專利名稱：鹽酸馬尼地平口服速釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可迅速崩解、釋放的治療高血壓的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑及制備方法，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片。
背景技術(shù)：
高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一。流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發(fā)達(dá)國家為20%。根據(jù)國家衛(wèi)生部2004 年10月12日公布的最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18. 8%，估計(jì)全國患病人數(shù)1. 6億多。與1991年相比，患病率上升31%，患病人數(shù)增加約7000多萬人。農(nóng)村患病率上升迅速，城鄉(xiāng)差距已不明顯。大城市、中小城市、一至四類農(nóng)村高血壓患病率依次為20. 4%、18. 8%、21.0%、19. 0%、20. 2%和12.6%。另外在我國數(shù)量龐大的高血壓患者群中，高血壓知曉率為30. 2%，治療率為24. 7%，控制率僅為6. ；與1991年的沈.6^^12.2%和2. 9%相比有所提高，但仍處于較差水平。高血壓是引起腦卒中、冠心病和腎功能衰竭的重要危險(xiǎn)因素，在臨床試驗(yàn)中，抗高血壓治療平均可以降低35-40%的腦卒中發(fā)生，20-25%的心肌梗死，和超過50%的心力衰竭。由此可見，研究抗高血壓新藥是我們的一項(xiàng)重要任務(wù)，且市場潛力非常巨大。鹽酸馬尼地平為新型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，能阻滯血管平滑肌上L通道，抑制鈣離子內(nèi)流，舒張血管平滑肌而產(chǎn)生降壓作用，具有無負(fù)性肌力作用、不加快心率、額外的排鈉利尿作用、保護(hù)腎功能、增加胰島素敏感性等優(yōu)點(diǎn)。降壓作用顯著，每日一次服藥有很好的降壓谷/峰比值，用于治療各期高血壓，尤其伴有腎臟疾病的患者，對低腎素和低血鈣水平的患者降壓效果更明顯，并可改善尿酸代謝，對伴有腎衰的高血壓患者，單用或與 α、β阻滯劑聯(lián)合使用，可獲得滿意的效果。對于高血壓合并II型糖尿病患者或者糖耐量降低的患者也有良好的降壓作用。片劑是目前應(yīng)用最廣泛的口服固體劑型之一，它具有服用和貯運(yùn)方便及藥物穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。但常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物充分吸收；同時(shí)，當(dāng)劑量較大而需一次服藥較多時(shí)，對于老人、兒童和吞咽困難的患者常帶來麻煩。在這種情況下，口服溶液劑、混懸劑和乳劑等較為優(yōu)越，但液體制劑又有藥物穩(wěn)定性較差和貯運(yùn)不便等缺點(diǎn)。為結(jié)合片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)并避免其缺點(diǎn)，近20年來，國外開發(fā)了遇水后即可迅速崩解溶解的口服速釋制劑，口服速釋制劑遇唾液后大部分可迅速溶解，變成溶液狀態(tài)，口感好，無沙礫感，服用方便、起效快、生物利用度高等，為老人、兒童及吞咽功能不好和取水不便的患者提供了方便， 故口服速釋制劑以其獨(dú)特的優(yōu)越性越來越受到患者的歡迎。鹽酸馬尼地平口服速釋制劑的成功開發(fā)，將大大提高高血壓病人的順應(yīng)性，可以供高血壓病人在緊急狀態(tài)下方便服用，起效迅速，吸收充分，也為新型口服制劑-口服速釋制劑在我國的開發(fā)和上市奠定基礎(chǔ)，一旦投放市場，必將產(chǎn)生很好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。 我們研制的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，可以滿足市場上老人及其它吞咽服用不便的患者的用藥要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是研制一種鹽酸馬尼地平的口服速釋制劑，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片及其制備方法，劑型可迅速崩解、釋放。在本發(fā)明中，鹽酸馬尼地平分散片除了主藥鹽酸馬尼地平，還包括藥用輔料，其中以重量百分比含量計(jì)鹽酸馬尼地平為0. 1 % 95 %，藥用輔料為5 % 99. 9 %，優(yōu)選鹽酸馬尼地平含量為1 % 30 %，藥用輔料為70 % 99 %，藥用輔料包括崩解劑3 % 70 %、潤濕粘合劑為0 % 5 %、潤滑劑為0. 1 % 5 %、矯味劑0 % 5 %、表面活性劑0 % 5 %、余量為填充劑，各含量和100%、制劑規(guī)格為40mg 600mg。在本發(fā)明中，鹽酸馬尼地平口腔速溶片除了主藥鹽酸馬尼地平，還包括藥用輔料， 其中以重量百分比含量計(jì)鹽酸馬尼地平為0. 1 % 95 %，藥用輔料為5 % 99. 9 %，優(yōu)選鹽酸馬尼地平含量為1 % 30 %，藥用輔料為70 % 99 %，藥用輔料包括崩解劑0 % 70 %、 潤濕粘合劑為0 % 5 %、潤滑劑為0. 1 % 5 %、矯味劑0 % 5 %、表面活性劑0 % 5 %、 余量為填充劑，各含量和100%、制劑規(guī)格為20mg 600mg。在本發(fā)明中，鹽酸馬尼地平口腔崩解片除了主藥鹽酸馬尼地平，還包括藥用輔料， 其中以重量百分比含量計(jì)鹽酸馬尼地平為0. 1 % 95 %，藥用輔料為5 % 99. 9 %，優(yōu)選鹽酸馬尼地平含量為1 % 30 %，藥用輔料為70 % 99 %，藥用輔料包括崩解劑3 % 70 %、 泡騰劑0. 5% 20%、潤濕粘合劑為0% 5%、潤滑劑為0. 