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      燈盞乙素苷元衍生物及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法

      文檔序號(hào):1183980閱讀:252來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):燈盞乙素苷元衍生物及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及藥物化學(xué)研究領(lǐng)域,具體涉及一類(lèi)新型的燈盞乙素苷元-6-位衍生物,以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應(yīng)用。
      背景技術(shù)
      燈盞乙素苷元是菊科短亭飛蓬類(lèi)植物燈盞花中的一個(gè)黃酮類(lèi)化合物,燈盞花又名 燈盞細(xì)辛,別稱(chēng)燈盞菊、土細(xì)辛、地頂草、細(xì)辛草、東菊等,燈盞花性寒、微苦、甘溫辛,具有散 寒解表、祛風(fēng)除濕、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效。燈盞花素是從天然植物燈盞花 中提取的黃酮類(lèi)活性成份,有燈盞甲素、燈盞乙素等的混合物,主要為燈盞乙素(含量占有 95%以上)(陳一岳,王勝濤,曾文珊,朱穎虹,傅詠梅,江濤.燈盞花素對(duì)大鼠主動(dòng)脈肌環(huán)的 松弛作用.中藥新藥與臨床藥理.1994,5 (2),15-19)。上世紀(jì)從70年代起燈盞花素制劑就 開(kāi)始應(yīng)用于臨床,通過(guò)近30年的臨床應(yīng)用和廣深入的藥理研究,其獨(dú)特的療效和安全低毒 的特點(diǎn)已得到社會(huì)認(rèn)可,現(xiàn)代藥物研究證明,燈盞花素具有增加血流量,改善微循環(huán)、擴(kuò)張 血管、降低血粘度、降血脂、促纖溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用,其注射劑和片劑已成為 臨床常用藥品,在治療心腦血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中風(fēng)后遺癥等方面有顯著的療效?,F(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn),燈盞花素臨床應(yīng)用過(guò)程中生物利用度比較低,一方面是溶解 性差,文獻(xiàn)報(bào)道燈盞花素在水中的溶解度僅為o. 16mg mL—1 (張海燕,平其能,郭健新,操 鋒.燈盞花素及其環(huán)糊精包合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).藥學(xué)學(xué)報(bào),2005,40 (6), 563-567),其次燈盞花素脂溶性也很差在pH4. 2的PBS溶液中,logP為-2. 56 (操鋒,郭健 新,平其能,邵云,梁靜.燈盞乙素酯類(lèi)前藥的合成、理化性質(zhì)及降解研究.藥學(xué)學(xué)報(bào),2006, 41 (7),595-602)。另外研究還發(fā)現(xiàn),燈盞花素生物利用度比較低的原因除了溶解性差,很 難吸收以外,還有一個(gè)重要的原因是其主要成分燈盞乙素在體內(nèi)很容易代謝,葛慶華等人 研究發(fā)現(xiàn)不論口服還是靜脈給藥,燈盞乙素在動(dòng)物體內(nèi)代謝消除速度快,Beagle犬口服 絕對(duì)生物利用度僅(0.40士0. 19)% (葛慶華,周臻,支曉瑾,馬麗麗,陳秀華.燈盞花素在 犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和絕對(duì)生物利用度研究.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34 (12),618-621),而 家犬靜注消除半衰期短,為(52士29)min(蔣學(xué)華,李素華,蘭軻,楊俊毅,周靜.燈盞花素 在家犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).藥學(xué)學(xué)報(bào).2003,38 (5),371-373)。馮芳等人研究了人體口服 60mg小劑量燈盞乙素滴丸后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)燈盞乙素在體內(nèi)消除很快,生物半衰期僅 為(2.27士0.58)!^11(馮芳,沈于蘭.人血漿中痕量燈盞乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及藥 動(dòng)學(xué)研究.中國(guó)藥學(xué)雜志.2006,41 (6),457),燈盞乙素因其溶解性差和生物利用度低大大 限制了其臨床應(yīng)用。國(guó)內(nèi)一些科研人員希望借助于開(kāi)發(fā)燈盞花素新劑型,以提高其口服生物利用度或 延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。近幾年來(lái),已公開(kāi)的發(fā)明專(zhuān)利多達(dá)59項(xiàng),涉及注射劑、脂質(zhì)體、磷脂復(fù) 合物、口腔速崩片、舌下片、緩釋微丸、滲透泵控釋制劑、環(huán)糊精包合物、滴丸、自乳化劑等。 但目前上市的新劑型不多,這表明通過(guò)劑型的改變不能很好的改善燈盞花素溶解性差、吸 收差、生物利用度低的問(wèn)題。
      燈盞乙素的剛性結(jié)構(gòu),是限制其透膜吸收的重要原因,水解掉葡萄糖醛酸基,分子 結(jié)構(gòu)變小,剛性降低,有利于其口服吸收。居文政等人測(cè)定燈盞乙素血藥濃度及其臨床藥 代動(dòng)力學(xué),受試者口服給藥360mg燈盞乙素,在1、3、5、8h取血測(cè)燈盞乙素,但只有在5h時(shí) 檢測(cè)到20ng mL—1,而在血漿和尿中發(fā)現(xiàn)大量苷元,提示燈盞乙素可能是到達(dá)結(jié)腸被水解 為苷元而吸收,推斷口服燈盞乙素在體內(nèi)真正起效的可能是苷元(LiuY,HuM. Absorption andmetabolism of flavonoids in the Caco~2 cell culture model and a perfused rat intestinal model. DrugMetab Dispos,2002,30 (4),370-377)。車(chē)慶明等研究報(bào)道燈 盞乙素苷元口服易于吸收,與燈盞乙素相比,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,其相對(duì)生物利用度為301.8% (車(chē)慶明,潘麗怡,陳穎,何紅.燈盞乙素苷元的藥動(dòng)學(xué)研究.中國(guó)藥學(xué)雜志.2007,42 (18), 1418-1421)。由于燈盞乙素苷元比燈盞乙素具有更好的藥理作用和生物利用度,因此,對(duì) 溶解度和生物利用度相對(duì)較高的燈盞乙素苷元進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,在心腦血管疾病藥物研究方 面,將具有非常重大的意義。

      發(fā)明內(nèi)容
      發(fā)明目的本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是,克服現(xiàn)有技術(shù)的不足,以燈盞花乙素苷 為原料經(jīng)過(guò)烷基化、苷水解、選擇性甲醚化、氫化脫芐基、6位烷基化或?;⒚撊ゼ酌驯Wo(hù) 基團(tuán)從而合成系列具有藥用價(jià)值且溶解性好,生物利用度高、不良反應(yīng)低,用藥安全的燈盞 花乙素苷元-6-位衍生物,本發(fā)明另一個(gè)目的是提供燈盞花乙素苷元-6-位衍生物的制備 方法和其在制備防治血栓疾病藥物中的應(yīng)用。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)以上目的,本發(fā)明提供的燈盞花乙素苷元-6-位衍生物的通
      式⑴如下
      (I)其中R代表取代醚基,取代基可為氫、烴基、商素、羰基、氰基、硝基、氨基、取代氨 基、羥基、醚基、羧基、酯基或酰氨基;作為優(yōu)選方案,以上所述的取代氨基為RiNH或RiR2N,其中隊(duì)或R2為C1 6的烴 基、禮、R2連接成環(huán)狀或者通過(guò)1 3個(gè)雜原子連接成環(huán)狀。作為優(yōu)選方案,以上所述的烴基為芳香烴或C1 15的脂肪烴取代基。作為優(yōu)選方案,以上所述的醚基可為C1 10的醚基,所述的羧基為芳香羧基或 C1 8的脂肪或脂環(huán)羧基,所述的酯基為芳香酯基或C1 8的脂肪或脂環(huán)酯基;或作為另 一優(yōu)選方案,其中所述的酰胺基可為芳香酰氨基或C1 8的脂肪或脂環(huán)酰氨基。作為另一優(yōu)選方案,其中以上所述的的鹵素可以為F、Cl、Br或I?;蛘逺也可代表取代酰基,取代基為氫、商素、羰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、
      5羥基、醚基、羧基、酯基、酰氨基、C1 C10烷基、C1 C10烷氧基、C1 C10氨基烷基、C1 C10烷基胺基、C1 C10硫代烷基、C1 C10全氟烷基、C1 C10全氟烷氧基、C1 C10烷
