燈盞乙素苷元胺基類衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一類新型的燈盞乙素巧元胺基類衍生物，W 及它的制備方法和在防治由于血栓而導(dǎo)致的一系列疾病的應(yīng)用，例如屯、肌梗死、老年癡呆 癥、腦梗塞等由缺血性損傷引起的其他各種疾病等。
【背景技術(shù)】
[0002] 燈盞乙素是菊科短亭飛蓬類植物燈盞花中的一個(gè)黃酬類化合物，燈盞花又名燈盞 細(xì)辛，別稱燈盞菊、上細(xì)辛、地頂草、細(xì)辛草、東菊等，燈盞花性寒、微苦、甘溫辛，具有散寒解 表、桂風(fēng)除濕、活血化疲、通經(jīng)活絡(luò)、消炎止痛的功效。燈盞花素是從天然植物燈盞花中提取 的黃酬類活性成份，有燈盞甲素、燈盞乙素等的混合物，主要為燈盞乙素（含量占有95%W 上）（陳一岳，王勝濤，曾文珊，朱穎虹，傅詠梅，江濤.燈盞花素對大鼠主動(dòng)脈肌環(huán)的 松弛作用.中藥新藥與臨床藥理.1994, 5 (2)，15-19)。上世紀(jì)從70年代起燈盞花素制劑就 開始應(yīng)用于臨床，通過近30年的臨床應(yīng)用和廣深入的藥理研究，其獨(dú)特的療效和安全低毒 的特點(diǎn)已得到社會(huì)認(rèn)可，現(xiàn)代藥物研究證明，燈盞花素具有增加血流量，改善微循環(huán)、擴(kuò)張 血管、降低血粘度、降血脂、促纖溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射劑和片劑已成為 臨床常用藥品，在治療屯、腦血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中風(fēng)后遺癥等方面有顯著的療效。
[0003] 現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素臨床應(yīng)用過程中生物利用度比較低，一方面是 溶解性差，文獻(xiàn)報(bào)道燈盞花素在水中的溶解度僅為0. 16mg?mL1(張海燕，平其能， 郭健新，操鋒.燈盞花素及其P-環(huán)糊精包合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).藥學(xué)學(xué) 報(bào)，2005, 40 (6)，563-567)，其次燈盞花素脂溶性也很差在抑4. 2的PBS溶液中，1〇評(píng) 為-2. 56(操鋒，郭健新，平其能，邵云，梁靜.燈盞乙素醋類前藥的合成、理化性質(zhì) 及降解研究.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006, 41 (7)，595-602)。另外研究還發(fā)現(xiàn)，燈盞花素生物利用度 比較低的原因除了溶解性差，很難吸收W外，還有一個(gè)重要的原因是其主要成分燈盞乙 素在體內(nèi)很容易代謝，葛慶華等人研究發(fā)現(xiàn)不論口服還是靜脈給藥，燈盞乙素在動(dòng)物體 內(nèi)代謝消除速度快，Beagle犬口服絕對生物利用度僅化40 + 0. 19)% (葛慶華，周臻， 支曉逵，馬麗麗，陳秀華.燈盞花素在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和絕對生物利用度研究.中國 醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003, 34(12)，618-621)，而家犬靜注消除半衰期短，為（52±29)min(蔣 學(xué)華，李素華，蘭輛，楊俊毅，周靜.燈盞花素在家犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).藥學(xué)學(xué) 報(bào).2003, 38巧)，371-373)。馮芳等人研究了人體口服60mg小劑量燈盞乙素滴丸后的藥 動(dòng)學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)燈盞乙素在體內(nèi)消除很快，生物半衰期僅為化27±0.58)min(馮芳， 沈于蘭.人血漿中痕量燈盞乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及藥動(dòng)學(xué)研究.中國藥學(xué)雜 志.2006, 41 (6)，457)，姚新生等人發(fā)現(xiàn)燈盞乙素在小鼠體內(nèi)大量代謝成為燈盞乙素巧 元6甲基化產(chǎn)物，燈盞乙素巧元6葡萄糖醒酸基化產(chǎn)物along化nXIA，F(xiàn)engQIU，化an ZHU,TieYingZHANG,GeXiaQU,andXinShengYAO,IsolationandIdentificationof TenMet油olitesofBreviscapineinRatUrine,Biol.化arm.Bull. 2007, 30巧），1308- 1316.)，其代謝途徑如圖3所示。
