專利名稱：一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體固體制劑，具體涉及一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑及其制備方法，進(jìn)一步涉及其在治療原發(fā)性高血壓中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
高血壓是當(dāng)今世界最常見、發(fā)病率最高的疾病。我國高血壓患病率約為12％，現(xiàn)有高血壓患者超過1億人，且每年以300萬人的速度增長。然而，高血壓本身并不可怕，診斷治療都很容易，可怕的是高血壓的各種并發(fā)癥高血壓患者由于動(dòng)脈壓持續(xù)性升高，引發(fā)全身小動(dòng)脈硬化，從而影響組織器官的血液供應(yīng)，造成各種嚴(yán)重的后果，成為高血壓病的并發(fā)癥。
目前市場上的降壓藥物很多，但各有利弊，大多為單一藥物，不能充分的控制原發(fā)性高血壓。氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的聯(lián)合治療，可以解決目前單一藥物所不能解決的問題，較好的治療原發(fā)性高血壓癥。
氯沙坦(Losartan，LOS)為聯(lián)苯四唑類化合物的衍生物，屬非肽類第一個(gè)口服有效的Ang II受體(AT1)拮抗藥，其鉀鹽已被美國食品藥品管理局(FDA)用于治療高血壓，于1995年4月在美國上市。可單獨(dú)選用，也可與氫氯噻嗪類利尿藥配伍應(yīng)用，降壓效果增強(qiáng)。
氯沙坦鉀氫氯噻嗪是第一個(gè)Ang II(AT1型)阻滯劑和利尿劑組合的復(fù)方制劑。其中，氯沙坦是最早應(yīng)用于臨床的可以口服的特異性AT1受體拮抗劑，它阻滯血管緊張素II與受體部位的結(jié)合，從而在受體水平降低血壓，在降壓的同時(shí)不干擾心率的變化。氯沙坦每日50mg口服一次后，24小時(shí)內(nèi)控制血壓，逐漸起效，達(dá)到最大療效的時(shí)間是服藥后3-6周。氯沙坦對(duì)高血壓患者的收縮壓、舒張壓均有降壓作用。近30多年來，以氫氯噻嗪為主的噻嗪類利尿劑一直是降壓藥物的主力軍之一，該藥物不論單用或與其他降壓藥物連用，都有明確的療效。歐美幾個(gè)高血壓處理原則委員會(huì)都建議無并發(fā)癥的高血壓患者，以利尿劑為首選。利尿劑其風(fēng)險(xiǎn)/效益比呈劑量依賴性，它的許多副作用如低鉀多見于大劑量，每日25mg或12.5mg氫氯噻嗪可以減少不良反應(yīng)而仍然保持療效。氯沙坦鉀氫氯噻嗪中通過二者合用，能減輕氫氯噻嗪對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的反向調(diào)節(jié)作用，從而加強(qiáng)利尿劑的降壓效果；同時(shí)選擇性阻斷AT1亞型受體而增強(qiáng)降壓作用。氯沙坦鉀與氫氯噻嗪合用，除了加強(qiáng)療效外，還可抵消后者對(duì)血鉀及血尿酸的不良作用。這是因?yàn)槁壬程光浤軌虻窒褂美騽┧鸬慕桓猩窠?jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，這些由利尿劑所誘發(fā)的代償機(jī)理能夠?qū)惯@些藥物的降壓作用，并降低血鉀水平；同時(shí)，氯沙坦鉀具有促進(jìn)尿酸排出的作用，可降低高血壓合并高尿酸患者發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)的發(fā)生率。
CN1981766A公開一種用于治療高血壓的藥物氯沙坦鉀氫氯噻嗪滴丸及其制備工藝。氯沙坦鉀氫氯噻嗪滴丸由化學(xué)原料藥氯沙坦鉀、氫氯噻嗪與滴丸基質(zhì)配制而成。本發(fā)明生物利用度高，藥品穩(wěn)定性好，便于分劑量，服用攜帶方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速釋藥，快速顯效等特點(diǎn)，且生產(chǎn)工藝簡單，成本低。
CN101461814A公開了一種含有氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的藥物組合物及其制備方法，這個(gè)組合物中還含有輔料海藻酸鈉和乳糖，本發(fā)明的藥物組合物中加入其他適宜的藥用輔料，可制成膠囊、片劑、顆粒劑等，提高了氫氯噻嗪溶出度和穩(wěn)定性。
CN 101327195A公開了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其制備方法，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣層，其特征在于，所述片芯以氯沙坦鉀和氫氯噻嗪為藥物活性成份和可藥用輔料組成，所述可藥用輔料為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、一水乳糖、聚維酮K30和硬脂酸鎂。其制備方法為先將氫氯噻嗪與易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖混合后制粒，使氫氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦鉀、一水乳糖中，再與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂混合、制片，包衣，用本發(fā)明的方法制得的片劑氫氯噻嗪溶出好，在高濕條件下無吸濕性。
CN 101632678A公開了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪片及其制備方法，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣層，其特征在于，所述片芯以氯沙坦鉀、氫氯噻嗪分別和可用藥用輔料組成，所述藥用輔料為微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉。采用分別制粒工藝混合均勻后壓片，避免了采用一次制粒中藥物互相作用導(dǎo)致較低的溶出度，能較大程度提高體外溶出度，從而提高生物利用度。
上述專利均介紹了相關(guān)的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物，主要是應(yīng)用了將氫氯噻嗪與氯沙坦鉀分開制備的方法，具有一定的優(yōu)點(diǎn)，但依然存在穩(wěn)定性差，遇光熱不穩(wěn)定，釋藥過程迅速，容易出現(xiàn)波峰波谷現(xiàn)象和生物利用度較低等缺點(diǎn)。因此制藥領(lǐng)域依然需要提供更優(yōu)良的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物。本發(fā)明滿足了這種需要，提供了作用平穩(wěn)持久、性質(zhì)穩(wěn)定可靠的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑。
