專利名稱：一種用于透皮給藥的離面空心微針陣列的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微機(jī)械加工技術(shù)，特別涉及用于透皮給藥的空心微針陣列的制備方法。
背景技術(shù)：
目前主要的給藥方式是口服和注射。由于腸胃的吸收和肝臟的首過效應(yīng)以及注射 帶來明顯痛感的同時還需要專業(yè)人員操作，介于皮下注射和透皮貼劑之間的微針透皮給藥 成為一個比較好的解決方法。 微針尺寸在微米量級，通過對皮膚進(jìn)行無痛致孔處理，在沒有血管和神經(jīng)的角質(zhì) 層產(chǎn)生微小孔道來提高藥物的滲透性。由于針尖尺寸極小，對皮膚幾乎沒有損害，且不需要 專業(yè)培訓(xùn)，使用方便。從制作工藝上來看，微針分為平面微針和離面微針兩種，前者的針軸平行于基底 表面，后者的軸則垂直于基底表面。很明顯，離面微針更易形成陣列，便于集成化。從內(nèi)部 結(jié)構(gòu)上來看，微針分為實心微針和空心微針兩種，前者可產(chǎn)生皮膚物理通孔，將藥物以滲透 的方式傳輸?shù)襟w內(nèi)，后者則可將藥物儲存在空腔內(nèi)，待針尖刺入皮膚后釋放至體內(nèi)?？梢姡?空心微針更近似于傳統(tǒng)注射器，透皮給藥更高效。因此，離面空心微針陣列是一個比較理想 的微針結(jié)構(gòu)。1999年，McAllister等利用深反應(yīng)離子刻蝕(DRIE)沿每根實心硅微針中 心刻穿了 一個孔，得到離面空心硅微針陣列(McMlister, D. V.，et al. Microneedles for transdermal delivery of macromolecules. BMES/EMBS Conf,1999, 2 :836.)。 同 年Chun等人利用深反應(yīng)離子刻蝕、各向異性腐蝕和硅-玻璃鍵合技術(shù)制成了 二氧化
υ 2S ^^ it # (CHUN K, et al. An array of hollow microcapillaries for the controlled injection of genetic materials into animal/plant cells[A]. Tech Dig 12th IEEE Int Conf Micro Electro Mechanical Systems[C]. Orlando, Florida, USA, 1999. 406-411 ；CHUN K, et al. Fabrication of array of hollow micrecapillaries used for injection of genetic materials into animal/plant eels[J]. Jpn J Appl Phys 2，Lett，1999，38 (3A) :L279_L281.)。2000 年 Steber 等人利用深反應(yīng) 離子刻蝕和各項同性腐蝕技術(shù)制成了硅離面空心微針陣列(ST0EBER B，LIEPMANN D.Two-dimensional arrays of out-of-plane needles[A]. Proc. ASME Int. Mechanical Engineering Congr. and Exposition[C]. Orlando, Florida, USA :ASME,2000. 355-359 ； ST0EBER B, LIEPMANN D. Fluid injection through out-of-plane microneedles[A]. Proc 1st Annu Int IEEE. EMBS Spe. cial Topic Conf Microtechnologies Medicine and Biology [C], Lyon, France，2000. 224-228.)。2002 年 Griss 等人利用三次感應(yīng)耦合 等離子體(ICP)刻蝕，結(jié)合各向異性和各項同性刻蝕制成了側(cè)面開孔的微針(GRISS P， STEMME G. Side-opened out-of-plane microneedles for microfluidic transdermal liquid transfer[J]. Journal of Micrelectromechanical Systems,2003，12(3)296-288.)。