1 % 5%、矯味劑0% 5%、 表面活性劑0% 5%、余量為填充劑，各含量和100%、制劑規(guī)格為40mg 600mg。口腔速溶片、分散片、口腔崩解片的關(guān)鍵是水中的崩解速度，所以藥片中的崩解劑體系選擇非常重要，本發(fā)明選擇的崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、AmberliteIRP-88、微晶纖維素等中的一種或多種。填充劑是用以增加片劑的重量和體積，利于成型和制定藥物劑量，本發(fā)明分散片、 口腔速溶片及口腔崩解片中填充劑包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、纖維素、處理瓊脂、明膠、糊精等中的一種或多種。潤濕粘合劑是便于制粒和壓片粘合劑的藥用輔料，本發(fā)明中口腔速溶片、分散片、 口腔崩解片的粘合劑包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、吐溫-80、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、聚乙二醇等中的一種或多種輔料的水或醇的溶液。本發(fā)明中分散片、口腔速溶片和口腔崩解片使用的潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇、氫氧化鋁等中的一種或多種。發(fā)明中使用的矯味劑包括阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糊精鈉、藥用香精等中的一種或多種?？谇槐澜馄羞€可以用到泡騰劑，包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸、酒石酸等。具體技術(shù)方案如下鹽酸馬尼地平分散片的制備方法，包括原料粉碎、稱量、混合、制粒、壓片工序，具體工藝步驟如下方法一、
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步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取各種輔料，并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片。方法二、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑， 并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分，采用濕法制粒，然后在40 80°C的溫度下烘干， 整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5 將上述混合均勻的顆粒送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片；本方法中，崩解劑的內(nèi)加和外加的比例為10% 90%。鹽酸馬尼地平口腔崩解片的制備方法，包括原料粉碎、稱量、混合、制粒、壓片工序，具體步驟如下方法一、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取各種輔料，并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片。方法二、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存步驟2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑， 并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分，采用濕法制粒，然后在40 80°C的溫度下烘干， 整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5 將上述混合均勻的顆粒送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片；本方法中，崩解劑的內(nèi)加和外加的比例為10% 90%。方法三、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存 步驟2 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑，并將其充分混合均勻步驟3 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑，并將其充分混合均勻步驟4 將上述均勻混合的組分，采用濕法制粒，然后在40 80°C的溫度下烘干， 整粒步驟5 在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟6 將上述混合均勻的顆粒送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片；鹽酸馬尼地平口腔速溶片的制備方法，包括采用冷凍干燥法、固態(tài)溶液法、噴霧干燥法、直接壓片法和閃釋法，具體工藝步驟如下方法一、步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存步驟2 將鹽酸馬尼地平、水溶性基質(zhì)及其余輔料的混懸液分裝于一定模具中，冷凍成固態(tài)，在減壓升溫，通過升華作用除去水分，得到高孔隙率的固體制劑方法二、步驟1 將支持骨架成分、揮發(fā)性物質(zhì)及緩沖劑采用噴霧干燥技術(shù)制成多孔性顆粒，保存?zhèn)溆貌襟E2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取各種輔料，并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片；方法三、步驟1 將鹽酸馬尼地平用明膠進(jìn)行包裹成小顆粒，其余各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存?zhèn)溆貌襟E2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平明膠包裹物，按輔料配方稱取各種輔料，并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片。本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)越性本發(fā)明中制備的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，不僅擴(kuò)展了鹽酸馬尼地平的劑型范圍，而且配方合理，崩解性能好、入口無沙礫感。本發(fā)明中開發(fā)的口服速釋制劑吸收速度快，能夠提高藥物的生物利用度和血藥濃度從而提高治療高血壓的療效。本發(fā)明涉及的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能夠迅速崩解，給一些老年人和有吞服藥物障礙、取水不便的患者提供了便利。
