專利名稱：包含苯胺衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織(WHO)研究表明全世界每年約有1500萬(wàn)人死于心腦血管疾病，在多數(shù)國(guó)家，心腦血管病是45歲以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，嚴(yán)重影響著人類的期望壽命和生存質(zhì)量。心腦血管疾病已經(jīng)明顯呈現(xiàn)年輕化、低齡化的趨勢(shì)，據(jù)WHO對(duì)全球各種疾病死亡的統(tǒng)計(jì)，心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的28.8％。如果能早期、有效地治療心腦血管疾病，就能改善患者的生活質(zhì)量，減少致殘率或死亡率，因此開發(fā)出安全、有效、副作用低的藥物就顯得十分重要。
中國(guó)專利CN03803728.9公開了Na+/Ca2+交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NCX)1抑制劑特別是2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽(本文中簡(jiǎn)稱為化合物A)用于治療食鹽敏感性高血壓、腎性高血壓、原發(fā)性高血壓、妊娠性高血壓或原發(fā)性醛甾酮癥，特別優(yōu)選為食鹽敏感性高血壓。
中國(guó)專利CN98810399.0公開了2-苯氧基苯胺衍生物及其制備方法，用于治療局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、局部缺血性腎病、溶血栓療法、血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或器官移植期間保護(hù)細(xì)胞。
中國(guó)專利CN98803768.8公開了2-苯氧基苯胺衍生物特別是2-[4-芐氧基]苯氧基]-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽用于治療缺血性心臟病、缺血性腦病或缺血性腎病。
2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺與至少一種的心腦血管藥聯(lián)合應(yīng)用，可以獲得意想不到的治療效果，產(chǎn)生協(xié)同、累加或互補(bǔ)作用，用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療以下疾病或病癥高血壓、食鹽敏感性高血壓、腎性高血壓、原發(fā)性高血壓、妊娠性高血壓、高血壓合并癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常、缺血性疾病、局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、局部缺血性腎病、原發(fā)性醛甾酮癥、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腦梗死、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙、心室功能障礙、肺血管疾病、腎血管疾病、腎病、內(nèi)臟血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化劑疾病、內(nèi)皮功能障礙、心功能不全、青光眼、血管性癡呆、水腫、血栓形成、甲狀腺功能減退、周圍血管疾病、動(dòng)脈瘤、腎素分泌性腫瘤、白內(nèi)障、血管順應(yīng)性受損、血吸蟲病或癌癥。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺與至少一種心腦血管藥聯(lián)合用藥，其益處在于不同作用機(jī)制的藥物作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)，并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高藥物療效；減少因單一藥物用量過大而導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。無(wú)論病癥的根本病因如何，藥物組合物的施用可導(dǎo)致更大百分?jǐn)?shù)的被治療患者有顯著應(yīng)答，即更大的應(yīng)答者比例結(jié)果。這符合所治療患者的愿望和要求。
本發(fā)明的藥物組合物或藥盒聯(lián)合給藥，每天1～4次或隔日給藥，優(yōu)選為每天1次，這樣患者服藥非常方便，改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。


發(fā)明內(nèi)容
為了方便，在說(shuō)明本發(fā)明之前，在此收集在權(quán)利要求書、說(shuō)明書和實(shí)施例中使用的一些術(shù)語(yǔ)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)本公開部分來(lái)閱讀這些定義并如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的來(lái)理解。除非另外定義，在此使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。
術(shù)語(yǔ)“藥物”、“化合物”、“活性物”、“活性物質(zhì)”和“活性劑”可以互換地使用，并且指一種物質(zhì)如化合物或復(fù)合物，所述物質(zhì)在以有效量施用時(shí)，對(duì)身體具有可測(cè)量的有益的生理學(xué)效應(yīng)，如疾病或障礙的治療中的治療效應(yīng)；進(jìn)一步地，當(dāng)使用這些術(shù)語(yǔ)時(shí)，或當(dāng)特定的活性物通過名稱或種類特異識(shí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是所述列舉預(yù)期包括活性物本身，以及其藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶劑合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備的藥物工業(yè)中通常使用的無(wú)毒的鹽或酯。一方面，基于堿性基團(tuán)的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級(jí)鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽之類的芳磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽等有機(jī)酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團(tuán)的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無(wú)機(jī)鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是所述的無(wú)毒的鹽或酯包括藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶劑合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并指參與運(yùn)載或轉(zhuǎn)運(yùn)任何主題組合物或其組分從一個(gè)器官或身體的部分至另一個(gè)器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對(duì)患者是無(wú)害的。可用作藥學(xué)上可接受的賦形劑的物質(zhì)的一些實(shí)例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉末狀的黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可油和栓劑蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇類，如丙二醇；(11)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無(wú)熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)靜脈內(nèi)用的流體，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理鹽水；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)其他藥物制劑中所用的無(wú)毒的可配伍的物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“患者”指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，且包括男性和女性。
