專利名稱：透皮給藥裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及透皮給藥裝置。另一方面。本發(fā)明涉及含(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的藥用配方。
背景技術：
透皮給藥裝置是為了將治療有效量的藥物透過患者皮膚給藥而設計的。本領域已知的裝置包括具有可控制藥物釋放至皮膚的速度的膜的貯庫型裝置以及包括在基質(zhì)如壓敏粘合劑中有藥物分散體的裝置。然而，皮膚對外來物質(zhì)進入體內(nèi)產(chǎn)生巨大的屏障作用。因此，摻入可增加藥物通過皮膚的速度的某些物質(zhì)常常是理想的或必需的。然而，裝置的類型、合適的透皮流速以及合適的配方成分取決于所要傳遞的特定藥物。
(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑公開在國際公布號WO 92/21339中，并被描述為一種對神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體具有選擇性的強激動劑。據(jù)說對以膽堿能功能低下為特征的認識障礙、神經(jīng)和精神疾病如癡呆癥、注意功能亢進以及與識別缺陷有關的焦慮癥和物質(zhì)濫用的戒除的治療具有潛在的用途。
發(fā)明的概括本發(fā)明提供一種透皮給藥裝置，它包括(A)襯底；(B)粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一個表面上并包含下述物質(zhì)的均勻混合物(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為80-98％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；和(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(2)治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
本發(fā)明還提供一種透皮給藥裝置，它包括(A)襯底；(B)粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一個表面上并包含下述物質(zhì)的均勻混合物(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為60-80％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(c)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；(2)治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
本發(fā)明還提供一種透皮給藥裝置，它包括(A)襯底；(B)第一粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一個表面上并包含選自下述物質(zhì)的粘合劑
(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為80-98％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(2)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為60-80％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(c)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；(C)第二粘合劑層，該粘合劑層包含選自下述物質(zhì)的粘合劑(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為80-98％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(2)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為60-80％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；
(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(c)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；和(D)位于第一和第二粘合劑層之間的膜，該膜可透過(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑，其特征在于，第一和第二粘合劑層中的至少一層還包含混合其中的治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
附圖的簡要說明