      氧基羰基、硝基或氨基。作為優(yōu)選方案,所述的取代氨基為RiNH或RiR2N,其中隊(duì)或R2為C1 6的烴基、 Ri、R2連接成環(huán)狀或者通過(guò)1 3個(gè)雜原子連接成環(huán)狀。作為優(yōu)選方案,所述的醚基可為C1 10的醚基,所述的羧基為芳香羧基或C1 10的脂肪或脂環(huán)羧基,所述的酯基為芳香酯基或C1 10的脂肪或脂環(huán)酯基;或作為另一 優(yōu)選方案,其中所述的酰氨基可為芳香酰氨基或C1 10的脂肪或脂環(huán)酰氨基。作為優(yōu)選方案,其中以上所述的的鹵素可以為F、Cl、Br或I本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,具體包括以下步驟a、取燈盞乙素(1)為起始原料,在1(20)3的作用下,與溴芐烷基化反應(yīng)得到4’位, 6位芐基化的燈盞乙素化合物(2),備用; b、取步驟a得到的芐基化燈盞乙素化合物⑵在濃硫酸的催化下,于95%乙醇溶 液中加熱水解,得到6位選擇性取代的芐基化的燈盞乙素苷元化合物(3); c、取步驟b得到的6位芐基化的燈盞乙素苷元化合物(3),在堿性條件下,在丙酮 溶液中與氯甲醚反應(yīng)得到4’位,7位甲氧基亞甲基取代的燈盞乙素苷元衍生物(4); d、取步驟c得到的燈盞乙素苷元衍生物(4)在鈀/碳催化劑條件下,氫化脫芐基 得到燈盞乙素苷元衍生物(5); e、取步驟d得到的燈盞乙素苷元衍生物(5)在堿性條件下與溴代烷或取代酰氯 反應(yīng)得到化合物(6),化合物(6)在酸性條件下催化生成具有通式(I)所述的燈盞乙素苷 元-6-位衍生物。 作為優(yōu)選方案,以上所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,步驟a中燈盞 乙素(1)與1(20)3的摩爾用量比為1 2 2.5,作為更優(yōu)的方案,燈盞乙素(1)與1(20)3的 摩爾用量比為1 2. 5;且燈盞乙素與溴芐的摩爾用量比為1 2 2. 3,作為更優(yōu)的方案, 燈盞乙素與溴芐的摩爾用量比為1 2.3,且步驟a反應(yīng)溶劑為2,5_ 二甲基呋喃,反應(yīng)溫度 為25 30°C,反應(yīng)時(shí)間為6 8小時(shí)。作為優(yōu)選方案,以上所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,步驟b中所 用的濃硫酸的摩爾濃度為0 3mol/L,化合物(2)與95%乙醇的用量比為5g/100ml 10g/100ml,反應(yīng)溫度為70 90°C ;反應(yīng)時(shí)間為3 6小時(shí)。作為優(yōu)選方案,步驟c中所用的堿為碳酸鉀,化合物(3)與碳酸鉀的摩爾用量比為 1 2 2. 4,且化合物(3)與氯甲醚的摩爾用量比為1 2 2. 2,反應(yīng)溫度為60 70°C; 反應(yīng)時(shí)間為8 12小時(shí),作為更優(yōu)的方案,化合物(3)與碳酸鉀的摩爾用量比為1 2.4, 且化合物(3)與氯甲醚的摩爾用量比為1 2.2。作為優(yōu)選方案,本發(fā)明所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,步驟d所述 的鈀/碳催化劑濃度為5%或10%,反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃,反應(yīng)溫度為25 30°C,反應(yīng)時(shí)間為3 12小時(shí)。作為優(yōu)選方案,本發(fā)明所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,步驟e中燈 盞乙素苷元衍生物(5)與溴代烷烴或取代酰氯的摩爾用量比為1 1 3,燈盞乙素苷元 衍生物(5)與溴代烷烴反應(yīng)所用的堿為堿金屬、堿金屬氫化物、堿金屬氧化物、堿土金屬、 堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸氫鹽;燈盞乙素苷元衍生 物(5)與取代酰氯反應(yīng)所用的堿可為三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N_ 二甲基-a-苯乙 胺、4-甲基嗎啉等有機(jī)叔胺類(lèi)堿或四丁基氫氧化銨等季胺類(lèi)堿;且步驟e中燈盞乙素苷元 衍生物(5)與堿的用量摩爾比為1 1 4,反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N,N-二 甲基甲酰胺或甲苯,反應(yīng)溫度為20 30°C,反應(yīng)時(shí)間為2 48小時(shí)。作為另一優(yōu)選方案, 步驟e中化合物(6)在酸性條件下催化生成燈盞乙素苷元-6-位衍生物,所用的催化劑為濃鹽酸或濃硫酸,催化反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物,反應(yīng)溫 度為0°C 25°C。本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物在制備防治權(quán)利要求1或2所述的燈盞 乙素苷元-6-位衍生物在制備防治心肌梗死、缺血性損傷等血栓性疾病藥物中的應(yīng)用,作 為優(yōu)選方案,燈盞乙素苷元-6-位衍生物分子結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)羥基,從而顯示一定的酸性, 可以把燈盞乙素苷元-6-位衍生物和堿金屬、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿土金 屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸氫鹽反應(yīng)形成鹽。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案,將燈盞 乙素苷元-6-位衍生物鹽和藥學(xué)上可接受的載體制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、噴霧劑、注射 劑、微囊、軟膏劑或透皮控釋貼劑劑型的藥物。本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物鹽制成片劑時(shí),把燈盞乙素苷元-6-位 衍生物鹽和載體乳糖或玉米淀粉,需要時(shí)加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂,混合均勻,然后壓片制成片 劑。本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物鹽制成膠囊劑時(shí)把燈盞乙素苷元-6-位衍生 物鹽和載體乳糖或玉米淀粉混合均勻,整粒,然后裝膠囊制成膠囊劑。本發(fā)明提供的燈盞乙 素苷元-6-位衍生物鹽制成顆粒劑時(shí),把組合物和稀釋劑乳糖或玉米淀粉混合均勻,整粒, 干燥,制成顆粒劑。如把本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物鹽制成注射液時(shí),取燈盞 乙素苷元-6-位衍生物鹽加入增溶劑,攪拌均勻,80°C加熱30分鐘,過(guò)濾,調(diào)節(jié)PH值,用垂 熔玻璃漏斗或其它濾器過(guò)濾至澄明,灌裝,在100至115°C滅菌30分鐘制成注射液。有益效果本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物和現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)比具有以下優(yōu)占.1、本發(fā)明提供的系列燈盞乙素苷元-6-位衍生物,通過(guò)在燈盞乙素苷元-6-位選 擇性的連接酯溶性和水溶性官能團(tuán),得到的燈盞乙素苷元-6-位衍生物溶解性好,可提高 人體服用后生物利用度,增強(qiáng)抗血栓藥理活性,且不良反應(yīng)低,用藥更安全,且燈盞乙素苷 元-6-位衍生物可以和多種堿反應(yīng)制備得到鹽化物,并可制成多種藥物劑型,方便臨床用藥。2、本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,以燈盞乙素苷為原料經(jīng) 過(guò)烷基化、苷水解、選擇性甲醚化、氫化脫芐基、6-位選擇性烷基化或選擇性?;⒚撊ゼ?醚保護(hù)基團(tuán)從而合成系列具有藥用價(jià)值且溶解性好,生物利用度高的燈盞乙素苷元-6-位 衍生物的新化合物,本發(fā)明提供的制備方法,可操作性強(qiáng),生產(chǎn)效率高,成本低,且成品得率
      高、純度高。


      圖1為本發(fā)明所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物通式(I)的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為本發(fā)明所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物制備方法的反應(yīng)流程圖。
      具體實(shí)施例方式根據(jù)下述實(shí)施例,可以更好地理解本發(fā)明。然而,本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解,實(shí) 施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說(shuō)明本發(fā)明,而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限 制權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。實(shí)施例1 4’,6- 二芐氧基-5-羥基-7-葡萄糖醛酸氧基黃酮(2)的制備在反應(yīng)瓶中依次加入燈盞乙素2. 4g,DMF,K2C03(2. 5equiv),在惰性氣體氮?dú)獗Wo(hù)下,加入溴化芐(2. 3equiv),25°C反應(yīng)8小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入冰水,控制PH彡6,析出固 體,抽濾,干燥得黃色固體2. 7克。收率81%。所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :627· 01 [Μ-ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH),
      6.92 (2Η, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1Η, s,3_H),6. 57 (1Η, s,8_H),7. 20(10Η, Ar-H),
