號傳導(dǎo)增強的數(shù)據(jù)。圖8描述了表明IAP抑制劑廣泛地增強免疫細(xì)胞激活的數(shù)據(jù)。圖9描述了表明對IAP家族成員的抑制增強同種異體反應(yīng)性(allo-reactivity) 的數(shù)據(jù)。圖10描述了表明IAP抑制在再受激的(restimulated)同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞中 被快速逆轉(zhuǎn)的數(shù)據(jù)。圖11描述了表明刺激后在⑶4+T細(xì)胞中SMAC結(jié)合蛋白MLIAP的過表達(dá)導(dǎo)致IL_2 的產(chǎn)生減少的數(shù)據(jù)。圖12描述了表明XIAP敲除(knockout) (KO)的T細(xì)胞是耐SMAC模擬物治療的數(shù)據(jù)。圖13描述了表明接種之后IAP抑制劑在體內(nèi)增強免疫激活且提高保護(hù)性免疫的 數(shù)據(jù)。發(fā)明詳述本發(fā)明至少部分基于出人意料的發(fā)現(xiàn)IAP抑制劑作為能夠增強不同的免疫細(xì)胞 系中生理學(xué)相關(guān)的激活信號的強效免疫佐劑起作用。這些化合物不改變靜息免疫細(xì)胞的功 能，但在刺激的情況下確實增強免疫細(xì)胞的激活。這種激活被例如增加的擴增和細(xì)胞因子 的產(chǎn)生所證實。IAP抑制劑的這一性質(zhì)使這些化合物成為用于促進(jìn)免疫的理想的試劑，具有 大量的臨床應(yīng)用。在以下小節(jié)中更詳細(xì)地描述本發(fā)明的各個方面。除非另外定義，否則本文使用的 所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。在矛盾的情 況下，以本說明書，包括定義，為準(zhǔn)。盡管類似于或等同于本文描述的那些方法和材料的方 法和材料可用于實施本發(fā)明，下面描述了合適的方法和材料的實例。本文描述的材料、方法和實例僅是說明性的并非意圖限制本發(fā)明。本文中提到的所有出版物、專利申請、專利和其 它參考文獻(xiàn)通過引用方式結(jié)合在本文中。I. IAP 抑制劑凋亡(即程序性細(xì)胞死亡過程)是由一系列分子事件緊密配合。凋亡性細(xì)胞死亡 的主要效應(yīng)物是胱天蛋白酶(caspase)，它是優(yōu)先剪切與天冬氨酸殘基鄰接的靶肽的半胱 氨酸蛋白酶家族。在非凋亡細(xì)胞中，胱天蛋白酶被保持在不活躍狀態(tài)。促凋亡刺激物觸發(fā) 分級的胱天蛋白酶級聯(lián)的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞必需蛋白質(zhì)的蛋白水解剪切和最終的細(xì)胞死亡。胱天蛋白酶的激活由許多細(xì)胞因子嚴(yán)格控制。IAP (凋亡抑制劑)蛋白家族的成員 直接結(jié)合胱天蛋白酶，并且這一結(jié)合抑制胱天蛋白酶的活性。與胱天蛋白酶的結(jié)合由IAP BIR(桿狀病毒IAP重復(fù))結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)，該域?qū)τ贗AP的抗凋亡活性是必需的。IAP家族包 含原型家族成員XIAP、cIAP-1和cIAP-2，且還包括，例如，NAIP (神經(jīng)元凋亡抑制蛋白)、 ML-IAP (黑素瘤 IAP)、ILP-2 (IAP-樣蛋白 2)和 Op-IAP (桿狀病毒 IAP)。已經(jīng)鑒定了許多通過抑制IAP的活性進(jìn)一步介導(dǎo)凋亡途徑的因子。其中最突出 的是Smac (胱天蛋白酶的另一線粒體激活劑)和鼠Smac直系同源性DIABLO(具有較低pi 的IAP直接結(jié)合蛋白)，其局限于線粒體中并且響應(yīng)于凋亡刺激物被釋放到胞質(zhì)溶膠中。 Smac/DIABLO通過直接結(jié)合IAP并妨礙IAP與胱天蛋白酶的相互作用來抑制IAP蛋白的活 性。IAP家族成員在多種類型的癌癥中被過量表達(dá)的發(fā)現(xiàn)致使研究者推測IAP抑制劑可以 作為抗癌劑通過在癌細(xì)胞中促進(jìn)促凋亡信號傳導(dǎo)而具有臨床意義。本發(fā)明至少部分基于料 想不到的發(fā)現(xiàn)IAP抑制劑另外用作能夠增強免疫應(yīng)答的免疫佐劑。包括Smac模擬物在內(nèi)的許多IAP抑制劑已經(jīng)被開發(fā)，其同樣與IAP相互作用并抑 制它們的活性。因而，“IAP抑制劑”是指抑制IAP家族成員活性的任何化合物。這樣的化 合物可以包括，例如，小分子、多肽(即，Smac模擬肽)、靶向IAP蛋白的RNA干擾分子(例 如，siRNA或反義RNA)，以及抗-IAP抗體。在具體實施方式
中，本發(fā)明的IAP抑制劑是式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、
對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映體或外消旋體其中R1是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或C3-Cltl環(huán)烷基，其中札可以是未取代 的或取代的；R2是H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-Cltl環(huán)烷基，其中&可以是未取代的 或取代的；R3 是 H、CF3> C2F5, C1-C4 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、CH2-Z,或R2和R3與它們所連接的氮原子共同形成雜環(huán)，其中烷基、烯基、炔基或het環(huán)可以是未取代的或取代的；
11