圖1是含第一和第二粘合劑層以及介于兩層之間的膜的本發(fā)明一實施例的剖面圖。
圖2是用于確定皮膚滲透率的擴散池的透視圖。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供一種含(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(本文中有時稱為“該藥”)的透皮給藥裝置。
(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑是已知的，并公開在Garvey等的國際公布號WO 92/21339的實施例1和2中。在本發(fā)明的透皮給藥裝置中，存在治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。具體的治療有效量視治療的疾病、其上放置裝置的皮膚的表面積和透皮給藥裝置中的其它成分而異。因此，列舉特定的優(yōu)選含量是不實際的，但本領域的技術人員在充分考慮這些因素的基礎上可容易地加以確定。但(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑一般存在于本發(fā)明的裝置的至少一個粘合劑層中，以含該藥的粘合劑層的總重量為基準，該藥含量約為5-35％(重量)，優(yōu)選的為約10-30％(重量)。在含有第一和第二粘合劑層兩層的本發(fā)明的這些實施方式中，這些粘合劑層中的任一層或兩層可以含有該藥。
該藥可大量溶解于粘合劑層(下面詳細描述)的共聚物成分中。因此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，該藥實際上完全溶解于共聚物中。
本發(fā)明的裝置中的粘合劑層一般約為25-600μm厚。在本發(fā)明的實施中使用的粘合劑應對(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑基本呈化學惰性?？捎糜诒景l(fā)明的一個實施方式的合適的丙烯酸類共聚物壓敏粘合劑包含以共聚物中所有單體的總重量為基準，約為80-98％(重量)的、較佳的為85-91％(重量)的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯，烷基含4-10個，較佳的為6-10個，更佳的為6-8個，最佳的為8個碳原子。合適的丙烯酸烷基酯的例子是丙烯酸正丁酯、正戊酯、正己酯、異庚酯、正壬酯、正癸酯、異己酯、2-乙基辛酯、異辛酯和2-乙基己酯。最佳的丙烯酸烷基酯為丙烯酸異辛酯。這些粘合劑還含有以共聚物中所有單體的總重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基基、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體。優(yōu)選的單體是丙烯酸、丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
在本發(fā)明的另一實施方式中，丙烯酸類共聚物壓敏粘合劑含有以共聚物中所有單體的總重量為基準，約為60-80％(重量)的、較佳的為70-80％(重量)的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯，烷基含4-10個，較佳的為6-10個，更佳的為6-8個，最佳的為8個碳原子。合適的丙烯酸烷基酯的例子是丙烯酸正丁酯、正戊酸、正己酯、異庚酯、正壬酯、正癸酯、異己酯、2-乙基辛酯、異辛酯和2-乙基己酯。最優(yōu)選的丙烯酸烷基酯是丙烯酸異辛酯。這些粘合劑還含有以共聚物中所有單體的總重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基基、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體。優(yōu)選的單體是丙烯酰胺。這些粘合劑還含有以共聚物中所有單體的總重量為基準，約為15-35％(重量)的、較佳的為15-25％(重量)的乙酸乙烯酯。
由于壓敏粘合劑(例如上面所述的那些)具有固有的粘性并具有適當?shù)臒岷凸夥€(wěn)定性，因此，不需要添加增粘劑或穩(wěn)定劑。但若需要，也可添加。若需要，壓敏粘合劑還可含有增強劑，例如膠體二氧化硅。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當用下述皮膚滲透模型進行檢測時，與不含皮膚滲透促進劑的類似裝置相比，添加某些皮膚滲透促進劑可促進(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑在體外的滲透。因此，本發(fā)明的透皮給藥裝置還可任意含有皮膚滲透促進劑。皮膚滲透促進劑的例子公開在例如Santus等的J.Controlled Release，1993，25，1中，它們包括脂肪酸、低級(即C1-C4)醇的脂肪酸酯、脂肪酸單甘油酯和脂肪醇。被認為合適的皮膚滲透促進劑包括月桂醇、油醇和油酸乙酯。
本發(fā)明的透皮給藥裝置還具有襯底。襯底是撓性的，這樣，裝置可隨皮膚而形變。合適的襯底材料包括用于壓敏膠帶的慣用的撓性襯底材料，例如聚乙烯、特別是低密度聚乙烯、線型低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚酯聚對苯二甲酸乙二醇酯、無規(guī)則取向的尼龍纖維、聚丙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯、人造絲等。層合的襯底，如聚乙烯-鋁-聚乙烯復合層也是合適的。襯底應對粘合劑層的成分基本呈惰性。
本發(fā)明的一些實施例還具有膜。對(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑具有良好的滲透性的生理上可接受的膜適宜在本發(fā)明的裝置中使用。適宜用作這些膜的制造材料的例子包括聚乙烯、低密度聚乙烯、線型低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚氨酯、尼龍和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。優(yōu)選由線型低密度聚乙烯和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物制成的膜。膜的合適的物理形態(tài)的例子包括連續(xù)膜(例如聚乙烯膜)、大孔膜(例如聚乙烯成型的網(wǎng))或微孔膜(例如聚乙烯膜，如3M公司的COTRANTM9710膜)。膜被用于改善本發(fā)明的裝置的結構的整體性。膜還可被用于控制速率，即，與不具有膜的類似裝置相比，透皮給藥裝置中膜的存在可改變裝置的皮膚滲透特點，這些特點可用下述試驗方法測定。膜厚一般約為1-4密耳(25-100μm)。