      5.22 (2Η, s, H-CHAr), 5. 16 (2Η, s, H-CHAr), 5. 51 (1Η, d, J = 12,1”-H).實(shí)施例2 4,,5,7-三羥基_6_芐氧基黃酮(3)的制備取實(shí)例1制得的化合物23. 2g,加入lmol/L的硫酸乙醇溶液中,在惰性氣體的保護(hù) 下,80°C反應(yīng)12小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,加入冰水,控制PH在5-6,析出黃色固體,抽濾,所得粗品 以柱層析純化得黃色固體0.9g(洗脫液二氯甲烷甲醇)。收率48%。所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :375· 01 [Μ-ΗΓ.1HNMR(DMS0-d6,300ΜΗζ) :12· 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),7. 20 (5H, Ar-H), 5. 18 (2H, s,1”_H).實(shí)施例3 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-芐氧基黃酮(4)的制備將1. 65g的K2C03、1. 9g中間體3,依次投入30ml丙酮中,室溫?cái)嚢?0分鐘后加入 MOMCl (1. 5equiv),升溫至室70°C攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入適量冰水,控制PH4-7, 抽濾,濾餅以少量冰水洗。所得粗品經(jīng)重結(jié)晶得黃色固體1.7g (溶劑乙醚/乙醇)。產(chǎn)率 72. 6%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F, m/z) 463. 15[M-H]_.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0H),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),6. 57 (1H, s,8_H),7. 20 (5H, m, Ar-H), 5. 22 (2H, s,1,,-H),5· 16 (2H, s, -OCH2O-) ,5. 23 (2H, s, -OCH2O-) ,3. 21 (3H, s, -OCH3), 3. 48 (3H, s, -OCH3).實(shí)施例4 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5,6-二羥基黃酮(5)的制備將1. 7g中間體4、0. 085g催化劑Pd-C加入到乙醚/甲醇混合溶液中,通H2,25°C 反應(yīng)12小時(shí),抽濾除去催化劑,蒸去溶劑,得黃色粗品,粗品以乙醚/乙醇重結(jié)晶的黃色粉 末狀固體1.05g。收率77%。所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :373· 01 [Μ-ΗΓ.1HNMR (DMS0-d6,300ΜΗζ) :12· 97 (5-0H),8· 48 (1H,s,6-0Η),7· 91 (2Η,d, j =8.58, 2,,6,-ArH),6. 92(2H, d, j = 8.58,3,,5,-ArH),6. 74(1H, s,3_H),6· 57(1H, s,8_H), 5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-) ,3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3).實(shí)施例5 4’,7- 二甲氧基亞甲基氧-5-羥基_6_甲氧基黃酮(6a)的制備將750mg的中間體5、415mg的K2CO3依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分鐘 后加入CH3I 0. 15mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水與飽和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末624mg。產(chǎn)率 80%。所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (T0F,m/ζ) 387. 11 [M-H]1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) 12. 97(5-0h) ,7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),3. 36 (3H, s, -OCH3).實(shí)施例6 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-乙氧基黃酮(6b)的制備將750mg的中間體5、415mg的K2CO3依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分鐘 后加入CH3CH2I 0. 19mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水與飽和食 鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末660mg。產(chǎn) 率82· 5%。所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :401· 05 [Μ—ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),3. 42 (2H, t, -OCH2),1. 33 (3H, t, -CH3)實(shí)施例7 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-丙氧基黃酮(6c)的制備將750mg的中間體5、415mg的K2CO3依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分鐘 后加入CH3CH2CH2I 0. 24mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水與飽 和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末640mg。
      產(chǎn)率-JT0Ao所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :415. 09 [Μ-ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),3. 42 (2H, t, -OCH2),1· 53 (2H, m, -CH2-),1. 03 (3H, t, -CH3)實(shí)施例8 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-丁氧基黃酮(6d)的制備將750mg的中間體5、415mg的K2CO3依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分 鐘后加入CH3CH2CH2CH2I 0.45mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水 與飽和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末 730mg。產(chǎn)率86%。所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (T0F,m/z) 429. 11 [M-H]1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) 12. 97(5-0H) ,7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H,s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),3. 42 (2H, t, -OCH2),1. 53 (2H, m, -CH2-),1. 23 (2H, m, -CH2-),1. 03 (3H, t, -CH3).實(shí)施例9 4’,7- 二甲氧基亞甲基氧-5-羥基_6_乙酰氧基黃酮(6e)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的氯乙酰,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中以乙酸乙 酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色粉末526mg。產(chǎn)率 63% .所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :415· 01 [Μ-ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 23 (3H, s, -COCH3)實(shí)施例10 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-丙酰氧基黃酮(6f)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的氯丙酰,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中以乙酸乙 酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色粉末569mg。產(chǎn)率 66% .所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :429· 03 [Μ-ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 27 (2H, s, -COCH2),1. 03 (3H, t, -CH3).實(shí)施例11 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-丁酰氧基黃酮(6g)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的丁酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中以乙酸乙 酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色粉末632mg。產(chǎn)率 71% .所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (T0F,m/z) 443. 11 [M-H]1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) 12. 97(5-0h) ,7. 91 (2h, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 27 (2H, s, -COCH2),1· 43 (2H, m, -CH2-),1. 