(1)、本發(fā)明涉及了一種新型的藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體； 條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
其中所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺(SEA0400)為2-苯氧基苯胺衍生物，屬于NCX1抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
中國(guó)專利CN03803728.9、CN98803768.8、CN98810399.0、國(guó)際專利Wo98/43943、Wo99/20598、日本特開平10-26546、特開平10-218844、特開平11-49752、特開平11-92454所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽選自2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯或1-[(異丙氧基)羰氧基]甲基酯(本文中稱為艾力沙坦酯，英文名稱為Allisartan/Isoproxil)、艾力沙坦酯的堿金屬鹽或堿土金屬鹽、或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽以及艾力沙坦酯的鉀鹽、鈉鹽或鈣鹽；其結(jié)構(gòu)式如式(II)所示
式(II)中，R選自氫原子、直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者R為
或
或
或
或
其中，R1、R2、R3分別獨(dú)立地選自氫原子、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基，并且上述R、R1、R2和R3定義中的烷基或環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)以下取代基所取代F、Cl、Br、NH2、或OH。
其中，C1-C4直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基；C3-C7環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，優(yōu)選環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，更優(yōu)選環(huán)己基。
專利文獻(xiàn)CN200710093852.X、PCT/CN2006001914、CN200680000397.8、CN200610023991.0、CN200810043449.0、CN200710094021.4、CN200610119184.9、PCT/CN2006003301、CN201010301024.2、CN201010301029.5、CN201010301112.2所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
(2)、在另一優(yōu)選例中，如(1)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物為2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽。中國(guó)專利CN03803728.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
(3)、在另一優(yōu)選例中，如(1)至(2)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的心腦血管藥選自至少一種如下的活性物鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿藥、腎素抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、抗高血壓藥、二肽基肽酶IV(DDPIV)抑制劑、抗糖尿病藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗高血脂藥、腎上腺素能激動(dòng)劑、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗血小板藥、抗凝血藥、抗炎藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、正性肌力藥、血管舒張藥、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、竇房結(jié)If電流阻滯劑、前列環(huán)素、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、硝酸酯類藥物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的CCB選自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、西尼地平、樂卡地平、尼索地平、尼卡地平、阿折地平、尼群地平、非洛地平、硝苯地平、尼莫地平、貝尼地平、阿雷地平、伊拉地平、普拉地平、尼伐地平、馬尼地平、依福地平、尼古地平、右尼古地平、尼魯?shù)仄?、巴尼地平、布地平、氯維地平、氯硝地平、達(dá)羅地平、依高地平、依那地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、來(lái)米地平、甲硫地平、奧拉地平、奧索地平、帕洛地平、普羅地平、利奧地平、沙更地平、索尼地平、替魯?shù)仄健⒎ツ岬仄?、地爾硫卓、克侖硫、異丙硫、尼克硫、西拉硫、維拉帕米、阿尼帕米、達(dá)加帕米、地伐帕米、右維拉帕米、依莫帕米、法利帕米、戈洛帕米、左依莫帕米、奈索帕米、羅尼帕米、噻帕米、或其藥學(xué)上可接受的鹽；特別優(yōu)選自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、貝尼地平、地爾硫卓、維拉帕米、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的ACEI選自培哚普利、雷米普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、依那普利、咪達(dá)普利、群多普利、貝那普利、西拉普利、卡托普利、地拉普利、佐芬普利、莫昔普利、阿拉普利、西羅普利、伊屈普利、吲哚普利、賴苯普利、莫維普利、奧布普利、噴托普利、匹伏普利、倫唑普利、螺普利、替莫普利、烏替普利、扎普利、依那普利拉、雷米普利拉、福辛普利拉、培哚普利拉、群多普利拉、貝那普利拉、西拉普利拉、咪達(dá)普利拉、喹那普利拉、莫昔普利拉、螺普利拉、替莫普利拉、烏替普利拉、扎普利拉、佐芬普利拉、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的β腎上腺素能受體阻滯劑包括β腎上腺素能受體阻滯劑和α、β腎上腺素能受體阻滯劑，選自美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、右普萘洛爾、左倍他洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞利洛爾、噻嗎洛爾、右旋噻嗎洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、醋丁洛爾、阿達(dá)洛爾、阿地洛爾、阿夫洛爾、阿普洛爾、安卡洛爾、阿諾洛爾、苯呋洛爾、貝凡洛爾、波美洛爾、波吲洛爾、波那洛爾、布新洛爾、布庫(kù)洛爾、布非洛爾、布尼洛爾、布諾洛爾、布拉洛爾、布托洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡吲洛爾、塞他洛爾、環(huán)丙洛爾、西那洛爾、氯拉洛爾、二醋洛爾、屈喹洛爾、依卡洛爾、依泮洛爾、依立洛爾、艾沙替洛爾、己丙洛爾、法林洛爾、氟司洛爾、氟索洛爾、氫萘洛爾、茚諾洛爾、吲帕洛爾、異丙洛爾、異洛爾、蘭地洛爾、左莫普洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、萘非洛爾、奈必洛爾、帕林洛爾、帕非洛爾、帕馬洛爾、帕馬洛爾、帕高洛爾、噴布洛爾、培尼洛爾、匹瑞洛爾、普拉洛爾、普米洛爾、普西洛爾、利達(dá)洛爾、羅那洛爾、索喹洛爾、螺侖洛爾、司坦唑醇、他林洛爾、他佐洛爾、茶丙洛爾、特他洛爾、替諾洛爾、替利洛爾、替普洛爾、妥拉洛爾、托利洛爾、曲吉洛爾、希苯洛爾、希丙洛爾、hedroxalol、metrizoranolol、sotalolnadolol、阿羅洛爾、索他洛爾、右索他洛爾、拉貝洛爾、醋氨沙洛、氨磺洛爾、苯達(dá)洛爾、布福洛爾、丁呋洛爾、地來(lái)洛爾、美沙洛爾、美他洛爾、硝苯洛爾、丙萘洛爾、硫氧洛爾、卡維地洛、地奧地洛、屈美地洛、黃酮地洛、明多地洛、尼普地洛、奧拉地洛、帕地洛、普齊地洛、曲苯地洛、或其藥學(xué)上可接受的鹽；特別優(yōu)選自美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、右普萘洛爾、左倍他洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、索他洛爾、右索他洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的α受體阻斷劑選自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、奈達(dá)唑嗪、喹唑嗪、硫達(dá)唑嗪、曲馬唑嗪、米諾地爾、烏拉地爾、萘哌地爾、曲匹地爾、尼可地爾、前列地爾、丁咯地爾、法舒地爾、米貝拉地爾、舒洛地爾、阿肽地爾、貝磷地爾、芐普地爾、二氯地爾、布美地爾、卡普地爾、西替地爾、桂帕地爾、多普吡地、環(huán)丙地爾、依利羅地、芬曲地爾、非諾地爾、夫洛地爾、氟沙地爾、福司地爾、夫羅吡地、艾芬地爾、異丙地爾、左司莫地爾、馬諾地爾、甲苯地爾、美普地爾、腺苷地爾、納米尼地爾、奈沙地爾、哌福地爾、碘芬布酸、吡那地爾、吡貝地爾、吡扎地爾、哌諾地爾、普硫地爾、雷嗪地爾、司莫地爾、西硝地爾、甾伐地爾、替普地爾、噻噸地爾、曲索羅地、維喹地爾、酚妥拉明、酚芐明、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的利尿藥選自氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、氫氟噻嗪、三氟噻嗪、環(huán)戊噻嗪、阿爾噻嗪、貝美噻嗪、布噻嗪、卡美噻嗪、依匹噻嗪、氫芐噻嗪、美布噻嗪、對(duì)氟噻嗪、戊氟噻嗪、舒美噻嗪、氯噻酮、四氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、環(huán)噻嗪、氟硫噻嗪、乙噻嗪、呋塞米、托拉塞米、加洛塞米、磺塞米、阿佐塞米、依普利酮、螺內(nèi)酯、溴氯唑酮、坎利酮、地西利酮、屈螺酮、四烯甲萘醌、美螺利酮、螺利酮、替普瑞酮、泛癸利酮、吲達(dá)帕胺、阿利帕胺、貝舒帕胺、氯磺丙脲、氯帕胺、克羅丙胺、曲帕胺、希帕胺、齊達(dá)帕胺、依他尼酸、溴克利那、磺克利那、氨苯蝶啶、醋甲唑胺、乙酰唑胺、依索唑胺、二磺法胺、美夫西特、美托拉親、西氯他寧、布奏他尼、布美他尼、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的腎素抑制劑，包括肽類和非肽類，優(yōu)選自阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖、扎吉侖、依那吉侖、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基-芐基)酰胺、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯芐基)酰胺、(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)酰胺、(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、RO66-1132、RO66-1168、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；優(yōu)選自阿利吉侖或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；進(jìn)一步優(yōu)選自半富馬酸阿利吉侖。中國(guó)專利CN200480011637.5、CN200580008590.1、CN200680022627.0、CN200680039056.1、CN02819046.7、CN200580026162.1、CN00811394.7以及CN200680009338.7所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的NEP抑制劑選自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲爾、磷阿米酮、噻奧芬及其對(duì)映異構(gòu)體、反-噻奧芬、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基-4-氨基-2R-甲基丁酸、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-[N-[((1S)羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-β-丙氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙?；鵠蛋氨酸、(順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-環(huán)戊基]羰基]氨基]-環(huán)己烷甲酸)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN03802268.0、CN200580020770.1、美國(guó)專利US4610816、US4929641、US5127996、歐洲專利EP00342850所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的ARB選自替米沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦、艾力沙坦、阿比沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、福拉沙坦、米法沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；條件是，所述的ARB或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
所述的抗高血壓藥選自內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑、抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物、雙重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑、內(nèi)皮素受體(ET)拮抗劑、抑制結(jié)締組織生產(chǎn)因子(CTGT)的藥劑、三重的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/ECE/NEP)抑制劑、加壓素拮抗劑、尿壓素II受體拮抗劑、血管緊張素疫苗、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；條件是，所述的抗高血壓藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