對透皮給藥裝置而言，理想的是，其冷變形足夠地小，這樣，它在貯存時會是穩(wěn)定的。另外，還要求它能很好地粘附在皮膚上。為獲得最佳的粘附性和耐冷變形性，至少與皮膚接觸的粘合劑層(若裝置具有兩個粘合劑層，則為與兩個粘合劑層接觸)宜具有2-4×10-5厘米2/達因的柔順(隨變)值(按下面將詳描述的試驗方法測得)。柔順值超出上述范圍也是可以的，但那些柔順值小較多的粘合劑層與皮膚的粘附性一般會小于最佳值。而那些柔順值大較多的粘合劑層一般冷變形性比最佳值小，當從皮膚上剝離時，會留下殘余的粘合劑。柔順性受到鏈長、交聯(lián)度(若有的話)和粘合劑共聚物中的組成單體的影響。而且，該藥和其它賦形劑(例如皮膚滲透促進劑)具有軟化粘合劑共聚物的作用，因此，這些成分在粘合劑層中存在的量也會影響柔順性。在充分考慮了影響柔順性的這些因素的基礎上，本領域的技術人員容易選出和制備具有最佳柔順性的粘合劑層。
用于本發(fā)明的裝置的上述粘合劑共聚物可通過本領域技術人員公知的并在例如Ulrich的美國專利RE No.24,906中描述的方法加以制備。可使用游離基引發(fā)劑如有機過氧化物(例如，過氧化苯甲酰)或有機偶氮化合物(例如2，2′-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈))進行聚合反應。
具有襯底和單層粘合劑的本發(fā)明的透皮給藥裝置宜通過將粘合劑和(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑與有機溶劑(例如乙酸乙酯和甲醇)組合以得出涂料配方。涂料配方的總固體量以涂料配方的總重量為基準，宜在約15-40％(重量)的范圍內(nèi)，在約20-35％(重量)范圍內(nèi)尤佳。高速振蕩粘合劑、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑和溶劑的混合物至得到均勻的組合物，然后靜置至氣泡消散。將制成的涂料組合物刮涂在合適的防粘襯里上面以產(chǎn)生具有預定的均勻厚度的涂料組合物。合適的防粘襯里包括慣用的防粘襯里，這些襯里具有已知的片材如聚酯織物、聚乙烯織物、聚苯乙烯織物或用聚乙烯涂過的紙，并用以合適的氟聚合物或硅氧烷為基的涂料涂布過。然后干燥涂布過的防粘襯里并用慣用方法將其層壓在襯底材料上。
具有2個粘合劑層和1個中間膜的本發(fā)明的一個代表性透皮給藥裝置如圖1所示。裝置10具有襯底12、第一粘合劑層14、第二粘合劑層16和膜18。裝置10先分兩部分制造，然后層合在一起，形成最終的裝置。裝置的上層(遠離皮膚的)部分按上述制備具有單層粘合劑的裝置的方法，通過在防粘襯里上涂布含粘合劑、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑和溶劑的組合物，干燥涂布過的防粘襯里，然后層壓在襯底12上來制備。下層部分通過在防粘襯里上涂布含粘合劑、可視需要而加入的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑和溶劑的組合物，干燥涂布過的防粘襯里，然后層壓在膜16上而制成。從上層部分剝下防粘襯里，并將上層部分層壓在下層部分的膜表面上以形成最終的裝置。用于制備上層部分的涂料組合物可與用于制備下層部分的不同，例如，它可含有不同的粘合劑和不同的濃度的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。第一粘合劑層的厚度可與第二粘合劑的不同。
本發(fā)明的透皮給藥裝置可制成下述制品形式膠帶、貼膏、膠片、敷料或本領域技術人員知道的其它任何形式。裝置一般是貼膏狀，具有適合將預定量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑透皮給藥的尺寸。裝置的表面積一般約為1-40cm2。
下面通過實施例來說明本發(fā)明。
粘合劑共聚物的制備下面的實施例中所用的粘合劑共聚物一般按下述方法制成。報道的特性粘度值系通過慣用方式，用Cannon-Fenske#50粘度計于控制在25℃的水浴中測定10ml聚合物溶液(在乙酸乙酯中的每分升0.15克的聚合物)的流動時間而測得。
丙烯酸異辛酯/丙烯酸(94∶6)共聚物的制備將丙烯酸異辛酯173.9克、丙烯酸11.1克、偶氮二異丁腈0.37克、乙酸乙酯313.425克和異丙醇1.575克置于1夸脫(946ml)的瓶中。用氮氣(1L/min)吹洗混合液2分鐘進行脫氧。將瓶密封并在55℃的旋轉水浴中放置24小時以使聚合基本完全。在乙酯乙酯中的特性粘度為0.97分升/克。丙烯酸異辛酯/丙烯酸(90∶10)共聚物的制備將丙烯酸異辛酯21.6克、丙烯酸2.4克、2，2′-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)0.05克(VAZOTM52，杜邦公司產(chǎn)品)、乙酸乙酯34.2克和異丙醇1.8克置于4盎司(120ml)的瓶中。用氮氣(1L/min)吹洗混合液2分鐘進行脫氧。將瓶密封并在45℃的旋轉水浴中放置24小時。打開瓶子，加入0.05克2，2′-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)。按上述方法將溶液脫氧、密封并再置入45℃的水浴中45分鐘。在乙酸乙酯中的特性粘度為0.651分升/克。
丙烯酸異辛酯/丙烯酸(85∶15)共聚物的制備按制備90∶10共聚物的方法制備本共聚物，但開始時，加入的丙烯酸異辛酯為20.4克，丙烯酸為3.6克。在乙酸乙酯中的特性粘度為0.606分升/克。
丙烯酸異辛酯/丙烯酸(80∶20)共聚物的制備按制備90∶10共聚物的方法制備本共聚物，但開始時，加入的丙烯酸異辛酯為19.2克，丙烯酸為4.8克。在乙酸乙酯中的特性粘度為0.603分升/克。
丙烯酸異辛酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(91∶9)共聚物的制備將丙烯酸異辛酯54.9公斤、N-乙烯基-2-吡咯烷酮5.4公斤和乙酸乙酯93.6公斤加入75加侖(285升)的不銹鋼反應器中。將混合液脫氧并加熱至55℃。在55℃加熱5分鐘后，往反應器中加入預先混合在1公斤乙酸乙酯中的偶氮二異丁腈30克。反應開始后4小時和8小時，再分別加入預先混合在1公斤乙酸乙酯中的偶氮二異丁腈30克。整個反應過程中，將溫度保持在55℃。使反應繼續(xù)直至完全。往反應器中加入抗氧化劑61克(IRGANOXTM1010，汽巴嘉基公司產(chǎn)品)和庚烷66.3公斤，并將內(nèi)容物混合均勻。測得的最終共聚物在乙酸乙酯中的特性粘度為1.67分升/克。
丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(75∶5∶20)共聚物的制備混合丙烯酸異辛酯621.0克、丙烯酰胺41.4克、乙酸乙烯酯165.6克、2，2′-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)1.656克(VAZOTM52，杜邦公司產(chǎn)品)、乙酸乙酯884.5克和甲醇87.48克，制得母料。將所得溶液的一部分(400克)置于1夸脫(0.95升)的琥珀色玻璃瓶中。用氮氣(1L/min)吹洗瓶中2分鐘。將瓶子密封并在45℃的旋轉水浴中放置24小時使聚合基本完全。用乙酸乙酯∶甲醇(250克，90∶10(V/V))稀釋共聚物至26.05％固體并具有1.27分升/克的特性粘度，測定時的溶劑為乙酸乙酯，濃度為0.15克/分升。
丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯(74∶6∶20)共聚物的制備將丙烯酸異辛酯148克、丙烯酰胺12克、乙酸乙烯酯40克、2，2′-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)0.30克、乙酸乙酯310克和甲醇30.7克加入玻璃瓶中。用氮氣(1L/min)吹洗瓶子3分鐘。將瓶子密封并在45℃的旋轉水浴中放置29.5小時使聚合基本完全。在乙酸乙酯中的特性粘度為1.20分升/克。
“干粘合劑”的制備在防粘襯里上刮涂20-25密耳(500-635μm)厚的含粘合劑共聚物25-30％的固體的溶液。將粘合劑涂布過的防粘襯里在烘箱烘干(65℃×3分鐘，135℃×3分鐘，然后177℃×3分鐘)，除去溶劑。然后將干燥的粘合劑共聚物從防粘襯里剝離，并在玻璃容器中保存。
膜下面的實施例中使用的一些膜市場上有售，例如COTRANTM9720聚乙烯膜和COTRANTM9702可控卡膜(Caliper membrane)均可購自3M公司。其它一些系使用慣用的方法，例如在驟冷的輥上熱擠出，由市場上有售的樹脂制成。合適的樹脂的例子包括Quantum化學公司的ULTRATHENETM乙烯/乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、杜邦公司的ELVAXTMEVA共聚物和Dow化學公司的DOWLEX線型低密度聚乙烯樹脂。在下面的實施例中，符號“X％EVA”表示由含摻入的X％乙酸乙烯酯的乙烯/乙酸乙烯酯共聚物制成的膜。
柔順性試驗法用Kellen在美國專利No.4,737,559中描述的蠕變?nèi)犴樞詼y試法的改良法得到下面的實施例中給出的柔順值。從待測試材料的試樣上剝?nèi)シ勒骋r里。將暴露的粘合劑表面縱向地折疊在其自身上面，形成“三明治”形即襯底/粘合劑/襯底結構。使“形成三明治式”的試樣通過層壓機，然后用矩形沖模切割相等面積的兩試樣。將一個試樣置于剪切蠕變流變儀的靜止板的正中，并讓試樣的長軸置于板的短軸的正中。將剪切蠕變流變儀的小的非靜止板置于靜止板上第一個試樣的中心之上，使卡子與流變儀的正面滑配合并朝向流變儀的正面。將第二試樣置于小的非靜止板的上表面的中心并使其與第一個試樣的軸向一致。將大的非靜止板置于第二個試樣的上面并將整個組件適當卡住。將小的非靜止板的端面與帶卡子的端面相對，并連接至圖表記錄器。將一根線連接至小的非靜止板的卡子上并延伸至流變儀的前輪上。在線的自由端連接一個重物(500克)。啟動圖表記錄器，與此同時，迅速放松重物使其自由懸掛。正好3分鐘過后，取下重物。從圖表記錄器上讀出位移。然后用下式算出柔順值J=2‾AXhf]]>式中，A是試樣的一個表面的面積，h是粘合劑的厚度，X是位移，f是由與線連接的重物產(chǎn)生的力。其中，A的單位是cm2，h是cm，X是cm，f是達因，柔順值J的單位是cm2/達因。
體外皮膚滲透試驗法用下述試驗法得到下面的實施例中給出的皮膚滲透數(shù)據(jù)。使用圖2所示類型的擴散池20。使用兩類皮膚，即無毛小鼠皮膚或人尸皮膚(從皮膚庫得到的約500μm厚的植皮)。如圖2所示，將皮膚22表皮面朝上地固定于池的上部24和下部26之間，該上下部系用球節(jié)夾28夾在一起。
用接受液(0.1M磷酸鹽緩沖液，pH6)灌滿擴散池中被固定的皮膚的下面部分，并使接受液與皮膚接觸。用磁力攪拌棒和磁力攪拌器(未標示)攪拌接受液。除使用時以外，蓋住取樣口30。
評價透皮給藥裝置時，從擴散池下部的孔一邊置放皮膚，從2.0cm2的貼膏上剝?nèi)シ勒骋r里，將貼膏敷貼在皮膚上并加壓以使其與皮膚均勻接觸。裝好擴散池并用10ml溫熱的(32℃)接受液灌入下部。
擴散池然后放置在恒溫(32±2℃)和恒濕(50±10％相對濕度)的室中。在整個實驗過程中用磁力攪拌器攪拌接受液以確保試樣均勻和減少皮膚真皮面?zhèn)鹊臄U散屏障。以規(guī)定的時間間隔抽出全量接受液并用新鮮接受液迅速置換。用0.45μm濾器過濾抽出的液體。然后取1ml濾液，用高效液相色譜(色譜柱15cm×4.6mm ZOR-BAXTMRX-C18(杜邦公司)，5μm粒徑；流動相乙腈/5mM氫氧化四甲銨水溶液/三乙胺，50％/50％/0.1％V/V/V；流速1.5ml/min；檢測UV(215nm))分析(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。算出透過皮膚的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的累積量。
實施例1將干粘合劑(1.716克丙烯酸異丁酯/丙烯酸94∶6)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(0.3005克)和溶劑(4.666克乙酸乙酯/甲醇90∶10(V/V))依次置入小玻璃瓶中。蓋好瓶蓋，然后放在臺式振蕩器上振蕩至得到均勻的組合物。將組合物刮涂在硅氧烷防粘襯里上至15密耳(381μm)厚。將所得已涂層的防粘襯里在110°F(43℃)烘干10分鐘。所得粘合劑層含85％重量的94∶6丙烯酸異辛酯/丙烯酸共聚物和15％重量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。將干燥過的粘合劑涂層過的襯里層壓在聚乙烯襯底上。按上述方法測定柔順值。測得J值為6.78×10-5厘米2/達因。由層合物沖切出貼膏(2.0cm2)，按上述方法測定透過無毛小鼠皮膚的皮膚滲透性。皮膚滲透數(shù)據(jù)見下列表1。各值是兩次獨立測定值的平均值。
實施例2按實施例1的方法制備透皮給藥裝置，但所用的粘合劑是丙烯酸異辛酯/N-乙烯基吡咯烷酮91∶9的共聚物。測得柔順值(J值)為6.47×10-5厘米2/達因。皮膚滲透(無毛小鼠皮膚)數(shù)據(jù)見下面表1。每一數(shù)值是兩次獨立測定值的平均值。
實施例3按實施例1的方法制備透皮給藥裝置，但所用的粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20的共聚物。測得柔順值(J值)為1.084×10-5厘米2/達因。皮膚滲透(無毛小鼠皮膚)數(shù)據(jù)見下面表1。