Z 是 H、0H、F、Cl、CH3> CH2Cl、CH2F 或 CH2OH ；R4是C1,烷基、C1,烯基、C1,炔基、C3-Cltl環(huán)烷基，其中C1,烷基或環(huán)烷基是未取 代的或取代的；A是het，其可以是取代的或未取代的；D 是 C1-C7 亞烷基或 C2-C9 亞烯基、C (0)、0、NR7, S (0) r、C (0) -C1-C10 烷基、0_C「C10 烷基、S (0) r-C「C1(1 烷基、C (0) C0-C10 芳烷基、OCtl-Cltl 芳烷基或 S (0) ,C0-C10 芳烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；r 是 0、1 或 2;A1是取代的或未取代的芳基或未取代的或取代的het，其中芳基和het上的取代 基是鹵素、烷基、低級烷氧基、NR5R6, CN、NO2或；各Q獨立地是H、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基、芳基C1-Cltl烷氧基、OH、O-C1-C10 烷基、(CH2)ch6-C3-C7 環(huán)烷基、芳基、芳基 C1-Cltl 烷基、O-(CH2)ch6 芳基、(CH2)1^het, het、 O-(CH2)1^het, -OR11, C(O) Rn、-C(O)N(R11) (R12)、N(R11) (R12)、SR11, S(O) R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11) (R12)或NR11-S(O)2-(R12),其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的；η 是 0、1、2 或 3、4、5、6 或 7 ；R11 和 R12 獨立地是 H、C1-C10 烷基、(CH2)ch6-C3-C7 環(huán)烷基、(CH2)ch6(CH)ch1 (芳 基)H、C (0) -C1-Cltl 烷基、-C (0) - (CH2) H-C3-C7 環(huán)烷基、-C (0) -0- (CH2)。-6_ 芳 基、-C (0) - (CH2) 0_6-0-芴基、C (0) -NH- (CH2) 0_6-芳基、C (0) - (CH2) 0_6-芳基、 C (O)-(CH2)1^het, -C(S)-C1-C10 ^ 基、-C ⑶-(CH2) ^6-C3-C7 環(huán)烷基、-C ⑶-0-(CH2) 0_6 芳基、-C (S) - (CH2) 0_6-0-芴基、C (S) -NH- (CH2) 0_6-芳基、-C (S) - (CH2) 0_6-芳基或 C(S)-(CH2)1^het, C(O)R15, C(O)NR15R16, C(O)OR15, S(0)mR15、S(O)mNR15R16, m = 1 或 2，C(S) R15> C(S)NR15R16, C(S) OR15，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的；或R11和R12是促 進(jìn)分子跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運的取代基，或R11和R12與氮原子一起形成het，其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代 C1-C10 烷基、鹵素、OH、O-C1-C6 烷基、-S-C1-C6 烷基、CF3 或 NR15R16 ；R11和R12的取代的環(huán)烷基取代基被選自以下的一個或多個取代基取代=C2-Cltl烯 基；C1-C6 烷基；鹵素；OH ；O-C1-C6 烷基；S-C1-C6 烷基；CF3 ；或 NR15R16 并且R11和R12的取代的het或取代的芳基被一個或多個選自以下的取代基取代鹵素、 羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CNO-C (0) -C1-C4烷基和C (0) -O-C1-C4-烷基；R5, &和R7獨立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷 基、C (0) R15, S (0) R15, C (0) OR15, C (0) NR15R16 ；并且RpRpRyR4A和A和、基團(tuán)上的取代基獨立地是鹵素、羥基、低級烷基、低級烯基、 低級炔基、低級烷?；⒌图壨檠趸?、芳基、芳基低級烷基、氨基、氨基低級烷基、二低級烷基 氨基、低級烷?；?、氨基低級烷氧基、硝基、氰基、氰基低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、低級 烷?；?、芳?；?aryloyl)、低級芳基烷?；被柞；-單-低級烷基氨基甲?；騈， N-二低級烷基氨基甲?；?、低級烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巰基、磺基、低級烷硫基、 磺氨基、磺酰胺(sulfonamide)、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基(sulfanyl)低級烷基、芳基磺酰胺、鹵素取代的芳基磺酸酯、低級烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；⒎蓟?低級烷基亞磺?；?低級烷基芳基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基-低級烷基磺酰基、低級芳基 烷基低級烷基芳基磺?；?、鹵素-低級烷基巰基、鹵素-低級烷基磺?；?、膦酰基(_P( = 0) (OH) 2)、羥基-低級烷氧基磷?；蚨?-低級烷氧基磷酰基、(R9) NC (0) -NRltlR13、低級烷基氨 基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14,其中R8和R14可以是相同的或不同的且獨立地是H或低級烷基，或R8和R14與N原子一起形成包含氮雜環(huán)原子的3至8_元雜環(huán)且可以任選地包含選 自氮、氧和硫的一個或兩個其它雜環(huán)原子，其中雜環(huán)可以是未取代的或用低級烷基、鹵素、 低級烯基、低級炔基、羥基、低級烷氧基、硝基、氨基、低級烷基、氨基、二低級烷基氨基、氰 基、羧基、低級烷氧羰基、甲?；?、低級烷酰基、氧代、氨基甲?；?carbarmoyl)、N-低級烷 基氨基甲?；騈，N- 二低級烷基氨基甲?；€基或低級烷硫基取代的；R9^R10和R13獨立地是氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、芳基、芳基低級烷基、鹵 素取代的芳基、鹵素取代的芳基低級烷基，R15和R16獨立地是氫、低級烷基、芳基、芳基低級烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級烷基， 并且het是包含選自N、0和S的1_4個雜環(huán)原子的5至7_元單環(huán)雜環(huán)，或是包括包含 選自N、0和S的1、2或3個雜環(huán)原子的一個5至7-元單環(huán)雜環(huán)的8至12-元稠環(huán)系統(tǒng)，其 中het是未取代的或取代的。在另一實施方式中，IAP抑制劑是式II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、對映體、