其中所述的內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)抑制劑，包括內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑、人可溶性肽鏈內(nèi)切酶(hSEP)抑制劑以及抑制內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶(ECE)和人可溶性肽鏈內(nèi)切酶(hSEP)兩者的起雙重作用的化合物，例如FR901533(朱成剛，竇克非.內(nèi)皮素在冠心病診治中的應(yīng)用與進(jìn)展.中國(guó)分子心臟病學(xué)雜志，2005年10月，5(5)，744-748)、Phosphoramidon(嚴(yán)曉偉，Wolfgang/Kiowski.BQ123及Phosphoramidon單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)心力衰竭患者的血管活性作用.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2001，21(2)，154-157)、FR901533、PD-069185、CGS-26303、CGS-34043、CGS-35066、CGS-30084、SM-19712、Ro0677447、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200580020770.1所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮縮血管肽產(chǎn)生系統(tǒng)的起雙重作用的化合物，包括抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和人可溶性肽鏈內(nèi)切酶(hSEP)的起雙重作用的化合物、雙重的內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/中性膚鏈內(nèi)切酶(ECE/NEP)抑制劑以及抑制中性肽鏈內(nèi)切酶、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ECE和人可溶性肽鏈內(nèi)切酶(hSEP)的起雙重作用的化合物，例如Daglutril(2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙醋)、2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙醋、2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸、2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200580020770.1所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的雙重的ACE/NEP抑制劑選自?shī)W馬曲拉、法西多曲、法西多曲拉、Z13752A、MDL-100240、sampatrilat、gemopatrilat(雷波、鐘毓惠.血管肽酶抑制劑系統(tǒng)藥物的研究開發(fā)現(xiàn)狀.世界藥品信息，2002年6月，第3卷第3期，16-18)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN00811394.7所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的ET拮抗劑選自波生坦、安立生坦、西他生坦、恩拉生坦、阿曲生坦、達(dá)蘆生坦、替唑生坦、BMS193884、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200480027660.3、CN200480011637.5、CN02819046.7、CN200580008590.1、CN200810169057.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的CTGT的藥劑選自多肽、多核苷酸或小分子，包括絲氨酸/蘇氨酸促分裂原激活的蛋白激酶、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶、糖原合酶激酶、小干擾核糖核酸、微核糖核酸、核酶及反義序列在內(nèi)的多核苷酸和靶向于CTGF表達(dá)的反義構(gòu)建體、或其藥學(xué)上可接受的鹽；更優(yōu)先選自與CTGT結(jié)合的抗體、反義分子、siRNA或小分子化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；進(jìn)一步優(yōu)先選自針對(duì)CTGT的人單克隆抗體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；進(jìn)一步優(yōu)先選自國(guó)際公布WO2004/108764中描述的CLN-1、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200680044730.5所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的ACE/ECE/NEP抑制劑選自CGS-26582、SA-6817、SCH-54470(雷波、鐘毓惠.血管肽酶抑制劑系統(tǒng)藥物的研究開發(fā)現(xiàn)狀.世界藥品信息，2002年6月，第3卷第3期，16-18)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的DPPIV抑制劑選自(s)-1-{2-〔5-氰基吡啶-2-基〕氨基}乙基-氨基乙?；?2-氰基-吡咯烷、(s)-1-〔(3-羥基-1-金剛烷基)氨基〕乙?；?2-氰基-吡咯烷、氨基酸-2-吡咯烷酰胺、脯氨酸硼酸酯、異亮氨酸噻唑烷、維格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、貝格列汀、denagliptin、sulphostin、beispiele、NVP-DDP-728、P93/01、P32/98、TS-021、T-6666、PT-100、或其藥學(xué)上可接受的鹽；更佳地選自維格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、貝格列汀、denagliptin、sulphostin、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；具有降低血糖作用。其中所述的DPPIV抑制劑還具有降低血壓作用，選自氨基酸噻唑烷、側(cè)鏈修飾的谷酰胺噻唑烷；進(jìn)一步選自L-蘇型異亮氨酰吡咯烷、L-別異亮氨酰噻唑烷、L-蘇型異亮氨酰噻唑烷、L-別異亮氨酰吡咯烷、L-谷氨酰胺酰噻唑烷、L-谷氨酰胺酰吡咯烷、L-谷氨酸噻唑烷、L-谷氨酰吡咯烷、丙氨酰吡咯烷、N-纈氨酰脯氨酰-O-苯甲酰羥胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；所述的DPPIV抑制劑還包括DPPIV樣酶活性抑制劑，亦具有降低血壓作用，選自成纖維細(xì)胞激活蛋白α、二肽基肽酶IVβ、二肽基氨基肽酶樣蛋白、N-乙酞化的α-連接的酸性二肽酶、休眠細(xì)胞脯氨酸二肽酶、二膚基肽酶II、吸誘素、二肽基肽酶IV相關(guān)蛋白(DPP8)、二肽基肽酶9(DPP9)、DPRP1、DPRP2、DPRP3、KIAA1492、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200380105260.5、CN200580028653.X、CN02802674.8、CN01806315.2、CN200580034381.4、CN200680020499.6、CN200780027567.6、CN03805803.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的抗糖尿病藥選自胰島素敏化劑、胰島素分泌促進(jìn)劑、α-葡糖苷酶抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、α-淀粉酶抑制劑、FBPase抑制劑、選擇性的Na依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT)1抑制劑、抑制法尼醇X受體(FXR)活性的物質(zhì)、ap2抑制劑、羥肟酸衍生物、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素、胰島素衍生物或類似物、4-氧代丁酸(如專利Wo98/07681所描述)、羥苯磺酸鈣、醛糖還原酶抑制劑、AGE抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