脂質(zhì)體(Liposome)是一種新型的靶向微粒給藥載體，主要作用機(jī)理是將藥物微?；蛉芤喊谥|(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的內(nèi)水相中或以一定比例嵌入脂質(zhì)體磷脂雙層膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)。普通脂質(zhì)體進(jìn)入人體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。近年來，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，先通過活性成分氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和特定的組合氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188制備成脂質(zhì)體，再和可藥用的其他輔料混合制成固體制劑，極大提高了其穩(wěn)定性和生物利用度，副作用更小，療效更顯著。
制備脂質(zhì)體常用的膜材料為磷脂和膽固醇，其中磷脂通?？蛇x用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。
本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真地研究，經(jīng)過大量的篩選實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用一般的磷脂和膽固醇為膜材料制備的脂質(zhì)體在高溫40℃、相對(duì)濕度75％±5％加速試驗(yàn)下，穩(wěn)定性和包封率不佳。本發(fā)明人最終篩選到氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188這三種材料的組合，出乎意料地發(fā)現(xiàn)氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188三種材料的組合，解決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率不佳的技術(shù)問題，獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了質(zhì)量優(yōu)良的脂質(zhì)體。雖然不想受到理論限制，本發(fā)明的效果可能是氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188三種材料的共同和/或協(xié)同作用的結(jié)果。
本發(fā)明提供的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，由氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和適于制備固體制劑的可藥用的其他賦形劑組成，各組分重量份數(shù)為 氯沙坦鉀 50份 氫氯噻嗪 12.5份 氫化蛋黃卵磷脂 40-100份 膽固醇 20-50份 泊洛沙姆1885-30份 其他賦形劑 30-200份。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑各組分重量份數(shù)為 氯沙坦鉀 50份 氫氯噻嗪 12.5份 氫化蛋黃卵磷脂 60-80份 膽固醇 30-50份 泊洛沙姆1888-20份 其他賦形劑 70-160份。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中氯沙坦鉀化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-1-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽，分子式C22H22ClKN6O，分子量461.01，結(jié)構(gòu)式為
氯沙坦鉀的用量為20-130mg，優(yōu)選為25-100mg，更優(yōu)選50mg。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中氫氯噻嗪化學(xué)名為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，分子式C7H8ClN3O4S2，分子量為297.74，結(jié)構(gòu)式為
氫氯噻嗪的用量為2.5-30mg，優(yōu)選為5-20mg，更優(yōu)選12.5mg。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中所述的可藥用的其他賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其它們的組合，其用量根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇。
本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，稀釋劑可以選自淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精、葡萄糖、蔗糖中的一種或多種的組合，優(yōu)選為淀粉、糊精、山梨醇和甘露醇。
本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種的組合，優(yōu)選為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙纖維素。
本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，粘合劑可以選自羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種的組合，優(yōu)選為羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉。
本發(fā)明上述的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，助流劑或潤滑劑可以選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或多種的組合，優(yōu)選為滑石粉和微粉硅膠。
本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑各組分重量份數(shù)為 氯沙坦鉀 50份 氫氯噻嗪 12.5份 氫化蛋黃卵磷脂60-80份 膽固醇30-50份 泊洛沙姆188 8-20份 其他賦形劑70-160份 其中所述其他賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其它們的組合；所述稀釋劑為淀粉、糊精、山梨醇和甘露醇，崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙纖維素，粘合劑為羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉，助流劑或潤滑劑為滑石粉和微粉硅膠。