立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映體或外消旋體
(II)其中IV 是H;R2'是C1-C4烷基；其可以是未取代的或取代的；R3'是 C1-C4 烷基；R4'是C3-Cltl環(huán)烷基；其可以是未取代的或取代的；R5 ‘是 H ；C1-C10-烷基；芳基；苯基；C3_C7 環(huán)烷基；_ (CH2) ^-C3-C7 環(huán)烷 基；-C1-C10 燒基-芳基；-(CH2) 0_6-C3-C7 環(huán)燒基—(CH2) 0_6_ 苯基；—(CH2) 0-4CH- ((CH2) ^4-苯 基)2 ；-(CH2)。_6-CH(苯基)2 茚滿基；-C(O)-C1-C10 烷基；-C(O)-(CH2) H-C3-C7-環(huán)烷 基；-C (0) - (CH2) o_6-苯基；-(CH2) 0_6-C (0)-苯基；-(CH2) 0_6-het ；-C (0) - (CH2) ^-het ；或 是氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如結(jié)構(gòu)III所示
1權(quán)利要求
1.一種免疫佐劑，其包含能夠調(diào)節(jié)免疫活性的IAP抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫佐劑，其中所述IAP抑制劑是式I的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽、對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映體或外消旋體
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫佐劑，其中所述IAP抑制劑是式II的化合物及其藥學(xué)上 可接受的鹽、對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、非對映體或外消旋體
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫佐劑，其中所述IAP抑制劑是N-[l-環(huán)己基-2-氧 代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
5.一種藥物組合物，其包括致免疫的量的抗原和包含IAP抑制劑的佐劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述IAP抑制劑是式I的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述IAP抑制劑是式II的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述IAP抑制劑是N-[l-環(huán)己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
9.一種疫苗，其包括致免疫的量的抗原和包含IAP抑制劑的佐劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的疫苗，其中所述IAP抑制劑是式I的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的疫苗，其中所述IAP抑制劑是式II的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的疫苗，其中所述IAP抑制劑是N-[l-環(huán)己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
13.一種增強受試者的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括向所述受試者施用免疫增強量的IAP抑制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述免疫應(yīng)答是由選自以下的一種或多種免 疫細(xì)胞類型介導(dǎo)的樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞和 ⑶8+T細(xì)胞。
15.一種增強受試者對抗原的免疫應(yīng)答的方法，其包括以下步驟(a)向所述受試者施 用致免疫的量的抗原；和(b)施用免疫增強量的IAP抑制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述免疫應(yīng)答是由選自以下的一種或多種免 疫細(xì)胞類型介導(dǎo)的樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞和 ⑶8+T細(xì)胞。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中順序地施用所述抗原和所述IAP抑制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中同時施用所述抗原和所述IAP抑制劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述抗原和所述IAP抑制劑作為單一組合物施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述抗原是腫瘤抗原。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述抗原包括病原體、減弱的病原體、或它們的 部分。