03 (3H, t, -CH3) ·實(shí)施例12 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-苯甲酰氧基黃酮(6h)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的苯甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中以乙酸 乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得黃色粉末613mg。產(chǎn)率64% .所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :477· 05 [Μ—ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),7. 31-8. 11 (5H, m, -ArH).實(shí)施例13 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-(N-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮 (6i)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分 鐘后加入2. 4mmol的四氫吡咯甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中以 乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色結(jié)晶727mg。 產(chǎn)率77% ·所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F,m/z) :470· 13[Μ-ΗΓ·1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 79 (4H, t, -N(CH2)2-),1. 48 (4H, t, -CH2-CH2-).實(shí)施例14 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-(N,N-二甲基氨基甲酰氧 基)_黃酮(6j)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的N,N- 二甲基氨基甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒 入冰水中以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色 結(jié)晶678mg。產(chǎn)率76% ·所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F,m/z) :444· 12[Μ-Η?!?Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 69 (6H, s, -NCH3).實(shí)施例15 4’,7_ 二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6_(N,N-二乙基氨基甲酰氧 基)_黃酮(6k)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的N,N- 二乙基氨基甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒 入冰水中以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色 結(jié)晶768mg。產(chǎn)率81% ·所得化合物光譜數(shù)據(jù)為ms (t0f,m/z) 472. 13 [m-h]
      1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) 12. 97(5-0h) ,7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 89 (4H, q, -NCH2-),1. 38 (6H, t, -CH3).實(shí)施例16 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-(N,N-二異丙基氨基甲酰氧 基)_黃酮(61)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的N,N- 二異丙基氨基甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液 倒入冰水中以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃 色結(jié)晶623mg。產(chǎn)率63%.所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :500· 01 [Μ—ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92(2H,d,j = 8. 58,3,,5,-ArH),6· 74(1H,s,3-H),6· 57(1H,s,8-H),5· 16(2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 92 (2H, q, -NCH-),1. 18(12H, d, -CH3)實(shí)施例17 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-(N-嗎啉甲酰氧基)_黃酮(6m) 的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的N-嗎啉甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中 以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得黃色結(jié)晶828mg。 產(chǎn)率85% ·所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :486· 01 [Μ—ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 79 (4H, t, -NCH2-),2. 98 (4H, t, -OCH2-).實(shí)施例18 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧 基)_黃酮(6η)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng) 液倒入冰水中以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡 黃色結(jié)晶571mg。產(chǎn)率62%.所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :458· 02 [Μ-ΗΓ.1Hnmr(Dmso-CI6JoomHz) :12· 97(5-0Η),7· 91 (2η,d, j = 8. 58,2', 6' -ArH), 6. 92 (2Η, d, j = 8· 58,3,,5,-ArH) ,6. 74 (1Η,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -OCH2O-),5. 23 (2H, s, -OCH2O-),3. 21 (3H, s, -OCH3),3. 48 (3H, s, -OCH3),2. 77 (2H,q, -NCH2-),2. 45 (3H, s, _NCH3),1. 18 (3H, T, _CH3).實(shí)施例19 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-(N-哌啶甲酰氧基)_黃酮(6o) 的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的N-哌啶甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中 以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得黃色結(jié)晶836mg。 產(chǎn)率86% 所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) 484. 11 [M-H]1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) 12. 97 (5—0H),7. 91 (2H,d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) ,6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -0CH20-),5. 23 (2H, s, -0CH20_),3. 21 (3H, s, _0CH3),3. 48 (3H, s, _0CH3),2. 79 (4H, t, -NCH2-),1. 68 (4H, dd, _CH2_),1. 44 (2H, dd, _CH2_)實(shí)施例20 4’,7_ 二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-[N_(4-芐基)哌啶甲酰氧 基]-黃酮(6p)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2.4mmol的N-(4-芐基)哌啶甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒 入冰水中以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色 粉末645mg。產(chǎn)率56% 所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F,m/z) :574. 10[M-Hr.1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) 12. 97 (5—0H),7. 91 (2H,d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -0CH20-),5. 23 (2H, s, -0CH20_),3. 21 (3H, s, _0CH3),3. 48 (3H, s, _0CH3),2. 79 (4H, t, -NCH2-),1. 48 (4H, m, _CH2_),1. 54 (2H, m, _CH2_),2. 