2003年Achim Trautmann以及Mukejee等人均利用各向異性刻蝕和各向同性腐蝕技術(shù)制成了含有微管道的空心離面硅微針陣列(TRAUTMANN A，TUTHER P，PAUL 0. Microneedle arrays fabricated using suspended etch mask technology combined with fluidic through wafer vias[A]. Proc IEEE the 16th Annu Int Conf MEMS[C]· Kyoto, Japan,2003. 682-685 ；MUKERJEE E V,et al. Microneedle array with integrated microchannels for transdermal sample extraction and IN SITU analysis[A]. The 12th International Conference on Solid State Sensors, Actuators and Micronsystems[C], Boston,2003. 1439-1441 ；MUKERJEE E V, et al. Microneedle array for trausdermal biological fluid extraction and in situ analysis[J]. Sensors andActuators A =Physical, 20o4,114(2-3) :267_275.)。上述工藝需要大量的 DRIE 和 ICP 深刻蝕過程，成本高昂，工藝復(fù)雜。由于硅基材料的使用，使其無法避免硅材料本身如質(zhì)脆 易斷裂等問題。同時，硅表面還會吸附蛋白質(zhì)，粘附白血球可能產(chǎn)生紅腫發(fā)炎等應(yīng)激反應(yīng)， 所以硅基微針不適宜直接用于人體治療。即使在后續(xù)工藝中加入生物兼容性薄膜等，由于 結(jié)合可靠性較弱，很難從本質(zhì)上改變此問題。2003 年 Moon 等人利用傾斜式 LIGA (德文 Lithographie，Galanoformung 和口 Abformimg三個詞，即光刻、電鑄和注塑的縮寫)技術(shù)制得離面空心聚甲基丙烯酸甲 酉旨(PMMA)微針(0ΚΑ K, et al. Fabrication of a microneedle for a trace blood test [J], Sensors and ActuatorsA. 2002，97—98 :478_485.)。清華大學(xué) Ran Liu 等人利 用UV-LIGA技術(shù)在玻璃基底上制作了離面空心SU-8微針(LIU R，et al. Microneedles array for fluid extraction and drug delivery[A]. 2003International Symposium on Micromechatronics and Human Science [C]. New York，USA，2003. 239—244.)。胃才 14 其硬度不如硅和金屬微針，很難有效的保證插入及其有效深度。而且，聚合物新材料層出不 窮，材料特性及加工工藝也尚待成熟，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究和標(biāo)準(zhǔn)化工作。目前主要的金屬空心離面微針主要是采用LIGA、UV-LIGA電鑄工藝制 作。McAllister等利用LIGA技術(shù)以實心硅微針為胎模制作微模，然后部分電鍍成空 心金屬微針(McAllister DV, et al. Three-dimensional hollow micmneedle and microtubearrays· Int，Conf, S-S-Sens· Actuators，10th，Tokyo :1EEE，1999，1098-1010 ； D. V. McAllister, et al，Microfabricated needles for transdermal delivery of macromolecules and nanoparticles !Fabrication methods and transport studies. ProciNat. Acad. Sci.，2003，(100) . 13755-13760. )。