22.—種治療受試者中的癌癥的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的 IAP抑制劑和致免疫的量的抗原，其中所述IAP抑制劑和所述抗原的施用增強所述受試者 對所述癌癥的免疫應(yīng)答。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述癌癥是實體瘤。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述癌癥是血液惡性腫瘤。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述抗原包括癌細(xì)胞。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述癌細(xì)胞獲自所述受試者。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是無增殖能力的。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中順序地施用所述抗原和所述IAP抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中同時施用所述抗原和所述IAP抑制劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述抗原和所述IAP抑制劑作為單一組合物施用。
31.一種治療由感染原引起的感染的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量 的IAP抑制劑和致免疫的量的抗原，其中所述IAP抑制劑和所述抗原的施用增強所述受試 者對所述感染原的免疫應(yīng)答。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述感染原選自細(xì)菌、病毒、原生動物、真菌和 寄生蟲。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中順序地施用所述抗原和所述IAP抑制劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中同時施用所述抗原和所述IAP抑制劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述抗原和所述IAP抑制劑作為單一組合物施用。
36.一種治療受試者中的自身免疫疾病的方法，其包括向所述受試者施用包含IAP抑 制劑的組合物，以治療所述自身免疫疾病。
37.一種增強激活的免疫細(xì)胞的免疫活性的方法，所述方法包括使激活的免疫細(xì)胞與 IAP抑制劑接觸。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述免疫活性包括加強增殖。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述激活的免疫細(xì)胞選自樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞和⑶8+T細(xì)胞。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述免疫活性包括加強細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述激活的免疫細(xì)胞選自樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞和⑶8+T細(xì)胞。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述免疫活性包括加強抗體的產(chǎn)生。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述激活的免疫細(xì)胞選自B-細(xì)胞、漿細(xì)胞和雜 交瘤細(xì)胞。
44.根據(jù)權(quán)利要求37-43的任一項所述的方法，其中所述接觸包括向受試者施用所述 化合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求13-44的任一項所述的方法，其中所述IAP抑制劑是式I的化合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求13-44的任一項所述的方法，其中所述IAP抑制劑是式II的化合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述IAP抑制劑是N-[l-環(huán)己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
48.一種試劑盒，其包括(a)包含IAP抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物；(b)包裝所述藥物組合物的包裝材料；和(c)用于增強受試者的免疫應(yīng)答的所述藥物組合物的使用說明。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中所述使用說明顯示將所述藥物組合物與抗原 一起向所述受試者施用。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的試劑盒，所述試劑盒還包含抗原。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中所述試劑盒包含用于在需要其的受試者的癌 癥治療中使用所述藥物組合物的使用說明。
52.根據(jù)權(quán)利要求48-51之一所述的試劑盒，其中所述IAP抑制劑是式I的化合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求48-51之一所述的試劑盒，其中所述IAP抑制劑是式II的化合物。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的試劑盒，其中所述IAP抑制劑是N-[l-環(huán)己基-2-氧 代-2- (6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含IAP抑制劑的免疫佐劑，包括Smac模擬物。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含IAP抑制劑和抗原的藥物組合物和疫苗。還提供了通過施用IAP抑制劑增強免疫應(yīng)答的方法，治療或預(yù)防癌癥的方法，治療或預(yù)防感染的方法，治療自身免疫疾病的方法和加強細(xì)胞因子和抗體生成的方法。
文檔編號A61K31/437GK102099035SQ200980127687
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者B·G·菲利斯通, C·S·斯特勞布, G·德拉諾夫, L·扎維爾, M·道甘 申請人:諾瓦提斯公司, 達(dá)那-法伯癌癥研究所