20 (2H, d, -ArCH2),7. 35-8. 21 (5H, m, -ArH)實(shí)施例21 4’,7_ 二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-[N_(4-甲基)哌啶甲酰氧 基]-黃酮(6q)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2.4mmol的N-(4-甲基)哌啶甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒 入冰水中以乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得黃色結(jié) 晶 629mg。產(chǎn)率63% 所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :498. 02 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) : 12. 97 (5—0H),7. 91 (2H,d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -0CH20-),5. 23 (2H, s, -0CH20_),3. 21 (3H, s, _0CH3),3. 48 (3H, s, _0CH3),2. 79 (4H, t, -NCH2-),1. 48 (4H, m, _CH2_),1. 54 (2H, m, _CH2_),1. 20 (3H, d, _CH3) 實(shí)施例22 4’,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-(丙氨基甲酰氧基)_黃酮(6r)的制備取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的丙氨基甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中以 乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色結(jié)晶667mg。 產(chǎn)率75%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(TOF, m/z) :444. 02[M_H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) : 12. 97 (5—0H),7. 91 (2H,d, j = 8. 58,2,,6,-ArH),
      6.92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s, -0CH20-),5. 23 (2H, s, -0CH20_),3. 21 (3H, s, _0CH3),3. 48 (3H, s, _0CH3),2. 39 (2H, t, -C0CH2-),2. 48 (2H, t, _NCH2_),5. 71 (2H, s, _NH2)實(shí)施例23 4,,5,7-三羥基-6-甲氧基黃酮(la)的制備取620mg中間體6a,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物 364mg。產(chǎn)率76%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :299. 01 [M—H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),4. 18 (3H, s, _0CH3).實(shí)施例24 4,,5,7-三羥基-6-乙氧基黃酮(lb)的制備取500mg中間體6b,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物 355mg。產(chǎn)率916%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :313. 02 [M_H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H), 6. 57 (1H, s,8-H),3. 42 (2H, t, _0CH2),1. 33 (3H, t, _CH3)實(shí)施例25 4,,5,7-三羥基-6-丙氧基黃酮(Ic)的制備取500mg中間體6c,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物 3mg。產(chǎn)率85%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :327. 03 [M—H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),3. 42 (2H, t, _0CH2),1. 53 (2H, m, _CH2_),1. 03 (3H, t, _CH3)實(shí)施例26 4’,5,7-三羥基-6-丁氧基黃酮(Id)的制備取500mg中間體6d,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物 350mg。產(chǎn)率88%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(TOF, m/z) :341. 00[M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5—0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s, 8-H),3. 42 (2H, t, _0CH2),1. 53 (2H, m, _CH2_),1. 23 (2H, m, _CH2_),1. 03 (3H, t, -CH3).實(shí)施例27 4,,5,7-三羥基-6-乙酰氧基黃酮(Ie)的制備取500mg中間體6e,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得淡黃色固體產(chǎn) 物 339mg。產(chǎn)率86%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :315. 00 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 23 (3H, s, _C0CH3).實(shí)施例28 4,,5,7-三羥基-6-丙酰氧基黃酮(If)的制備取500mg中間體6f,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得淡黃色固體產(chǎn) 物 350mg。產(chǎn)率88%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) 329. 13 [M_H]1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5—0H),10. 44 (1H,s,7—0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H), 6. 57 (1H, s,8-H),2. 27 (2H, s, _C0CH2),1. 03 (3H, t, _CH3) 實(shí)施例29 4,,5,7-三羥基_6_ 丁酰氧基黃酮(Ig)的制備取500mg中間體6g,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得淡黃色固體產(chǎn) 物 325mg。產(chǎn)率81%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為
      MS (TOF, m/z) 355. 0 [M-H]-.1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-OH),10. 44 (1H,s,7-OH),10. 30 (1H,s,4,-OH), 7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 27 (2H, s, _C0CH2),1. 43 (2H, m, _CH2_),1. 03 (3H, t, _CH3)。實(shí)施例30 4’,5,7-三羥基-6-苯甲酰氧基黃酮(Ih)的制備取500mg中間體6h,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得淡黃色固體產(chǎn) 物 326mg。產(chǎn)率80%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :389. 08 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),7. 31-8. ll(5H,m,-ArH).實(shí)施例31 4,,5,7_三羥基-6_(N-四氫吡咯甲酰氧基)_黃酮(Ii)的制備取500mg中間體6i,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得淡黃色固體結(jié) 晶 341mg。產(chǎn)率84%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F,m/z) :381. ll[M_Hr.1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 79 (4H, t, _N(CH2)2_),1. 48 (4H, t, -CH2_CH2_).實(shí)施例32 4,,5,7_三羥基-6_(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)_黃酮(Ij)的制備取500mg中間體6j,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體結(jié)晶 345mg。產(chǎn)率86%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F,m/z) :356. 12[M_Hr.1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H), 6. 57 (1H, s,8-H),2. 69 (6H, s, _NCH3).實(shí)施例33 4,,5,7_三羥基-6_(N,N-二乙基氨基甲酰氧基)_黃酮(Ik)的制備取500mg中間體6k,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體結(jié)晶 326mg。產(chǎn)率80%