Davis 等釆用改進(jìn)的 LIGA 技術(shù)(激光 打孔、電鍍、腐蝕)加工出同樣結(jié)構(gòu)的空心鎳微針陣列(Davis，S. P，et al. Fabrication md characterization of lasermicromachined hollow microneedles. Trans, Sens，Actu & Micros，12thlnt， Conf，2003，2 :1435_1438 ;S·Davis， et al.Insertion of microneedles into skin !measurement and prediction of insertion force and needle fracture force.J Biomechanics. 2004,1155-1163 ；Davis,et al. Hollow metal microneedles for insulin delivery to diabetic rats. Biomedical Engineering，IEEE Trans，2005，52 : 909-915.) ο Kiyoshi Sawada等利用塑料噴射模塑法制得空心微針陣列，該方法要求超精密 的機(jī)械加工能力，成本高昂(Kiyoshi Sawada, et al. Micro structuring of high aspect ratio andarray by means of mechanical machine. Int. Conf. Pre Engineering (ICPE)，July 18-20,2001.)。LIGA及改進(jìn)的LIGA技術(shù)工藝難度較大，耗費較多，成本相對較高。同 時電鍍上去的針體與襯底的結(jié)合強(qiáng)度不如整體加工工藝可靠性高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、成本較低的離面空心微針陣列的制備方法， 基于微機(jī)械(MEMS)工藝以及定位打孔技術(shù)實現(xiàn)離面空心微針陣列的制備。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種離面空心微針陣列的制備方法，包括如下步驟
1)在金屬基片的一面生長掩膜，定義微針陣列圖形，形成掩膜圖形，然后在金屬基 片的另一面對準(zhǔn)掩膜圖形定義打孔圖案，形成打孔標(biāo)記；或者，先在金屬基片的一面定義打 孔圖案，形成打開標(biāo)記，然后在金屬基片的另一面生長掩膜，對準(zhǔn)打孔標(biāo)記定義微針陣列圖 形，形成掩膜圖形；2)對金屬基片的打孔標(biāo)記面進(jìn)行保護(hù)，刻蝕金屬基片至掩膜脫落，形成離面微針 陣列；3)對打孔標(biāo)記面去保護(hù)，對準(zhǔn)打孔標(biāo)記打穿孔，形成離面空心微針陣列。上述步驟1)中，打孔標(biāo)記和掩膜圖形的形成順序是可以調(diào)整的，只要使二者相互 對準(zhǔn)即可。所述金屬基片的厚度優(yōu)選為50 2000 μ m，金屬基片材料優(yōu)選為鈦金屬或鈦合 金；掩膜材料可以是有機(jī)聚合物或無機(jī)物，所述有機(jī)聚合物例如聚對二甲苯(Parylene)， 所述無機(jī)物包括金屬(如Ni)和半導(dǎo)體化合物(如二氧化硅、氮化硅等)。定義微針陣列圖 形的方式可以為光刻、激光打標(biāo)、絲網(wǎng)印刷等；通常采用刻蝕的方式形成掩膜圖形，刻蝕包 括濕法腐蝕和干法刻蝕，而噴淋腐蝕屬于濕法腐蝕中的一種。定義打孔圖案的方式也可以 為光刻、激光打標(biāo)、絲網(wǎng)印刷等；形成打孔標(biāo)記的方式可以是對金屬基片進(jìn)行濕法腐蝕或干 法刻蝕。對于步驟1)中掩膜圖形的形成優(yōu)選使用下述方法在金屬基片的一面采用諸如 濺射、蒸發(fā)等物理氣相淀積法或者化學(xué)氣相淀積法生成一層掩膜，掩膜上涂光刻膠，然后光 刻定義出微針陣列圖形，進(jìn)一步刻蝕掉暴露的掩膜形成掩膜圖形，再去除光刻膠。采用濕法 腐蝕掩膜時，腐蝕液視基片材料和掩膜材料選擇使用，例如對于鈦基片和鎳掩膜，可以使用 鎳專用腐蝕液TFT進(jìn)行濕法腐蝕。為增加鎳掩膜與鈦基片之間的粘附性，可以先在基片表 面濺射一薄層鈦作為粘附層，再在其上生成鎳掩膜。對于步驟1)中打孔標(biāo)記的形成優(yōu)選下述方法在金屬基片的一面涂光刻膠，光刻 定義出打孔圖案，然后刻蝕暴露的金屬基片形成打孔標(biāo)記，再去除光刻膠。上述步驟2)中，對金屬基片的打孔標(biāo)記面進(jìn)行保護(hù)的方式可以是勻涂保護(hù)膠(例 如特種保護(hù)膠或光刻膠)，或者生長一層有機(jī)聚合物或無機(jī)物(包括金屬和無機(jī)半導(dǎo)體化 合物)掩膜，還可以采用機(jī)械保護(hù)的方法(如裝上機(jī)械保護(hù)裝置)?？