實施例4-9用實施例1的一般方法制備一組具有不同重量百分比的藥物即(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的透皮給藥裝置。在各例中，粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20的共聚物。藥的重量百分比和J值見下面的表2。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表3。各值為三次獨立測定值的平均值


實施例10-13用實施例1的一般方法制備一組粘合劑共聚物中的丙烯酸重量百分比不同的透皮給藥裝置。在各例中，用作為溶劑的乙酸乙酯制備粘合劑涂層，所得的粘合劑層含15％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。所用的粘合劑共聚物和J值見下面的表4。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表5。各值為三次獨立測定值的平均值。


實施例14-16
用實施例1的一般方法制備一組具有不同重量百分比的藥物即(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的透皮給藥裝置。在各例中，粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酸85∶15的共聚物。藥物的重量百分比和J值見下面的表6。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表7。各值為三次獨立測定值的平均值

表7

實施例17-19用實施例1的一般方法制備一組具有不同重量百分比的藥物即(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的透皮給藥裝置。在各例中，粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酸80∶20的共聚物。藥物的重量百分比和J值見下面的表8。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表9。各值為三次獨立測定值的平均值


實施例20-22用實施例1的一般方法制備一組粘合劑層摻入了粘合劑增強劑的透皮給藥裝置。在各例中，所用的粘合劑是丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20的共聚物并存在有30％重量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。膠體二氧化硅(AEROSILTM200，新澤西州Degussa公司產(chǎn)品)被用作增強劑并于振蕩前被加入小玻璃瓶中。所用的硅膠的重量百分比和J值見下面的表10。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表11。各值為三次獨立測定值的平均值。

實施例23-28按如下方法制備具有兩層被膜隔開的不同的粘合劑層的透皮給藥裝置。
按如下方法制備第一粘合劑層。
將干粘合劑(7.0034克丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(3.0147克)和溶劑(32.045克乙酸乙酯/甲醇90∶10)依次置入小玻璃瓶中。蓋好瓶蓋，然后放在臺式振蕩器上振蕩至得到均勻的組合物。將組合物刮涂在防粘襯里(SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂層的防粘襯里，3M公司產(chǎn)品)上至18密耳(457μm)厚。將所得的有涂層的防粘襯里在110°F(43℃)烘干10分鐘。所得粘合劑層含70％(重量)的75∶5∶20的丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯共聚物和30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。讓干燥過的具有粘合劑涂層的襯里冷卻約5分鐘，然后將其層壓至低密度聚乙烯襯底(COTRANTM9720聚乙烯膜，3M公司產(chǎn)品)上。
按如下方法制備第二粘合劑層。將干粘合劑(4.8051克丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(1.1983克)和溶劑(18.013克乙酸乙酯/甲醇90∶10)依次置入小玻璃瓶中。將瓶子放在臺式振蕩器上振蕩至得到均勻的組合物。將組合物刮涂在SCOTCHPAKTM1022具含氟聚合物涂層的防粘襯里上至16密耳(406μm)厚。將所得的有涂層的防粘襯里在110°F(43℃)烘干10分鐘。所得粘合劑層含80％(重量)的75∶5∶20丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯共聚物和20％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。將干燥過的具有粘合劑涂層的襯里層壓至下面的表12所示的一種膜上。
從第一粘合劑層剝?nèi)シ勒骋r里，然后，將粘合劑層層壓至第二粘合劑層上的膜上。從所得的層合物沖切出貼膏(2.0cm2)。各貼膏由5層組成襯底、含30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的第一粘合劑層、膜、含20％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的第二粘合劑層以及防粘襯里。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表13。除特別指出者外，各值為三次獨立測定值的平均值。

1由Quantum化學公司產(chǎn)品NATR187樹脂制得2由Quantum化學公司產(chǎn)品NATR198樹脂制得3COTRANTM9703，3M公司產(chǎn)品4由Quantum化學公司產(chǎn)品ULTRATHENETMUE631-000制得5由Dow醫(yī)用級2363-80AE樹脂制得6COTRANTM9710，3M公司產(chǎn)品

1兩次獨立測定值的平均值實施例29-37用實施例23的一般方法制備一組多層透皮給藥裝置。復合物如下面的表14所示。在各試樣中，藥物為(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑，百分比是以粘合劑層的總重量為基準的重量。所用的所有膜為3密耳(76μm)厚。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表15。各值為三次獨立測定值的平均值。