      所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(TOF, m/z) :384. 07[M_H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH), 7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 89 (4H, q, _NCH2_),1. 38 (6H, t, _CH3).實(shí)施例34 4,,5,7_三羥基-6_(N,N-二異丙基氨基甲酰氧基)_黃酮(II)的制 備取500mg中間體61,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體結(jié)晶 330mg。產(chǎn)率80%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :412. 03 [M_H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 92 (2H, q, -NCH-),1. 18 (12H, d, _CH3)實(shí)施例35 4,,5,7-三羥基-6-(N-嗎啉甲酰氧基)_黃酮(Im)的制備取500mg中間體6m,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體結(jié)晶 324mg。產(chǎn)率79%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) 398. 11 [M_H]1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 79 (4H, t, _NCH2_),2. 98 (4H, t, _0CH2_)。實(shí)施例36 4,,5,7-三羥基-6-(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基)_黃酮(In)的 制備取500mg中間體6n,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體結(jié) 晶 320mg。產(chǎn)率79%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :370. 09 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H), 6. 57 (1H, s,8-H),2. 77 (2H, q, _NCH2_),2. 45 (3H, s, _NCH3),1. 18 (3H, T, _CH3).實(shí)施例37 4,,5,7-三羥基-6-(N-哌啶甲酰氧基)_黃酮(Io)的制備取500mg中間體6o,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物 315mg。產(chǎn)率77%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(TOF, m/z) :396. 01 [M_H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH), 7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 79 (4H, t, _NCH2_),1. 68 (4H, dd, _CH2_),1. 44 (2H, dd, _CH2_)實(shí)施例38 4,,5,7-三羥基-6-[N-(4-芐基)哌啶甲酰氧基]-黃酮(Ip)的制備取500mg中間體6p,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物 343mg。產(chǎn)率81%實(shí)施例39 4,,5,7-三羥基-6-[N-(4-甲基)哌啶甲酰氧基]-黃酮(Iq)的制備取620mg中間體6q,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物 362mg。產(chǎn)率88%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F,m/z) :410. 15[M_Hr.1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) 12. 97 (5-0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),2. 79 (4H, t, _NCH2_),1. 48 (4H, m, _CH2_),1. 54 (2H, m, _CH2_),2. 20 (2H, d, -ArCH2),7. 35-8. 21 (5H, m, -ArH)實(shí)施例40 4,,5,7_三羥基-6_(丙氨基甲酰氧基)_黃酮(Ir)的制備取500mg中間體6r,加入到20ml 二氯甲烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下 加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體結(jié)晶 277mg。產(chǎn)率69%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(T0F,m/z) :356. 12[M_Hr.1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) 12. 97 (5-0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H), 6. 57 (1H, s,8-H),2. 79 (4H, t, _NCH2_),1. 48 (4H, m, _CH2_),1. 54 (2H, m, _CH2_),1. 20 (3H, d, -CH3).實(shí)施例41 4,,5,7-三羥基_6_甲酰氧基-黃酮的制備(Is)取750mg的中間體5、4ml無(wú)水吡啶依次加入到30ml的DMF中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30 分鐘后加入2. 4mmol的甲酰氯,室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中以乙酸乙 酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化,得淡黃色粉末,即4’,7- 二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-甲酰氧基黃酮526mg。產(chǎn)率63% .所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(TOF, m/z) :415. 01 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) : 12. 97 (5—0H),7. 91 (2H,d, j = 8. 58,2,,6,-ArH),
      6.92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH) , 6. 74 (1H,s,3_H) ,6. 57 (1H,s,8_H) ,5. 16 (2H, s,-0CH20-),5. 23 (2H, s, -0CH20_),3. 21 (3H, s,_0CH3),3. 48 (3H, s, _0CH3),9. 13 (1H,s,-C0H)取4’,7- 二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-甲酰氧基黃酮500mg加入到20ml 二氯甲 烷與乙醚的混合溶液(1 1)中,冰浴下加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得 粗品以硅膠柱層析分離得淡黃色固體產(chǎn)物,即4’,5,7-三羥基-6-甲酰氧基-黃酮339mg。 產(chǎn)率86%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :315. 00 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5—0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),9. 14 (3H, s, -C0H).實(shí)施例42 4’,5,7-三-羥基-6-碘代甲氧基黃酮的制備將750mg的中間體5、415mg的K2C03依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分鐘 后加入CH2I2 0. 58mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水與飽和食鹽 水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末740mg,產(chǎn)率 87%。取500mg 4,,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-碘代甲氧基黃酮,加入到20ml 二氯 甲烷與乙醇的混合溶液(1 1)中,冰浴下加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小 時(shí),反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所 得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物,即4’,5,7-三羥基-6-碘代甲氧基黃酮349mg, 產(chǎn)率87%,純度99%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :425. 00 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H), 6. 57 (1H, s,8-H),3. 82 (2H, t, _0CH2I)。實(shí)施例434’,5,7-三羥基-6_N_甲基_N_丙基氨基亞甲氧基黃酮將750mg的中間體5、415mg的K2C03依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分 鐘后加入CH3NC3H7CH2I 0.65mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水 與飽和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末 760mg,產(chǎn)率88%。取500mg 4,,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6_N_甲基N-丙基氨基亞 甲氧基黃酮,加入到20ml三氯甲烷與乙醇的混合溶液(1 1)中,冰浴下加入2ml的濃鹽 酸,緩慢升溫至室溫,攪拌6小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和食鹽水各洗兩次, 無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物,即4’,5,7-三羥 基-6-N-甲基-N-丙基氨基亞甲氧基黃酮353mg,產(chǎn)率88. 5%,純度99.5%