本發(fā)明還提供了一種制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的方法，包括制備脂質(zhì)體和制備固體制劑兩個(gè)步驟 (1)制備脂質(zhì)體將苯磺酸氨氯地平和大豆卵磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉混合制備成脂質(zhì)體固體； (2)制備固體制劑將脂質(zhì)體固體和稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑混合制備苯磺酸氨氯地平脂質(zhì)體固體制劑。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其制備脂質(zhì)體的過程包括如下步驟 (1)將氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪溶于水，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7.0～9.0，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60℃攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體。
作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，其制備固體制劑的過程包括如下步驟 (1)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥； (2)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒； (3)壓片或填充膠囊，制得氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑。
進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，本發(fā)明制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑的方法，包括如下步驟 (1)將氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪溶于水，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7.0～9.0，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60℃攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體； (4)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥； (5)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒； (6)壓片或填充膠囊，制得氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑。
進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選為pH值為5.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液。
進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中pH調(diào)節(jié)劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉或氫氧化鈉等，優(yōu)選碳酸鈉。
進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，其中有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為二氯甲烷和異丙醇體積比為1∶1的組合。
本發(fā)明所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的方法還可包括片劑包薄膜衣步驟，其應(yīng)用制藥領(lǐng)域常用胃溶包衣材料，將所得素片包胃溶薄膜衣，增重1-3％，制得薄膜衣片。
本發(fā)明還提供了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑在治療原發(fā)性高血壓中的應(yīng)用。
本發(fā)明所提供的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物固體制劑相比現(xiàn)有的治療高血壓藥物，二者聯(lián)合用藥，能減輕氫氯噻嗪對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的反向調(diào)節(jié)作用，從而加強(qiáng)利尿劑的降壓效果；同時(shí)選擇性阻斷AT1亞型受體而增強(qiáng)降壓作用。氯沙坦與氫氯噻嗪合用，除了加強(qiáng)療效外，還可抵消氫氯噻嗪對(duì)血鉀及血尿酸的不良作用。通過臨床病例療效觀察對(duì)比，充分顯示了本發(fā)明的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物固體制劑在治療原發(fā)性高血壓中相比其他治療藥物的顯著優(yōu)越性。
同時(shí)本發(fā)明的產(chǎn)品相比現(xiàn)有上市制劑相比，由于氯沙坦鉀氫氯噻嗪被包裹于脂質(zhì)體內(nèi)從而使活性成分得到保護(hù)，徹底改變了氫氯噻嗪不易溶出的缺點(diǎn)，提高了溶解性，并從根本上保證了氯沙坦鉀氫氯噻嗪的穩(wěn)定性；所用的氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇和泊洛沙姆188在體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，并且可以提高藥物的治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用。本發(fā)明的產(chǎn)品作用平穩(wěn)持久，穩(wěn)定性更好，溶出度和生物利用度更高。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體片的制備 處方(1000片) 氯沙坦鉀50g 氫氯噻嗪12.5g 氫化蛋黃卵磷脂 60g 膽固醇 30g 泊洛沙姆188 8g 淀粉30g 甘露醇 20g 低取代羥丙纖維素10g 羥丙甲纖維素2g 滑石粉 5g 微粉硅膠3g 制備工藝 (1)將60g氫化蛋黃卵磷脂、30g膽固醇、8g泊洛沙姆188溶于400ml體積比為1∶1的二氯甲烷和異丙醇混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜； (2)加入pH值5.