其中所述的胰島素敏化劑選自過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑、雙胍類藥物、磷酸化酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制劑、硬脂酰-CoA脫氫酶-1(SCD-1)抑制劑、二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑、抗糖尿病的含礬化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
這里所述的PPAR激動(dòng)劑不但能有效地控制血糖的異常變化，還能降低血中甘油三酷、游離脂肪酸和低密度脂蛋白含量，同時(shí)升高高密度脂蛋白濃度，達(dá)到控制血糖、血脂的異常變化的作用，其選自PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑、選擇性的PPARγ調(diào)節(jié)劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
這里所述的PPARγ激動(dòng)劑選自噻唑烷二酮類藥物(亦稱格列酮類藥物)、非格列酮類PPARγ激動(dòng)劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)選為格列酮類藥物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述的格列酮類藥物選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮、貝格列酮、利格列酮、瑞格列酮、依格列酮、萘格列酮、reglixane、isaglitazone、DRF2189、BM-13.1246、AY-31637、YM268、AD-5075、DN-108、T-174、KRP297、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-苯磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽；特別優(yōu)選自鹽酸吡格列酮、羅格列酮、馬來(lái)酸羅格列酮、酒石酸羅格列酮、鹽酸羅格列酮、甲磺酸羅格列酮、氫溴酸羅格列酮、氨基酸羅格列酮、磷酸羅格列酮、羅格列酮鈉、羅格列酮鉀。所述的非格列酮類PPARγ激動(dòng)劑選自N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570、JTT501、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN200780002881.9、CN97181434.1、CN200680013844.3、CN200680027183.X、CN 200680026876.7、CN02824406.0、CN200480018359.6、CN01806315.2、CN200480008391.6、CN200480020764.1、CN200480032105.X、CN200580004882.8、CN200580034381.4、CN200710027579.0、CN200780027567.6、CN03805803.0、CN99813380.9、CN00818412.7、CN200780027567.6所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
這里所述的PPARα激動(dòng)劑選自苯氧異丁酸類衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽；所述的苯氧異丁酸類衍生物選自非諾貝特、苯扎貝特、依托貝特、克利貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、氯貝特、吉非羅齊、雙貝特、氯煙貝特、比尼貝特、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN02804219.0、CN200810169057.9、CN200380105260.5、CN200610051370.3、CN99816149.7、CN200580028653.X、國(guó)際專利Wo98/43081所公開的那些、Wo00/75103所公開的苯基丙酸化合物、美國(guó)專利US6028109所公開的氟苯基化合物，在此將其全文引入作為參考。
這里所述的PPARα/γ雙重激動(dòng)劑選自莫格他唑、羅里格扎、依格列宗、法格列他扎、tesaglitazar、metagliddasen、naveglitazar、GW1929、DRF2725、AZ242、KRP297、NC-2100、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN02804219.0、CN200580028653.X、CN200810169057.9、CN02821152.9、CN200580034381.4、CN200780027567.6、CN03805803.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
這里所述的PPARδ激動(dòng)劑選自噻唑衍生物、惡唑衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN02804219.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的雙胍類藥物選自二甲雙胍、苯乙雙胍、甲福明、丁福明、苯乙福明、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；優(yōu)選為鹽酸二甲雙胍。專利文獻(xiàn)CN02821152.9、CN99815382.6、CN200580028653.X、CN200610078888.6、CN200580047981.4所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的PTPase抑制劑選自釩酸鈉、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑、釩復(fù)合物BMOV、BEOV、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。另外，用于本發(fā)明的PTPase抑制劑包括但不限于CN200780027567.6、CN200680022627.0、CN200580028653.X所定義的化合物，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的SCD-1抑制劑選自1-戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}脲、1-芐基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}脲、1-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}脲、1-(2-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]噠嗪-3-基}脲、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN200680022627.