      20
      所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS(TOF, m/z) :370. 00[M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH), 7. 91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s, 8-H),3. 42 (2H, t, _0CH2),3. 72 (3H, c, _NCH3),3. 75 (2H, t, _NCH2),1. 23 (2H, m, -CH2-),1. 03 (3H, t, _CH3)。實(shí)施例44 4’,5,7-三羥基-6-羧基亞甲氧基黃酮的制備將750mg的中間體5、415mg的K2C03依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分鐘 后加入H00CCH2I 0. 71mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水與飽和 食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末729mg, 產(chǎn)率86%。取500mg 4,,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-羧基亞甲氧基黃酮,加入到 20ml三氯甲烷與乙醇的混合溶液(1 1)中,冰浴下加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫, 攪拌6小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋 去溶劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物,即4’,5,7-三羥基-6-羧基亞甲氧基 黃酮370mg,產(chǎn)率:86%,純度99. 8%所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :343. 00 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5—0H),10. 44 (1H, s,7_0H),10. 30 (1H, s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H),
      6.57 (1H, s,8-H),3. 62 (2H, t, _0CH2),12. 54 (1H, s, -C00H)。實(shí)施45 4’,5,7-三羥基-6-羥基亞甲氧基黃酮的制備將750mg的中間體5、415mg的K2C03依次加入到30mL的DMF中,室溫?cái)嚢?0分鐘 后加入H0CH2I 0.65mL,室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,水與飽和食 鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶劑,所得粗品以柱層析純化得黃色粉末734mg,產(chǎn) 率87%。取500mg 4,,7-二甲氧基亞甲基氧-5-羥基-6-羥基亞甲氧基黃酮,加入到20ml 三氯甲烷與乙醇的混合溶液(1 1)中,冰浴下加入2ml的濃鹽酸,緩慢升溫至室溫,攪拌 6小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后以乙酸乙酯萃取,水和飽和食鹽水各洗兩次,無(wú)水硫酸鎂干燥。旋去溶 劑,所得粗品以硅膠柱層析分離得黃色固體產(chǎn)物,即4’,5,7-三羥基-6-羥基亞甲氧基黃酮 388mg,產(chǎn)率89 %,純度 99. 9 %所得化合物光譜數(shù)據(jù)為MS (TOF, m/z) :343. 00 [M-H]:1HNMR(DMS0-d6, 300MHz) :12. 97 (5-0H),10. 44 (1H,s,7-0H),10. 30 (1H,s,4,-OH),
      7.91 (2H, d, j = 8. 58,2,,6,-ArH), 6. 92 (2H, d, j = 8. 58,3,,5,-ArH), 6. 74 (1H, s,3_H), 6. 57 (1H, s,8-H),3. 68 (2H, t, _0CH2),5. 6 (1H, s, -OH)。實(shí)施例46燈盞花乙素苷元-6-位衍生物對(duì)大鼠凝血酶時(shí)間的影響目前,抗血栓化合物的篩選常規(guī)方法是考察化合物抑制血小板聚集的活性和對(duì)凝 血酶時(shí)間的影響,本發(fā)明通過(guò)測(cè)定化合物對(duì)凝血酶時(shí)間的影響來(lái)考察各化合物抗血栓活 性。具體方法取健康雄性家兔,30mg/kg家兔體重的戊巴比妥鈉生理鹽水溶液耳緣靜脈注射麻醉,手術(shù)分離頸總動(dòng)脈取血,收集于塑料離心管中,3. 8%枸櫞酸鈉水溶液抗凝 (血與抗凝劑體積比為9 1)。800r/min離心lOmin,制備富血小板血漿(Platelet-rich plasma, PRP), 3000r/min 離心 lOmin,制備貧血小板血漿(Platelet-poor plasma, PPP)。將燈盞花乙素苷和燈盞花乙素苷元作為對(duì)照組,燈盞花乙素苷元-6-位衍生物作 為實(shí)驗(yàn)組,將樣品溶于80%乙醇中,配成初始濃度分別約為1. 2mg/ml、0. 6mg/ml、0. 3mg/ ml、0. 15mg/ml、0. 075mg/ml 的溶液。PT (凝血酶原時(shí)間)的測(cè)定原理凝血活酶與鈣離子混合物能使凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?,凝血酶使纖維蛋白 原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白凝塊,凝塊形成的時(shí)間與血漿中的外源性凝血因子含量呈負(fù)相關(guān)。方法測(cè)試杯中加入溶媒或受試樣品10ii L、PPP 50ii L,在37°C預(yù)溫孔內(nèi)預(yù)溫 3min,將測(cè)試杯轉(zhuǎn)入測(cè)試通道,加入37°C預(yù)溫的誘導(dǎo)劑PT試劑100 u L,記錄PPP凝固的時(shí) 間。APTT (活化部分凝血活酶時(shí)間)的測(cè)定原理待測(cè)血漿加入活化部分凝血活酶溶液,纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,測(cè)定凝 固所需的時(shí)間,即為待測(cè)血漿活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。如果內(nèi)源性途徑有缺陷,凝固 時(shí)間即延長(zhǎng),并與單因子缺乏的程度成正比。同樣也與內(nèi)源性途徑所需因子的累積缺乏成 正比。方法測(cè)試杯中溶媒或受試樣品10iiL、加入PPP 50 iiL和預(yù)溫的APTT試劑 50ii L,在37°C預(yù)溫孔內(nèi)預(yù)溫5min,將測(cè)試杯轉(zhuǎn)入測(cè)試通道,加入37°C預(yù)溫的誘導(dǎo)劑CaCl2 試劑50 u L,記錄PPP凝固的時(shí)間。TT (凝血酶時(shí)間)的測(cè)定原理待測(cè)血漿加入標(biāo)定的凝血酶溶液,纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,測(cè)定凝固所 需的時(shí)間,即為待測(cè)血漿凝血酶時(shí)間(TT)。方法測(cè)試杯中加入溶媒或受試樣品10ii L、PPP 50ii L,在37°C預(yù)溫孔內(nèi)預(yù)溫 3min,將測(cè)試杯轉(zhuǎn)入測(cè)試通道,加入室溫的誘導(dǎo)劑TT試劑50 u L,記錄PPP凝固的時(shí)間。FIB (纖維蛋白原)的測(cè)定原理定量測(cè)定纖維蛋白原是普遍使用的經(jīng)典方法,這種方法是在加入凝血酶后 測(cè)定稀釋血漿的凝集時(shí)間。方法①標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的制備將復(fù)溶后的定值血漿分別制成1 5、1 10,1 15、 1 20、1 30的稀釋血漿。取不同濃度的稀釋血漿各200 iiL,37°C預(yù)溫3分鐘,然后分別 加入FIB試劑100 y L,測(cè)定凝固時(shí)間,由血凝儀自動(dòng)生成曲線(xiàn)并保存。②測(cè)試杯中加入溶 媒或受試樣品10 u L、PPP 50 ii L,在37°C預(yù)溫孔內(nèi)預(yù)溫3min,將測(cè)試杯轉(zhuǎn)入測(cè)試通道,加入 室溫的凝血酶(FIB) 50 u L,記錄PPP凝固的時(shí)間或濃度。以上所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以表示,組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1 所示。實(shí)施例46燈盞花乙素苷元-6-位衍生物對(duì)血小板聚集的抑制活性本測(cè)定按常規(guī)采用ADP誘導(dǎo)的血小板聚集實(shí)驗(yàn)法,即用比濁法進(jìn)行血小板聚集實(shí) 驗(yàn)。取健康雄性家兔,30mg/kg家兔體重的戊巴比妥鈉生理鹽水溶液耳緣靜脈注射麻醉, 手術(shù)分離頸總動(dòng)脈取血,收集于塑料離心管中,3. 8%枸櫞酸鈉水溶液抗凝(血與抗凝劑體積比為 9 1)。