涛g金屬基片的方式可 以為濕法腐蝕(包括噴淋腐蝕)或干法刻蝕。所述保護(hù)膠可選用如瑞紅304等普通正型光 刻膠均可，也可以使用ProTEK膠，厚度1 2μπι即可，當(dāng)然再厚也可以。上述步驟3)中，對打孔標(biāo)記面去保護(hù)的方式依保護(hù)方法而定，例如采用專用去膠 液、用丙酮浸泡、濕法腐蝕、干法刻蝕、卸掉機(jī)械保護(hù)裝置等；打孔方式可以為激光打孔、超 聲打孔、電火花打孔等。打孔標(biāo)記面為定位打孔入口面，根據(jù)孔洞與微針的相對位置可分為中孔和側(cè)孔兩種，打孔完畢根據(jù)孔洞邊緣殘渣和形貌狀況決定是否進(jìn)行清洗等表面處理。本發(fā)明制備的微針陣列由片狀基底(即支撐體)和分布于其上的針體陣列一體構(gòu)成，微針陣列密度決定于步驟1)定義的微針陣列圖形，微針高度決定于基片厚度以及對基 片的腐蝕程度，微針形貌多為圓錐形、多角錐形。本發(fā)明的空心微針陣列可廣泛應(yīng)用于透皮給藥器件中，微針通過刺穿皮膚角質(zhì)層 產(chǎn)生物理孔洞增強(qiáng)給藥效率，特別是針對大分子藥物，是一種安全無痛的透皮給藥方式。由 于帶有微流道，本發(fā)明的微針陣列可與注射器部分集成應(yīng)用于精確控制的無痛微注射和體 液提取。同時，支承體背面穿通易于集成儲液槽，還可以與貼劑或者埋植結(jié)合達(dá)到藥物緩釋 的目的，從而實現(xiàn)藥物更高效、精確、長期的輸送。本發(fā)明基于微機(jī)械工藝以及定位打孔技術(shù)實現(xiàn)了離面空心微針陣列的制備，采用 激光打孔等定位打孔技術(shù)打通孔，相對于干法深刻蝕可以大大增加離面空心微針的制作高 度，尤其是使得離面空心微針的金屬襯底體加工工藝成為可能，從而提高其可靠性和插入 特性；而且，干法深刻蝕對于金屬實現(xiàn)難度較大，難以刻蝕較大深度，同時需要一系列的光 刻配套工藝，工藝復(fù)雜，定位打孔對于不同的陣列只需要替換相關(guān)CAD圖形文件，不需要制 作更新掩膜版，簡化了工藝流程。


圖Ia 圖Ik為本發(fā)明實施例制備鈦基離面空心微針的工藝流程圖。圖2為圖Ii所示步驟濕法腐蝕制備出的微針形貌。圖3為激光對鈦材基底打孔形貌。
具體實施例方式下邊結(jié)合附圖，通過實施例進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但不以任何方式限制 本發(fā)明的范圍。通過對化學(xué)純鈦材料的機(jī)械加工，利用線切割的方式制備出四寸鈦基圓片。進(jìn)行 低溫真空退火以及化學(xué)機(jī)械拋光，得到500 μ m厚四寸雙面拋光鈦基圓片。取一片該鈦基片 根據(jù)下述步驟制備離面空心微針陣列1、生長掩膜使用丙酮/酒精對鈦基片1進(jìn)行10分鐘的超聲清洗。之后，在襯底一側(cè)拋光面上 先后濺射一層500nm厚的鎳掩膜2 (也可以先在基片表面濺射一層20nm厚的鈦作為粘附 層，以增加掩膜與襯底的粘附性)，如圖Ia所示。2、形成掩膜圖形在鎳掩膜2上勻涂正型光刻膠3，厚度1-2 μ m,并進(jìn)行前烘、曝光、顯影、后烘等一 系列圖形化過程，定義出微針陣列圖案(如圖Ib所示)，其中曝光4s，在熱板上120°C進(jìn)行 堅膜60s，顯影至圖形完全出現(xiàn)。然后使用鎳專用腐蝕液TFT進(jìn)行5-10分鐘濕法腐蝕，直至 暴露出的鎳層全部去掉，形成微針掩膜圖形，如圖Ic所示。隨后去掉光刻膠3，如圖Id所
7J\ ο3、形成打孔標(biāo)記在鈦基片1另一面同樣勻涂正型光刻膠4(1-2 μ m厚)，與已有工藝面(即鎳掩膜2圖形面)對準(zhǔn)曝光10s，在熱板上130°C堅膜30-60s，顯影至圖形完全出現(xiàn)，如圖Ie所示。 浸入HF HNO3 H2O=I 1 30(體積比)的溶液中1 2分鐘，腐蝕出打孔標(biāo)記5， 如圖If所示。之后浸入丙酮溶液中去掉光刻膠(見圖Ig)，在打孔標(biāo)記面勻涂ProTEK膠 (保護(hù)膠6)防止打孔標(biāo)記5被后續(xù)HF腐蝕(見圖Ih)。4、激光對準(zhǔn)打孔 使用HF HNO3 H2O = 1 1 30(體積比)的溶液進(jìn)行濕法腐蝕，至鎳掩膜2 脫落，形成微針為止，如圖Ii所示。平均腐蝕速率在1 μ m/min,具體時間依待腐蝕微針高度 決定。也可使用噴淋腐蝕機(jī)，腐蝕時間因機(jī)器參數(shù)不同而異。該步驟濕法腐蝕制備出的微 針形貌如圖2所示，其中A和B是不同放大倍數(shù)下觀察到的微針形貌圖像。