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的DGAT抑制劑選自DGAT1抑制劑、DGAT2抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。用于本發(fā)明的DGAT抑制劑包括但不限于WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618、WO2004047755、CN200680022627.0中所定義的化合物，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的抗糖尿病的含礬化合物選自生理可耐受的二齒一元螯合劑的釩絡(luò)合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN200910002801.0、CN03806655.6所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的胰島素分泌促進(jìn)劑選自磺酰脲類藥物、氯茴苯酸類藥物、葡糖激酶(GK)激活劑、胰高血糖素、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
其中所述的磺酰脲類藥物選自甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、格列喹酮、格列波脲、格列派特、格列本脲、格列生脲、格列索脲、格列丁唑、格列吡脲、1-丁基-3-間氨基苯磺酸脲、氨磺丁脲、格列噻唑、格列己脲、格列嘧啶、氯磺氮卓脲、苯磺丁脲、甲苯環(huán)己脲、格列太特、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN97181434.1、CN99816149.7、CN200610051370.3、CN200380105260.5、CN200810169057.9、CN02804219.0、CN02804219.0、CN02821152.9、CN200580028653.X、CN97181434.1、CN200480023230.4所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的氯茴苯酸類藥物選自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、KAD1229、BTS67582、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；米格列奈或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為米格列奈鈣。專利文獻(xiàn)CN200580028653.X、CN200910002801.0、CN200610051370.3、CN200410088900、CN03808436.8、CN03805803.0、CN01821217.4、CN01821299.9、CN03821921.2、CN200480005672.6、CN200580014509.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的GK激活劑選自6-[(3-異丁氧基-5-異丙氧基苯甲?；?氨基]煙酸(GKA1)、5-({3-異丙氧基-5-[2-(3-噻吩基)乙氧基]苯甲?；鶀氨基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酸(GKA2)、2-(s)-環(huán)己基-1-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸噻唑-2-基酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN200680022627.0、CN200580028653.X所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的胰高血糖素選自GLP-1(肽-1)、GLP-1類似物或模擬物、GLP-l受體激動(dòng)劑(例如exenatide、liraglutide、CJC-1131、LY-307161、GLP1、GLP-l)以及在W000/42026和WO00/59887中公開的那些、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200580028653.X、CN200910002801.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的α-葡糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、維力波糖、乙格列酯、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200780002881.9、日本專利第1611546公報(bào)、日本專利第2502551公報(bào)、日本專利第1442470公報(bào)、US4062950、US4701559、US4639436所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的乙酰膽堿酯酶抑制劑選自(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并(b)吡啶-2(1H)酮(石杉?jí)A甲)、(±)-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲基]-5，6-二甲氧基-茚-1-酮、3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓-8-基)-1-丙酮、(s)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基-氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯、1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-酚甲基氨基甲酸酯、9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶、四異丙基焦磷酰胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200510027127.3所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的α-淀粉酶抑制劑選自(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基-4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200780002881.9、日本特開平第2004-250446公報(bào)所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的FBPase抑制劑為中國(guó)專利CN200580047981.4所公開的FBPase抑制劑。本發(fā)明中，“FBPase抑制劑”只要是抑制FBPase活性的藥物即可，沒有特別限定，例如有國(guó)際公開第WO01/47935號(hào)小冊(cè)子中記載的具有磷酰胺酯骨架作為前藥部分的磷酰胺酯化合物、國(guó)際公開第W000/14095號(hào)小冊(cè)子，特別優(yōu)選為2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-N，N’-雙((S)-1-乙氧基羰基)乙基)膦酰氨基]呋喃基}噻唑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200580047981.4所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的選擇性的Na依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT)1抑制劑，基本上是對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體(GLUT)2和/或GLUT5無(wú)抑制作用的SGLT1抑制劑，特別優(yōu)選為根皮苷(降解成根皮素)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。