800r/min 離心 lOmin,制備富血小板血菜(Platelet-rich plasma, PRP), 3000r/min離心lOmin,制備貧血小板血菜(Platelet-poor plasma, PPP)。將樣品溶于無(wú)水 乙醇中,配成初始濃度分別為 150mmol/L、100mmol/L、50mmol/L、25mmol/L、12. 5mmol/L 的 溶液,分別編號(hào)為化合物編號(hào).1 化合物編號(hào).5。測(cè)試杯中加入280ii LPRP、溶媒或受試 樣品lOy L,在37°C預(yù)溫孔內(nèi)預(yù)溫lmin,將測(cè)試杯轉(zhuǎn)入測(cè)試通道,加入誘導(dǎo)劑ADP(終濃度 5umol/L) 10ii L,觀(guān)察記錄6min 內(nèi)最大聚集率(Maximum aggregation rate,MAR)。用無(wú)水乙 醇作空白對(duì)照(Control),阿魏酸(FA)作陽(yáng)性對(duì)照,計(jì)算血小板聚集抑制率(Aggregation inhibition rate, AIR)以及部分樣品的50%聚集抑制濃度(IC50),結(jié)果見(jiàn)表1。表1部分化合物對(duì)凝血酶時(shí)間和血小板聚集活性的影響情況 結(jié)果為平均值 士 S. D. (n = 4). * :P < 0. 05,** :P < 0. 01,*** :P < 0. 001.由以上表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,和對(duì)照組相比,本發(fā)明提供的具有通式I的燈盞乙素苷 元-6-位衍生物能提高活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血酶時(shí)間(TT)的值,并且具有 明顯的抑制血小板聚集(ADP)活性,說(shuō)明本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物對(duì)凝血 酶具有顯著的抑制作用,同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明部分燈盞乙素苷元-6-位衍生物比燈盞乙素苷 和燈盞乙素苷元有更強(qiáng)的抑制活性。并且通過(guò)血小板聚集抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與燈盞乙素 苷和燈盞乙素苷元相比較,本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物具有更好的抑制血 小板聚集的活性。因此,本發(fā)明提供的對(duì)燈盞乙素苷元進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后,能較明顯增加抗血 栓的藥理活性,且可以把燈盞乙素苷元-6-位衍生物和堿反應(yīng)制備得到系列鹽化物,改善 水溶性,從而制備成不同劑型,因此本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物及其鹽化物 有望進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成為治療心肌梗塞、缺血性損傷、中風(fēng)等血栓性疾病的藥物。以上實(shí)施方式只為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn),其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的 人了解本發(fā)明內(nèi)容并加以實(shí)施,并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍,凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí) 質(zhì)所做的等效變化或修飾,都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
      2權(quán)利要求
      燈盞花乙素苷元 6 位衍生物,其特征在于,它們是具有通式(I)所示的化合物其中R代表取代醚基,取代基為氫、烴基、鹵素、羰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、醚基、羧基、酯基或酰氨基;或者R代表取代酰基,取代基為氫、鹵素、羰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、醚基、羧基、酯基、酰氨基、C1~C10烷基、C1~C10烷氧基、C1~C10氨基烷基、C1~C10烷基胺基、C1~C10硫代烷基、C1~C10全氟烷基、C1~C10全氟烷氧基、C1~C10烷氧基羰基、硝基或氨基。FSA00000127969800011.tif
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物,其特征在于,所述的取代氨基為 R1NH或R1R2N,其中R1或R2為C1^6的烴基、禮、1 2連接成環(huán)狀或者通過(guò)1 3個(gè)雜原子連接 成環(huán)狀。
      3.一種制備權(quán)利要求1或2所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的方法,其特征在于包 括以下步驟a、取燈盞乙素(1)為起始原料,在K2CO3的作用下,與溴芐烷基化反應(yīng)得到4’位,6位 芐基化的燈盞乙素化合物(2),備用;b、取步驟a得到的芐基化燈盞乙素化合物(2)在濃硫酸的催化下,于95%乙醇溶液中 加熱水解,得到6位選擇性取代的芐基化的燈盞乙素苷元化合物(3);c、取步驟b得到的6位芐基化的燈盞乙素苷元化合物(3),在堿性條件下,在丙酮溶液 中與氯甲醚反應(yīng)得到4’位,7位甲氧基亞甲基取代的燈盞乙素苷元衍生物(4);d、取步驟c得到的燈盞乙素苷元衍生物(4)在鈀/碳催化劑條件下,氫化脫芐基得到 燈盞乙素苷元衍生物(5);e、取步驟d得到的燈盞乙素苷元衍生物(5)在堿性條件下與溴代烷或取代酰氯反應(yīng)得 到化合物(6),化合物(6)在酸性條件下催化生成燈盞乙素苷元-6-位衍生物。
      4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,其特征在于,步驟 a中燈盞乙素(1)與K2CO3的摩爾用量比為1 2 2. 5,燈盞乙素與溴芐的摩爾用量比為 1 2 2. 3,反應(yīng)溶劑為2,5-二甲基呋喃,反應(yīng)溫度為25 30°C,反應(yīng)時(shí)間為6 8小 時(shí)。
      5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,其特征在于,步驟b 中所用的濃硫酸的摩爾濃度為0 3mol/L,化合物⑵與95%乙醇的用量比為5g/100ml 10g/100ml,反應(yīng)溫度為70 90°C ;反應(yīng)時(shí)間為3 6小時(shí)。
      6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,其特征在于,步驟c 中所用的堿為碳酸鉀,化合物(3)與碳酸鉀的摩爾用量比為1 2 2. 4,且化合物(3)與 氯甲醚的摩爾用量比為1 2 2. 2,反應(yīng)溫度為60 70°C ;反應(yīng)時(shí)間為8 12小時(shí)。IJjOH O (I)
      7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,其特征在于,步驟 d所述的鈀/碳催化劑濃度為5% 10%,反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃,反應(yīng)溫度為 25 30 。
      8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的制備方法,其特征在于,步驟 e中燈盞乙素苷元衍生物(5)與溴代烷烴或取代酰氯的摩爾用量比為1 1 3,燈盞乙 素苷元衍生物(5)與溴代烷烴反應(yīng)所用的堿為堿金屬、堿金屬氫化物、堿金屬氧化物、堿土 金屬、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸氫鹽;燈盞乙素苷 元衍生物(5)與取代酰氯反應(yīng)所用的堿為有機(jī)叔胺類(lèi)堿或季銨堿,且燈盞乙素苷元衍生物 (5)與堿的用量摩爾比為1 1 4,反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N,N-二甲基甲 酰胺或甲苯,反應(yīng)溫度為20 30°C ;反應(yīng)時(shí)間為2 48小時(shí)。
      9.權(quán)利要求1或2所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物的鹽,其特征在于,燈盞乙素苷 元-6-位衍生物與堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、 堿金屬碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸氫鹽反應(yīng)制備得到。
      10.權(quán)利要求1或2所述的燈盞乙素苷元-6-位衍生物在制備防治心肌梗死、缺血性損 傷等血栓性疾病藥物中的應(yīng)用。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及藥物化學(xué)研究領(lǐng)域,具體涉及一類(lèi)新型的燈盞乙素苷元-6-位衍生物(I),以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這類(lèi)化合物與燈盞乙素和燈盞乙素苷元相比,具有更好的抑制血小板聚集的作用。本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元-6-位衍生物(I)可用于由于血栓而導(dǎo)致的一系列疾病,例如心肌梗死、缺血性損傷等疾病。
      文檔編號(hào)A61K31/5377GK101891728SQ20101017720
      公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
      發(fā)明者唐于平, 李念光, 段金廒 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué)
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