1IOA∶AA表示丙烯酸異辛酯/丙烯酸80∶20共聚物2IOA∶ACM∶VA表示丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20共聚物3COTRANTM9703，3M公司產(chǎn)品4COTRANTM9720，3M公司產(chǎn)品

>1在開始皮膚滲透試驗之前，讓這些貼膏得到平衡48小時2在最終層合和沖切后，立即將這些貼膏進行試驗實施例38按如下方法制備透皮給藥裝置(遠離皮膚的)的上部。將干粘合劑(332.05克丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(115.46克)和溶劑(831.07克乙酸乙酯/甲醇90∶10)依次置入大口玻璃瓶中。將大口玻璃瓶放在臺式振蕩器上振蕩約24小時。讓所得的組合物靜置至所有的氣泡消失。將組合物刮涂在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂層的防粘襯里上至32密耳(813μm)厚。讓涂層過的防粘襯里在環(huán)境溫度以空氣干燥20分鐘，然后，立即將其層壓至SCOTCH-PAKTM1109聚酯膜片(3M公司產(chǎn)品)的聚酯面上。
按如下方法制備透皮給藥裝置的下部。將含在乙酸乙酯/甲醇90∶10中的丙烯酸異辛酯/丙烯酰胺/乙酸乙烯酯75∶5∶20共聚物的涂層組合物(35％固體)刮涂在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂層的防粘襯里上至7密耳(178μm)厚。將所得的涂層過的防粘襯里在110°F(43℃)干燥4分鐘，在185°F(85℃)干燥2分鐘，然后在225°F(107℃)干燥2分鐘。讓干燥過的材料冷卻至環(huán)境溫度，然后將其層壓至3密耳(76μm)低密度聚乙烯膜(COTRANTM9720)的經(jīng)電暈放電處理過的面上。
從上部剝?nèi)シ勒骋r里，然后，將上部層壓至下部的低密度聚乙烯膜面上。如原始制備的那樣，所得的復合物由5層組成襯底、含25.8％重量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的第一粘合劑層、低密度聚乙烯膜、不含藥的第二粘合劑層以及防粘襯里。從復合物沖切出貼膏。在開始皮膚滲透試驗之前，讓貼膏平衡48小時。皮膚滲透(人尸皮膚)數(shù)據(jù)見下面的表16。各值為三次獨立測定值的平均值。

實施例39制備與實施例38相同的透皮給藥裝置的上部。
用實施例38制得的上部用的組合物通過涂覆刀以17密耳(432微米)的厚度涂覆在SCOTCHPARKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制成下部。在層壓至9％EVA膜(COTRANTM9702膜)的粗糙面上之前讓經(jīng)涂覆的防粘襯里在室溫干燥20分鐘。
從上部除去防粘襯里，讓它層壓于下部的膜面。所得的復合物由5層構成襯底；含25.8％(重量)(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的第一粘合劑層；9％EVA膜；含25.8％(重量)(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的第二粘合劑層；和防粘襯里。復合物被沖切成貼膏。在貼膏進行皮膚滲透試驗前，讓貼膏平衡48小時。下表17顯示了皮膚滲透(人尸體皮膚)數(shù)據(jù)。每個值是三次獨立測定數(shù)據(jù)的平均值

實施例40-45將干粘合劑(28.6274g的75∶5∶20的丙烯酸異辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(9.9572g)、乙酸乙酯(64.78g)和甲醇(7.20g)放在玻璃罐中，蓋上蓋子，然后在臺式振蕩器上激烈振蕩直到得到均勻的組合物為止。
用涂覆刀將組合物以30密耳(762微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制備透皮給藥裝置的上部。讓經(jīng)涂覆的防粘襯里在室溫干燥60分鐘，然后將它層壓在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀將組合物以17密耳(432微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制得下部。讓經(jīng)涂覆的防粘襯里在室溫干燥20分鐘，然后在下表18所示的一種膜上層壓。
從上部除去防粘襯里，然后在下部的膜表面上層壓。所得的復合物含有襯底、第一粘合劑層、膜、第二粘合劑層和防粘襯里。兩個粘合劑層都含有占藥物和粘合劑共聚物總重量的25.8％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。將復合物沖切成貼膏。下表19顯示了皮膚滲透(人尸體皮膚)數(shù)據(jù)。每個值是三次獨立測定數(shù)據(jù)的平均值。

1CEREXTMHC1616012(Fiber Web North America，Inc.，南卡羅來納)2Dow醫(yī)用級2363-80AE樹脂3DELNETTMCSD0707-25高密度聚乙烯熱成型網(wǎng)(Applied Ex-trusion Technologies Inc.美國特拉華)4COTRANTM97105從Quantum Chemical生產(chǎn)的ULTRATHENETMUE631-000制備

>實施例46-51將干粘合劑(25.6671g的75∶5∶20的丙烯酸異辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(6.9005g)、乙酸乙酯(54.79g)和甲醇(6.09g)放在玻璃罐中，蓋上蓋子，然后在臺振蕩器上激烈振蕩到得到均勻的組合物為止。
用涂覆刀將組合物以28密耳(711微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制備透皮給藥裝置的上部。讓已涂覆的防粘襯里在室溫干燥60分鐘，然后層壓在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀將組合物以8密耳(203微米)厚度涂覆在SCOTCH-PAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制得下部。讓已涂覆的防粘襯里在室溫干燥20分鐘，然后層壓到下表20所示的一種膜上。
從上部除去防粘襯里，然后層壓到下部的膜表面上。所得的復合物含有襯底、第一粘合劑層、膜、第二粘合劑層和防粘襯里。兩個粘合劑層都含有占藥物和粘合劑共聚物總重量的21.1％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。將復合物沖切成貼膏。下表21顯示了皮膚滲透(人尸體皮膚)數(shù)據(jù)。每個值是三次獨立測定數(shù)據(jù)的平均值。