[0004]因此通過化學(xué)方法在燈盞乙素巧元6位引入含有氮原子的胺基側(cè)鏈，一方面可w提高其水溶性，從而有利于吸收，另一方面由于燈盞乙素巧元6位徑基被含氮側(cè)鏈占據(jù)，在 體內(nèi)可W阻止代謝成6位甲基化或6位葡萄糖醒酸化產(chǎn)物，從而可W提高運(yùn)些胺基類衍生 物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性，提高其生物利用度。在屯、腦血管疾病藥物研究方面，將具有非常重 大的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005]發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有技術(shù)燈盞花素生物利用度低， 代謝快，穩(wěn)定性差的不足，W燈盞乙素為原料經(jīng)過巧水解、氯甲酸選擇性保護(hù)巧元4'位和7 位徑基、巧元6位選擇性酸化、甲酸脫保護(hù)從而合成系列具有藥用價(jià)值且溶解性好、生物利 用度高、不良反應(yīng)低、用藥安全的燈盞乙素巧元胺基類衍生物，本發(fā)明另一個(gè)目的是提供燈 盞乙素巧元胺基類衍生物的制備方法和其在制備防治血栓疾病藥物中的應(yīng)用。
[0006]技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)W上目的，本發(fā)明提供的燈盞乙素巧元胺基類衍生物的通式 如下：
[0007]
[000引其中Ri和R湘同或不同，各自獨(dú)立的代表C1~CIO的烷基；
[0009]或者Ri代表氨，R2代表嗎嘟基、贓晚基、贓嗦基或取代贓嗦基；
[0010]X代表亞甲基或幾基；
[0011]n為1~4的整數(shù)。
[0012] 作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生物，所述的烷基為甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正下基或異下基。
[0013] 作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生物，所述的取代贓嗦基為甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、正戊基、異戊基取代的贓嗦基。
[0014]本發(fā)明提供的燈盞乙素巧元胺基類衍生物的制備方法，具體包括W下步驟：
[0015]a、取燈盞乙素1為起始原料，在濃硫酸的催化下，于體積濃度95%乙醇溶液中加 熱水解，得到燈盞乙素巧元2,備用；
[0016]
[0017]b、取步驟a得到的燈盞乙素巧元2在丙酬溶液中，與氯甲酸反應(yīng)得到燈盞乙素巧 元甲酸衍生物3、4、5,其中二酸衍生物4備用；
[0018]
[0019]c、當(dāng)X=CHz,n= 1，2, 3, 4時(shí)，取二胺基化合物首先與氯取代醇反應(yīng)得到胺基醇化 合物，然后胺基醇化合物在二氯亞諷作用下，經(jīng)過醇徑基氯化得到氯取代胺基邊鏈，備用；
[0020]
[0021] 當(dāng)X=C0,n= 0時(shí)，取二胺基化合物直接與S光氣反應(yīng)得到氯取代胺基邊鏈，備 用；
[0022]
[0023] 當(dāng)X=C0,n= 1，2, 3, 4時(shí)，取二胺基化合物直接與氯取代酷氯化合物反應(yīng)得到氯 取代胺基邊鏈，備用；
[0024]
[00巧]t取步驟b得到的二酸衍生物4在DMF溶液中，與步驟C得到的氯取代胺基邊鏈 反應(yīng)得到6備用；
[0026]
[0027] e、取步驟d得到的燈盞乙素巧元化合物化），在鹽酸的作用下，脫去甲酸保護(hù)基得 到燈盞乙素巧元胺基類衍生物（I)
[0028]
[0029] 作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生物的制備方法，，步驟a中所 用的濃硫酸的摩爾濃度為0~3molAv燈盞乙素（1)與95%乙醇的用量比為5g/100ml~ lOg/lOOml，反應(yīng)溫度為70~90°C;反應(yīng)時(shí)間為12~48小時(shí)。
[0030] 作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類的制備方法，步驟b中所用的氯 甲酸摩爾當(dāng)量為1 :2~4 ;反應(yīng)催化劑為碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鐘、氨氧化鋼等堿，反應(yīng)催 化劑的摩爾當(dāng)量為1 :2~4,反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)溶劑為丙酬，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí)。
[0031] 作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類的制備方法，步驟C中X=CH2，n =1，2, 3, 4時(shí)，氯取代醇當(dāng)量為1 :1. 2~1.5,反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)溶劑為四氯化碳、苯， 反應(yīng)時(shí)間為8~16小時(shí)；醇氯化時(shí)反應(yīng)催化劑為S0C12,摩爾當(dāng)量為1 :5~8,反應(yīng)溫度為 回流，反應(yīng)溶劑為四氯化碳、苯，反應(yīng)時(shí)間為6-10小時(shí)。