中國(guó)專利CN200380109504.7所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的FXR活性的物質(zhì)選自可藥用的陰離子交換樹脂、法尼醇X受體的拮抗劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。其中所述的可藥用的陰離子交換樹脂為下文所述的那些；其中所述的法尼醇X受體的拮抗劑選自回腸刷狀緣鈉鹽依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體/回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT/IBAT)、Na+/?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)體多肽(NTCP)、回腸膽汁酸結(jié)合蛋白(IBABP)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200580035300.2所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的ap2抑制劑選自噁唑或類似的環(huán)、嘧啶衍生物或噠嗪酮衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽；優(yōu)選自取代的苯甲?；蚵?lián)苯基-2-噁唑-鏈烷酸衍生物、噁唑衍生物、2-巰基-4，5-二苯基噁唑S-衍生物、苯基雜環(huán)基噁唑衍生物、二芳基噁唑衍生物、4，5-二苯基噁唑衍生物、噁唑羧酸衍生物、苯基噁唑基噁唑衍生物或2-(4，5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基鏈烷酸衍生物、2-芐氧基噁唑衍生物、二氫(烷巰基)(萘基甲基)氧基噁唑衍生物、硫尿噁唑衍生物、α取代的噁唑硫代烷基或烷基醚衍生物、噠嗪酮乙酸衍生物、取代的苯甲酰基苯或聯(lián)苯基鏈烷酸衍生物、中國(guó)專利CN99811096.5權(quán)利要求書第15項(xiàng)所優(yōu)選的那些、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN99811096.5、CN00805831.8所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的羥肟酸衍生物選自O(shè)-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)煙酰偕胺肟、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200610051370.3所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的胰高血糖素受體拮抗劑選自特別涉及Wo98/04528中所述的化合物，特別是BAY27-9955，和Bioorg/Med.Chem.Lett/1992，2，915-918中所述的那些化合物，特別是CP-99，711、J.Med.Chem.1998，41，5150-5157中所述的那些化合物，特別是NNC92-1687、J.Biol/Chom.1999，274；8694-5697中所述的那些化合物，特別是L-168，049。中國(guó)專利CN200580028653.X、CN03805803.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的醛糖還原酶抑制劑選自依帕司他、托瑞司他、折那司他、唑泊司他、非達(dá)司他、帕那司他、索比尼爾、阿司他丁、米那司他、ranirestat、CT-112、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200780027567.6所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的AGE抑制劑選自氨基胍(匹馬吉定)、pyratoxanthine、N-苯甲酰甲基噻唑嗡溴化物、ALT946、EXO-226、ALT-711、pyridorin、吡多胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200780027567.6所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、柏伐他汀、克伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐他汀、美伐他汀、替伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN200810169057.9、CN200610051370.3、CN200480017955.2、CN03823984.1、CN02804219.0、CN200580026162.1、CN200680009338.7、CN98808465.1、CN01806315.2所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的抗高血脂藥選自脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑、膽汁酸螯合劑、煙酸類衍生物、膽固醇吸收抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)(MTP)抑制劑、分子內(nèi)具有C-糖苷的β-內(nèi)酰胺膽固醇吸收抑制劑、低密度脂蛋白受體激活劑、天然水溶性纖維、回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、膽固醇異化排泄促進(jìn)劑、ω3脂肪酸、膽汁酸類藥物、膽汁酸重吸收抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
其中所述的ACAT抑制劑選自ACAT-1選擇性抑制劑、ACAT-2選擇性抑制劑以及ACAT-1與ACAT-2雙重抑制劑；進(jìn)一步優(yōu)選自阿伐麥布、依魯麥布、來(lái)西貝特、2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、CI-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-戊基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、HL-004、KY505、SMP797、FR-129169、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200680039056.1、CN02804219.0、CN200580028653.X、CN02821364.5、CN200810169057.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的膽汁酸螯合劑選自不溶性陰離子交換樹脂、可藥用的陰離子交換樹脂、或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中可藥用的陰離子交換樹脂優(yōu)選自考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、考來(lái)米得、聚烯丙胺聚合物、polidexide、colesevelem、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200580035300.2、CN02804219.0、CN200810169057.