1從Dow醫(yī)用級的2363-80AE樹脂制得2從NATR198樹脂(Quantum Chemical)制得3從DOWLEXTM2035(Dow Chemical Company)制備4從9720樹脂(Dow Chemical Company)制得5COTRANTM9720，3M公司

>實施例53混合干粘合劑(11.9008g的75∶5∶20的丙烯酸異辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(3.0672g)、乙酸乙酯(25.04g)和甲醇(2.87g)并激烈振搖得到均勻的組合物。用涂覆刀將組合物以21密耳(533μm)厚度涂復在防粘襯里上。讓已涂覆的防粘襯里在室溫干燥1小時。
讓一份干燥的已涂覆的防粘襯里層壓在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上制備透皮給藥裝置的(遠離皮膚的)上部。除去防粘襯里，將襯底/粘合劑層層壓在已干燥的另一份已涂覆的防粘襯里上。
將一份經(jīng)干燥的已涂覆的防粘襯里層壓到2密耳(51微米)9％EVA膜(COTRANTM9703)上來制得透皮給藥裝置的下部。
從上部除去防粘襯里，然后層壓在下部的膜表面上。所得的復合物中第一粘合劑層的厚度是第二粘合劑層的2倍，兩個粘合劑層都含有20.5％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。將復合物沖切成貼膏。下表22表示皮膚滲透(人尸體皮膚)數(shù)據(jù)。每個值是三次獨立測定數(shù)據(jù)的平均值。<

實施例53除了使用3密耳(76微米)的19％EVA膜(從ULTRA-THENETMUE631-000(Quantum Chemical)制備)之外，根據(jù)實施例52的方法制備透皮給藥裝置。下表23顯示了皮膚滲透(人尸體皮膚)數(shù)據(jù)。每個值是三次獨立測定數(shù)據(jù)的平均值。<

實施例54-76改變粘合劑層中(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑的重量百分數(shù)、第一和第二粘合劑層的厚度以及膜的組份，制得一組透皮給藥裝置。
將干粘合劑(2.7446g的75∶5∶20的丙烯酸異辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、藥物(0.2548g(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑)、乙酸乙酯(5.017g)和甲醇(0.557g)依次放在玻璃罐中制成涂層組合物(組合物A)。蓋上蓋子，用鋁箔包好，然后在臺式振蕩器上振蕩得到均勻的組合物。該組合物涂覆在防粘襯里上并進行干燥，所得的粘合劑層含占藥物和粘合劑總重量的8.5％(重量)的藥物。
用相同的方法，制得另外四個的涂層組合物。在每個組合物中藥物均是(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑，粘合劑是75∶5∶20的丙烯酸異辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物，溶劑是90∶10的乙酸乙酯∶甲醇，組合物中固體的百分數(shù)為35％。組合物名稱和在組合物涂覆和干燥后粘合劑層中藥物的重量百分數(shù)如下組合物B-13.0％；組合物C-17.5％；組合物D-22.0％；組合物E-26.5％。
用涂覆刀將組合物以指定的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022涂有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上來制備透皮給藥裝置的上部。讓已涂覆的防粘襯里在室溫干燥20分鐘[4密耳(102微米)和8密耳(203微米)涂層]或30分鐘[12-20密耳(305-508微米)涂層]，然后層壓在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀將組合物以指定的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制得透皮給藥裝置的下部。讓已涂覆的防粘襯里在室溫干燥60分鐘，然后層壓在指定的膜上。
從相應的上部除去防粘襯里并層壓在合適的下部的膜表面上制得復合物。所得的復合物含有襯底、第一粘合劑層、膜、第二粘合劑層和防粘襯里。兩個粘合劑層的藥物含的重量百分比相同。表24列出了所用的涂層組合物、上部和下部的涂層厚度和用來制備每個復合物的膜。表25顯示皮膚滲透(人尸體皮膚)數(shù)據(jù)。除非另有說明，每個值是三次獨立測定數(shù)據(jù)的平均值。

1COTRANTM9702
2線型低密度聚乙烯膜COTRANTM97203用ULTRATHENETMUE631-000(Quantum Chemical生產(chǎn))制備