具體實(shí)施例方式通過下面的實(shí)施例來對本發(fā)明的鹽酸馬尼地平的口服速釋制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不表示實(shí)施例對本發(fā)明的限制。分散片及口腔速溶片
實(shí)施例1
處方
成分重量百分比含量
鹽酸馬尼地平15%
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6%
聚維酮(1%水溶液)1%
硬脂酸鎂0. 5%
其余是甘露醇加至100%
制備方法
先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露鈉混合均勻，用PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過20目篩制粒，8C入硬脂酉I鎂，混合均勻，壓片。
實(shí)施例2
處方
成分重量百分比含量
鹽酸馬尼地平15%
羧甲基淀粉鈉7%
聚維酮水溶液)1%
微粉硅膠0. 5%
其余是甘露醇加100%
制備方法
先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露
〖、交聯(lián)羧甲基纖維素
〖、羧甲基淀粉鈉混合
均勻，用2% PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過M目篩制粒，80°C烘干，24目整粒，加入微粉硅膠，混合均勻，壓片。實(shí)施例3處方成分鹽酸馬尼地平交聯(lián)聚維酮羥丙甲基纖維素(5%水溶液)硬脂酸鎂其余是乳糖加至100%制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、乳糖、交聯(lián)聚維酮混合均勻，用5%羥丙甲基纖維素溶液為粘合劑，制軟材，過觀目篩制粒，60°C烘干，28目整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實(shí)施例4處方成分重量百分比含量
重量百分比含量 15% 6% 1% 0. 5%
鹽酸馬尼地平15%低取代羥丙基纖維素6%羥丙甲基纖維素(6%水溶液)硬脂酸鎂0.5%微粉硅膠0.5%其余是甘露醇加至100%制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露醇、低取代羥丙基纖維素混合均勻，用6%羥丙甲基纖維素溶液為粘合劑，制軟材，過20目篩制粒，70°C烘干，20目整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片。實(shí)施例5處方成分鹽酸馬尼地平低取代羥丙基纖維素交聯(lián)聚維酮聚維酮(1%水溶液)硬脂酸鎂微粉硅膠阿斯巴甜其余是甘露醇加至100%制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露醇、低取代羥丙基纖維素混合均勻，50%的交聯(lián)聚維酮充分混合均勻，用1%PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過對目篩制粒，60°C烘干，20目整粒，加入剩余50%的交聯(lián)聚維酮，阿斯巴甜、硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片。實(shí)施例6處方成分鹽酸馬尼地平低取代羥丙基纖維素交聯(lián)聚維酮聚維酮(3%水溶液)硬脂酸鎂阿斯巴甜其余是甘露醇加至100%制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩，將鹽酸馬尼地平、甘露醇、低取代羥丙基纖維素混合均勻，50%的交聯(lián)聚維酮充分混合均勻，用3% PVP水溶液為粘合劑，制軟材，過24
重量百分比含量 15% 6% 6% 1% 0. 5% 0. 5% 0. 4%
重量百分比含量 15% 8% 6% 1% 0. 5% 0. 4%目篩制粒，80°C烘干，20目整粒，加入剩余50%的交聯(lián)聚維酮，阿斯巴甜、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，選自口腔崩解片、分散片及口溶片，其特征在于 它的口腔崩解片、分散片、口腔速溶片以重量百分比含量計(jì)鹽酸馬尼地平為0. 1 95 %，藥用輔料為5 99.9%。分散片藥用輔料包括崩解劑3% 70%，潤濕粘合劑0(% 10%、引濕劑0% 10%、潤滑劑 0. 5% 5%、矯味劑0% 2%、芳香劑0% 5%、表面活性劑0% 2%、余量為填充劑，總和為100%。口腔速溶片藥用輔料包括崩解劑0% 70%，潤濕粘合劑0% 10%、引濕劑0% 10%、潤滑劑 0. 5% 5%、矯味劑0% 2%、芳香劑0% 5%、表面活性劑0% 2%、余量為填充劑，總和為100%。口腔崩解片藥用輔料包括崩解劑3% 70%，泡騰劑0.5% 10%、潤濕粘合劑0(% 10%、引濕劑0% 10%、潤滑劑0. 5% 5%、矯味劑0% 2%、芳香劑0% 5%、表面活性劑0% 2%、余量為填充劑，總和為100%。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于鹽酸馬尼地平含量為 2% 30%，藥用輔料70% 98%。
3.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 AmberliteIRP-88、微晶纖維素等中的一種或多種。