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液200ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，0.45μm微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將50g氯沙坦鉀和12.5g氫氯噻嗪溶于500ml水中，加入10％碳酸鈉溶液，將pH值調(diào)節(jié)至7.0～9.0，0.45μm微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60℃攪拌60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體； (4)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和30g淀粉、20g甘露醇、10g低取代羥丙纖維素混合，過60目篩混合均勻，加入2％羥丙甲纖維素80％乙醇溶液100ml制備軟材，過20目篩制粒，干燥； (5)將干顆粒和5g滑石粉、3g微粉硅膠混合均勻，過18目篩整粒； (6)壓片。
實(shí)施例2氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體片的制備 處方(1000片) 氯沙坦鉀 50g 氫氯噻嗪 12.5g 氫化蛋黃卵磷脂 80g 膽固醇 50g 泊洛沙姆188 20g 淀粉 65g 山梨醇 70g 羧甲淀粉鈉 8g 低取代羥丙纖維素 10g 羧甲基纖維素鈉 2g 滑石粉 5g 制備工藝 (1)將80g氫化蛋黃卵磷脂、50g膽固醇、20g泊洛沙姆188溶于600ml體積比為1∶1的二氯甲烷和異丙醇混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂膜； (2)加入pH值5.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液300ml，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，0.45μm微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液； (3)將50g氯沙坦鉀和12.5g氫氯噻嗪溶于500ml水中，加入10％碳酸鈉溶液，將pH值調(diào)節(jié)至7.0～9.0，0.45μm微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60℃攪拌30分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體； (4)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和65g淀粉、70g山梨醇、8g羧甲淀粉鈉和10g低取代羥丙纖維素混合，過60目篩混合均勻，加入2％羧甲基纖維素鈉80％乙醇溶液100ml制備軟材，過20目篩制粒，干燥； (5)將干顆粒和5g滑石粉混合均勻，過18目篩整粒； (6)壓片； (7)包薄膜衣，將所壓素片包胃溶薄膜衣，包衣增重2.8％，干燥，制得氯沙坦鉀氫氯噻嗪薄膜衣片。
實(shí)施例3氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體分散片的制備 處方(1000片) 氯沙坦鉀 50g 氫氯噻嗪 12.5g 氫化蛋黃卵磷脂 70g 膽固醇 40g 泊洛沙姆188 14g 淀粉 70g 糊精 40g 交聯(lián)聚維酮 10g 低取代羥丙纖維素 10g 羥丙甲纖維素 2g 滑石粉 5g 微粉硅膠 2g 制備工藝同實(shí)施例1，制得氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體分散片。
實(shí)施例4氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體膠囊的制備 處方(1000粒) 氯沙坦鉀50g 氫氯噻嗪12.5g 氫化蛋黃卵磷脂 60g 膽固醇 50g 泊洛沙姆188 8g 淀粉80g 羥丙甲纖維素2g 滑石粉 4g 制備工藝同實(shí)施例1，制得氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體膠囊。
試驗(yàn)例1穩(wěn)定性和溶出度考察 將以上各實(shí)施例制備的樣品與上市的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)20090501)在高溫40℃、相對(duì)濕度75％±5％條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表1。
表1加速試驗(yàn)結(jié)果

由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上市的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片溶出度低，加速6月時(shí)含量降低明顯，氫氯噻嗪的有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明實(shí)施例1-4制備的樣品溶出度高，加速6個(gè)月后含量和有關(guān)物質(zhì)均無顯著變化。充分說明了本發(fā)明在提高穩(wěn)定性和溶出度方面的優(yōu)越性。
試驗(yàn)例2降壓療效臨床試驗(yàn)比較 1、研究對(duì)象選擇 選擇原發(fā)性高血壓病患者41例為研究對(duì)象，其年齡40-67歲，隨機(jī)分為兩組，兩組間除體重外，其他指標(biāo)如病例數(shù)、性別、年齡、藥敏史、病程、治療前血壓及心率間統(tǒng)計(jì)差異無顯著性。
2、研究方法 所有病例停用一切降壓藥或者有可能對(duì)血壓有影響的藥物一周，在低鹽、低脂飲食基礎(chǔ)上，被隨機(jī)分配入給本實(shí)施例1的氯沙坦鉀氫氯噻嗪組和上市的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)20090501)組，共服藥8-12周，兩組每天服用氯沙坦鉀50mg，氫氯噻嗪12.5mg，每次早餐后一次性服用。
3、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 血壓的評(píng)價(jià)根據(jù)衛(wèi)生部《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)心血管系統(tǒng)藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定。顯效DBP(舒張壓)下降10mmHg以上，并降至正常或下降20mmHg或以上；有效DBP(舒張壓)下降不及10mmHg但降至正?；蜉^治療前下降10-19mmHg但未降至正?；蚴湛s壓較治療前下降30mmHg以上；無效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。顯效和有效合計(jì)計(jì)算為有效率。