[003引步驟C中X=C0,n= 0時(shí)，立光氣摩爾當(dāng)量為1 :1. 5~2. 0 ;反應(yīng)催化劑為DMF， 摩爾當(dāng)量為1 :0. 2~0. 8,反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)溶劑為四氯化碳、苯，反應(yīng)時(shí)間為10~24 小時(shí)；
[0033] 步驟C中X=C0，n= 1，2, 3, 4時(shí)，氯取代酷氯摩爾當(dāng)量為1 :1. 2~2. 0,反應(yīng)溫 度為回流，反應(yīng)溶劑為四氯化碳、苯，反應(yīng)時(shí)間為12~24小時(shí)。
[0034] 作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類的制備方法，步驟d中所用的氯 取代胺基邊鏈的摩爾當(dāng)量為1 :1. 2~2,反應(yīng)催化劑為碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鐘、氨氧化鋼 等堿，其摩爾當(dāng)量為1 :1. 2~2,反應(yīng)溫度為20°C~30°C，反應(yīng)溶劑為DMF，反應(yīng)時(shí)間為6~ 24小時(shí)。
[0035] 作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類的制備方法，步驟e中所用的鹽 酸濃度為1. 0~3. 0M，反應(yīng)溫度為(TC~30°C，反應(yīng)溶劑為乙酸、二氯甲燒或兩種溶劑的混 合溶劑，反應(yīng)時(shí)間為1~6小時(shí)。
[0036] 本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)篩選，作為優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生 物（I)的制備方法，步驟a中所用的濃硫酸的摩爾濃度為0~3111〇1/1，作為更優(yōu)的方案，濃 硫酸的摩爾濃度為3111〇1/1，燈盞乙素（1)與95%乙醇的用量比為5g/100ml~lOg/lOOml， 反應(yīng)溫度為70~90°C;反應(yīng)時(shí)間為24~48小時(shí)，可W更加高效的燈盞乙素水解得到燈盞 乙素巧元。
[0037] 作為更加優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生物（I)的制備方法，步 驟b中燈盞乙素巧元2與K2CO3的摩爾用量比為1:2.2~3.8,燈盞乙素巧元2與氯甲酸的 用量摩爾比為1 :2. 2~3. 5,反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)溶劑為丙酬，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí)。
[0038] 作為更加優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生物（I)的制備方法，步 驟C中X=CH2,n= 1，2, 3, 4時(shí)，氯取代醇當(dāng)量為1 :1. 2~1. 3,反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)溶劑 為苯，反應(yīng)時(shí)間為8~14小時(shí)；醇氯化時(shí)反應(yīng)催化劑為S0C12,當(dāng)量為1 :6~7,反應(yīng)溫度為 回流，反應(yīng)溶劑為四氯化碳，反應(yīng)時(shí)間為8-10小時(shí)。步驟C中X=C0,n= 0時(shí)，S光氣當(dāng) 量為1 :1. 2~1. 8,反應(yīng)催化劑為DMF，當(dāng)量為1 :0. 4~0. 6,反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)溶劑為 四氯化碳，反應(yīng)時(shí)間為14~18小時(shí)；步驟C中X=CO,n= 1，2, 3, 4時(shí)，氯取代酷氯當(dāng)量為 1 :1. 4~1. 6,反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)溶劑為苯，反應(yīng)時(shí)間為16~20小時(shí)。
[0039] 作為更加優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生物（I)的制備方法，步 驟d中所用的氯取代邊鏈當(dāng)量為1 :1. 4~1. 8,反應(yīng)催化劑為碳酸鐘，其當(dāng)量為1 :1. 6~ 2. 0,反應(yīng)溫度為20°C~25°C，反應(yīng)溶劑為DMF，反應(yīng)時(shí)間為8~16小時(shí)。
[0040] 作為更加優(yōu)選方案，W上所述的燈盞乙素巧元胺基類衍生物（I)的制備方法，步 驟e中反應(yīng)溶劑為乙酸、二氯甲燒或兩種溶劑的混合溶劑，反應(yīng)催化劑為鹽酸，其