4.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于填充劑是乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、纖維素、處理瓊脂、明膠、糊精等中的一種或多種。
5.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于潤濕粘合劑是水、乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、吐溫-80、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、聚乙二醇等中的一種或多種輔料的水或醇的溶液。
6.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于潤濕粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮的水或稀醇溶液，溶液溶度在0% 10%。
7.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于潤滑劑包括硬脂酸鎂、 微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇、氫氧化鋁等中的一種或多種。
8.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80等中的一種或多種。
9.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于矯味劑為阿斯巴坦、甘草甜素、甜菊甙、糖精鈉或藥用香精中等的一種或多種。
10.權(quán)利要求1所述的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于泡騰劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸、酒石酸等中的一種或多種。
11.一種鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于它是根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方及比例步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存?zhèn)溆貌襟E2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平，按輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑及泡騰劑，并將其充分混合均勻步驟3 ；將上述均勻混合的組分，采用濕法制粒，然后在40 60°C的溫度下烘干，整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片； 崩解劑的內(nèi)加和外加的比例為20% 80%。
12.一種鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于它是根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方及比例步驟1 將鹽酸馬尼地平及各種輔料分別粉碎，然后過50目 120目篩，分別保存?zhèn)溆貌襟E2 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑及泡騰劑，并將其充分混合均勻步驟3 按50%處方量稱取鹽酸馬尼地平，按50%輔料配方稱取填充劑和部分量的崩解劑及泡騰劑，并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分，采用濕法制粒，然后在40 80°C的溫度下烘干，整粒步驟4:在上述顆粒中加入剩余量的崩解劑以及輔料配方中的其它輔料，充分混合均勻；步驟5將上述混合均勻的顆粒送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片； 崩解劑的內(nèi)加和外加的比例為20% 80%。
13.—種鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，其特征在于它是根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方及比例步驟1 將鹽酸馬尼地平用基質(zhì)進(jìn)行包裹成小顆粒，其余各種輔料分別粉碎過50目 120目篩，分別保存?zhèn)溆貌襟E2 按處方量稱取鹽酸馬尼地平明膠包裹物，按輔料配方稱取各種輔料，并將其充分混合均勻步驟3 將上述均勻混合的組分送入壓片機(jī)，進(jìn)行壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血壓的可迅速崩解、釋放的鹽酸馬尼地平口服速釋制劑及其制備方法，其中，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片，鹽酸馬尼地平口服速釋制劑包括藥物活性成分鹽酸馬尼地平和輔料，以重量百分比含量計(jì)鹽酸馬尼地平為0.1～95％，藥用輔料為5～99.9％，本發(fā)明制備了鹽酸馬尼地平口服速釋制劑，擴(kuò)展了鹽酸馬尼地平的劑型范圍，配方合理，崩解性能好、入口無沙礫感和不適味道、制備工藝簡便，鹽酸馬尼地平口服速釋制劑吸收速度快、能夠提高藥物的生物利用度和血藥溶度從而提高治療高血壓的療效，服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能迅速崩解，給一些老年人或有吞服藥物障礙、取水不便的患者提供了便利。
文檔編號A61K47/42GK102379854SQ20101026731
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月31日
發(fā)明者侯鵬, 周津梅, 宋志濤, 石和鵬, 肖慧 申請人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司, 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司