16次獨立測定值的平均數(shù)25次獨立測定值的平均數(shù)318次獨立測定值的平均數(shù)實施例77將干粘合劑(818.1g的74∶6∶20的丙烯酸異辛酯∶丙烯酰胺∶乙酸乙烯酯共聚物)、(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑(284.4g)、乙酸乙酯(1842.8g)和甲醇(204.7g)放在玻璃罐中，蓋上蓋子，然后在臺式振蕩器上振蕩到得到均勻的組合物為止。
用涂覆刀將組合物以32密耳(813微米)的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制備透皮給藥裝置的上部。讓已涂覆的防粘襯里在室溫干燥60分鐘，然后層壓在SCOTCHPAKTM1109聚酯膜片的聚酯面上。
用涂覆刀將組合物以16密耳(406微米)的厚度涂覆在SCOTCHPAKTM1022有含氟聚合物涂覆的防粘襯里上制得下部。讓已涂覆的防粘襯里在室溫干燥60分鐘，然后層壓在COTRANTM9720膜的粗糙面上。
權利要求
1.一種透皮給藥裝置，它包括(A)襯底；(B)粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一個表面上并包含下述物質(zhì)的均勻混合物(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為80-98％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；和(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(2)治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
2.如權利要求1所述的透皮給藥裝置，其特征在于，以粘合劑層的總重量為基準，存在約5-35％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
3.如權利要求1所述的透皮給藥裝置，其特征在于，以粘合劑層的總重量為基準，存在約10-30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
4.如權利要求1所述的透皮給藥裝置，其特征在于，共聚物包含丙烯酸異辛酯。
5.如權利要求1所述的透皮給藥裝置，其特征在于，共聚物包含丙烯酸。
6.如權利要求1所述的透皮給藥裝置，其特征在于，粘合劑層還包含皮膚滲透促進劑。
7.一種透皮給藥裝置，它包括(A)襯底；(B)粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一個表面上并包含下述物質(zhì)的均勻混合物(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為60-80％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(c)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；(2)治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
8.如權利要求7所述的透皮給藥裝置，其特征在于，以粘合劑層的總重量為基準，存在約5-35％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
9.如權利要求7所述的透皮給藥裝置，其特征在于，以粘合劑層的總重量為基準，存在約10-30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
10.如權利要求7所述的透皮給藥裝置，其特征在于，以粘合劑層所有單體的總重量為基準，共聚物包含約70-80％(重量)的丙烯酸酯或異丁烯酸酯。
11.如權利要求7所述的透皮給藥裝置，其特征在于，共聚物包含丙烯酸異辛酯。
12.如權利要求7所述的透皮給藥裝置，其特征在于，共聚物包含丙烯酰胺。
13.如權利要求7所述的透皮給藥裝置，其特征在于，粘合劑層還包含皮膚滲透促進劑。
14.一種透皮給藥裝置，它包括(A)襯底；(B)第一粘合劑層，該粘合劑層粘附在襯底的一個表面上并包含選自下述物質(zhì)的粘合劑(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為80-98％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(2)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為60-80％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(c)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；(C)第二粘合劑層，該粘合劑層包含選自下述物質(zhì)的粘合劑(1)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為80-98％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(2)共聚物，它包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為60-80％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(c)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；和(D)位于第一和第二粘合劑層之間的膜，該膜可透過(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑，其特征在于，第一和第二粘合劑層中的至少一層還包含混合在其中的治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
15.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，在第一和第二粘合劑層中均存在以各粘合劑層的總重量為基準，約為5-35％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
16.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，在第一和第二粘合劑層中均存在以各粘合劑層的總重量為基準，約為10-30％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
17.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層均包含共聚物，該共聚物包含(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為80-98％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為2-20％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；
18.如權利要求17所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層中的共聚物包含丙烯酸異辛酯。
19.如權利要求17所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層中的共聚物包含丙烯酸。
20.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層還包含皮膚滲透促進劑。
21.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，所述的膜包含選自低密度聚乙烯、線型低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚氨酯、尼龍和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物的物質(zhì)。
22.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，所述的膜是連續(xù)膜。
23.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，所述的膜是微孔膜。
24.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，所述的膜是控速膜。
25.如權利要求14所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層均包含共聚物，該共聚物包括(a)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為60-80％(重量)的烷基含4-10個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯；(b)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為4-9％(重量)的選自丙烯酸、異丁烯酸、烷基含1-3個碳原子的丙烯酸烷基酯或異丁烯酸烷基酯、丙烯酰胺、異丁烯酰胺、低級烷基取代的丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的單體；和(c)以共聚物中所有單體的重量為基準，約為15-35％(重量)的乙酸乙烯酯；
26.如權利要求24所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層中的共聚物包含丙烯酸異辛酯。
27.如權利要求25所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層中的共聚物包含丙烯酰胺。
28.如權利要求26所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層中的共聚物均包含約75％(重量)的丙烯酸異辛酯、約5％(重量)的丙烯酰胺和約20％(重量)的乙酸乙烯酯。
29.如權利要求27所述的透皮給藥裝置，其特征在于，第一和第二粘合劑層均包含以各粘合劑層的總重量為基準，約為25％(重量)的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。
30.一種使(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑透皮給藥的方法，包括下述步驟(1)將權利要求1的透皮給藥裝置置于患者的皮膚上；和(2)使所述裝置留置足夠時間以使(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑透過患者皮膚。
全文摘要
一種包括襯底的透皮給藥裝置，所述裝置具有至少一層丙烯酸酯共聚物粘合劑層和治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑。視需要，該裝置還可任選包括(i)第二個丙烯酸酯共聚物粘合劑層和可任意加入的治療有效量的(S)-3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)異噁唑，以及(ii)介于第一和第二粘合劑層之間的膜。
文檔編號A61K31/42GK1136773SQ94194402
公開日1996年11月27日 申請日期1994年11月8日 優(yōu)先權日1993年12月8日
發(fā)明者蒂莫西·A·彼得森 申請人:美國3M公司