4、試驗(yàn)結(jié)果 (1)治療前后SBP(收縮壓)和DBP(舒張壓)的變化比較 表2降壓變化比較
由上述結(jié)果可以看出，治療前后兩組SBP(收縮壓)和DBP(舒張壓)均有顯著的降低，兩組降壓療效之間雖然沒有顯著性差異，但氯沙坦鉀氫氯噻嗪組較上市制劑組要好，尤其是治療后所有患者的SBP(收縮壓)和DBP(舒張壓)基本上保持穩(wěn)定，很少有上市制劑組在相同患者中多次測量間出現(xiàn)的波動(dòng)，說明本發(fā)明氯沙坦鉀氫氯噻嗪組合物脂質(zhì)體固體制劑基本上沒有波峰波谷現(xiàn)象，降壓療效平穩(wěn)持久。
(2)治療前后心率的變化比較 表3心率變化的比較
由上述結(jié)果可以看出，治療前后兩組心率變化無顯著差異，兩組間差別亦無顯著差異。
結(jié)論通過上述結(jié)果數(shù)據(jù)可知，兩組患者的心率變化療前后幾乎沒有顯著差異，而SBP(收縮壓)和DBP(舒張壓)均有顯著降低，但氯沙坦鉀氫氯噻嗪組較上市制劑降壓平穩(wěn)。充分說明了本發(fā)明的氯沙坦鉀氫氯噻嗪化合物脂質(zhì)體固體制劑在體內(nèi)可以完全合適地釋放，并在降壓平穩(wěn)性方面具有優(yōu)勢。
權(quán)利要求
1.一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于由氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和適于制備固體制劑的可藥用的其他賦形劑組成，各組分重量份數(shù)為
氯沙坦鉀 50份
氫氯噻嗪 12.5份
氫化蛋黃卵磷脂 40-100份
膽固醇 20-50份
泊洛沙姆188 5-30份
其他賦形劑 30-200份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于各組分重量份數(shù)為
氯沙坦鉀 50份
氫氯噻嗪 12.5份
氫化蛋黃卵磷脂 60-80份
膽固醇 30-50份
泊洛沙姆188 8-20份
其他賦形劑 70-160份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的可藥用的其他賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其它們的組合。
4.一種制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的方法，其特征在于包括制備脂質(zhì)體和制備片劑兩個(gè)步驟
(1)制備脂質(zhì)體將氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188混合制備成脂質(zhì)體固體；
(2)制備固體制劑將脂質(zhì)體固體和稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑混合制備氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于制備脂質(zhì)體的過程包括如下步驟
(1)將氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；
(2)加入緩沖溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，高速勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；
(3)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪溶于水，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7.0～9.0，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保溫60℃攪拌30-60分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體。
6.根據(jù)權(quán)利要求4～5任一所述的制備方法，其特征在于制備固體制劑的過程包括如下步驟
(1)將氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的脂質(zhì)體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥；
(2)將干顆粒和助流劑或潤滑劑混合均勻，過篩整粒；
(3)壓片或填充膠囊，制得氯沙坦鉀氫氯噻嗪脂質(zhì)體固體制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述步驟還可包括片劑包薄膜衣過程，將所得素片包胃溶薄膜衣，增重1-3％，制得薄膜衣片。
8.根據(jù)權(quán)利要求5～7任一所述的制備方法，其特征在于緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種或幾種，優(yōu)選為pH值為5.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液；所述pH調(diào)節(jié)劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉或氫氧化鈉等，優(yōu)選碳酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求5～8任一所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為體積比為1∶1的二氯甲烷和異丙醇混合溶劑。
10.一種權(quán)利要求1～3任一所述的氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物固體制劑在制備治療原發(fā)性高血壓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯沙坦鉀氫氯噻嗪藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑及其制備方法，通過將活性成分氯沙坦鉀、氫氯噻嗪和特定的組合氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188制備成脂質(zhì)體，再和可藥用的其他輔料混合制成固體制劑，極大提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，而且作用平穩(wěn)持久，副作用小，療效顯著。
文檔編號(hào)A61K9/127GK101797230SQ201010149020
公開日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2010年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月19日
發(fā)明者王明 申請(qǐng)人:王明