使用ProTEK Remover去掉保護(hù)膠6 (見圖1 j)，利用紫外納秒激光精細(xì)微加工設(shè) 備或者皮秒綠光激光精細(xì)微加工設(shè)備，從打孔標(biāo)記面對準(zhǔn)進(jìn)行打孔，形成鈦基離面空心微 針陣列，如圖Ik所示。激光對鈦材基底打孔形貌如圖3所示，A和B中打孔孔徑分別為 20. 45 μ m、24. 31 μ m具體激光功率依打孔深度、精度要求以及設(shè)備差異從3_50w不等。將形 成微針浸入HF HNO3 H2O = 1 1 30 (體積比)溶液進(jìn)行表面處理，去除激光打孔殘 渣，最終形成形貌較好的鈦基離面空心微針陣列。
權(quán)利要求
一種離面空心微針陣列的制備方法，包括以下步驟1)在金屬基片的一面生長掩膜，定義微針陣列圖形，形成掩膜圖形，然后在金屬基片的另一面對準(zhǔn)掩膜圖形定義打孔圖案，形成打孔標(biāo)記；或者，先在金屬基片的一面定義打孔圖案，形成打開標(biāo)記，然后在金屬基片的另一面生長掩膜，對準(zhǔn)打孔標(biāo)記定義微針陣列圖形，形成掩膜圖形；2)對金屬基片的打孔標(biāo)記面進(jìn)行保護(hù)，刻蝕金屬基片至掩膜脫落，形成離面微針陣列；3)對打孔標(biāo)記面去保護(hù)，對準(zhǔn)打孔標(biāo)記打穿孔，形成離面空心微針陣列。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述金屬基片的材料為鈦或鈦合金。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述金屬基片的厚度為50 20001；m。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述掩膜的材料是有機(jī)聚合物或無機(jī)物。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中采用光刻、激光打標(biāo)或絲 網(wǎng)印刷的方法定義微針陣列圖形；對掩膜進(jìn)行濕法腐蝕或干法刻蝕形成掩膜圖形；采用光 刻、激光打標(biāo)或絲網(wǎng)印刷的方法定義打孔圖案；對金屬基片進(jìn)行濕法腐蝕或干法刻蝕形成 打孑匕標(biāo)記。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟1)中所述金屬基片材料為鈦，掩 膜材料為鎳，定義微針陣列圖形后使用TFT鎳腐蝕液對暴露的掩膜部分進(jìn)行濕法腐蝕，形 成掩膜圖形。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中對金屬基片的打孔標(biāo)記 面進(jìn)行保護(hù)的方式是在打孔標(biāo)記面勻涂保護(hù)膠，或者生長一層有機(jī)聚合物或無機(jī)物掩膜， 或者采用機(jī)械保護(hù)的方法。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中刻蝕金屬基片的方法是 濕法腐蝕或干法刻蝕。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中采用激光打孔、超聲打孔 或電火花打孔的方法對準(zhǔn)打孔標(biāo)記打穿孔。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟3)在打孔之后進(jìn)行表面清洗。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于透皮給藥的離面空心微針陣列的制備方法，在金屬基片的一面生長掩膜，定義微針陣列圖形，形成掩膜圖形，另一面則形成與掩膜圖形相對準(zhǔn)的打孔標(biāo)記；然后保護(hù)打孔標(biāo)記面，刻蝕金屬基片至掩膜脫落，形成離面微針陣列；最后對打孔標(biāo)記面去保護(hù)，對準(zhǔn)打孔標(biāo)記打穿孔，形成離面空心微針陣列。本發(fā)明基于微機(jī)械工藝以及定位打孔技術(shù)實現(xiàn)了離面空心微針陣列的制備，不僅工藝簡單，而且使得離面空心微針的金屬襯底體加工工藝成為可能，并大大增加離面空心微針的制作高度，從而提高了微針陣列的可靠性和插入特性。
文檔編號A61M37/00GK101862503SQ20101020463
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者李文, 陳兢 申請人:北京大學(xué)