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的煙酸類衍生物選自煙酸(尼克酸)、阿昔莫司、戊四煙酯、尼克莫爾、尼克氯酯、煙呋糖酯、煙醇、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200610051370.3所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的膽固醇吸收抑制劑選自氮雜環(huán)丁酮類(例如依折麥布)、甾醇苷類(例如替奎安)、植物酯、β-谷甾醇、豆固醇、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200810169057.9、CN200680039056.1、CN02804219.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的角鯊烯合成抑制劑選自角鯊抑素1、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN02804219.0、CN200480017955.2、CN200810169057.9、CN200680039056.1、CN01806315.2所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑選自(E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚炔-4-炔基)-3-[3，3’-二硫代苯-5-基甲氧基]苯甲胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN02804219.0、CN200480017955.2、CN200810169057.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的MTP抑制劑選自implitapide(Bayer)、LAB687、CP346086、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN01806315.2、CN200680039056.1、CN200810169057.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的分子內(nèi)具有C-糖苷的β-內(nèi)酰胺膽固醇吸收抑制劑選自中國(guó)專利CN200480017955.2所述的化合物1～化合物58、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；優(yōu)選為化合物37、化合物56、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200480017955.2所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的低密度脂蛋白受體激活劑選自咪唑烷基嘧啶衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，例如HOE-402、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。中國(guó)專利CN02804219.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的天然水溶性纖維選自歐車前、瓜爾膠、燕麥、果膠、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN02804219.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑選自苯并硫雜環(huán)庚三烯化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如Wo00/38727所公開的2，3，4，5-苯并硫雜環(huán)庚三烯1，1-二氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN02804219.0、CN200580028653.X所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的膽固醇異化排泄促進(jìn)劑選自丙丁酚、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200480043437.8所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的ω3脂肪酸選自魚油、二十碳戊烯酸(EPA)、二十二碳己烯酸(DHA)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN02804219.0所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的膽汁酸類藥物選自熊脫氧膽酸、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸、膽酸、膽鹽、膽汁浸膏、熊膽、牛黃、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN03823984.1所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
其中所述的膽汁酸重吸收抑制劑選自BARI1453，SC435、PHA384640、S8921、AZD7706、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。中國(guó)專利CN200680039056.1所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的的腎上腺素能激動(dòng)劑(選自α或β腎上腺素能激動(dòng)劑)選自阿屈非尼、腎上腺酮、沙丁胺胺、阿米福林、阿可樂定、比托特羅、布屈嗓、卡布特羅、克侖特羅、可樂定、氛丙那林、環(huán)噴他明、地諾帕明、地托咪定、二甲福林、地匹福林、多培沙明、乙非君、非諾特羅、非諾唑啉、福莫特羅、胍那芐、胍法辛、甲氧明、甲己胺、甲氧那明、米多君、莫達(dá)非尼、莫索尼定、沙美特羅、扎莫特羅、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的抗心絞痛藥選自氨氯地平、倍他洛爾、貝凡洛爾、布托丙茚、卡維地洛、馬來(lái)酸肉桂哌乙酯、美托洛爾、嗎多明、莫那匹爾、普米洛爾、雷諾漆、托西芬、維拉帕米、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的抗心律失常藥選自醋丁洛爾、乙酰卡尼、阿糖腺苷、阿義馬林、阿普洛爾、胺碘酮、克冠嗎琳、阿普林定、阿替洛爾、阿齊利特、丁芐睛心安、氯甲苯心安、布替君、布托苯定、卡泊酸、卡拉洛爾、卡替洛爾、西苯唑啉、丙吡胺、多非利特、恩卡尼、艾司洛爾、氟卡尼、伊布利特、英地卡尼、茚諾洛爾、利多卡因、勞拉義明、勞卡尼、甲氧苯汀、美西律、莫雷西嗪、尼芬那宗、氧烯洛爾、噴布洛爾、噴替索胺、吡西卡尼、普拉洛爾、普魯卡因胺、普羅帕酮、普萘洛爾、吡諾林、奎尼丁、司美利特、索他洛爾、他林洛爾、替利洛爾、妥卡尼、維拉帕米、維喹地爾、希苯洛爾、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的抗血小板藥選自氯吡格雷、奧扎格雷、阿那格雷、雙嘧達(dá)莫、阿昔單抗、噻氯匹啶、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的抗凝血藥選自阿那格雷、氨基己酸、磺吡酮、華法林、法安明、肝素、依諾肝素、茴茚二酮、潘生丁、波立維、培達(dá)、抵克立得、巡能泰、華法林、阿那格雷、比伐盧定、達(dá)肝素、達(dá)那肝素、達(dá)唑氧苯、依非加群、伊非曲班、亭扎肝素、三苯格雷、低分子肝素、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的抗炎藥選自阿氯米松、阿孕奈德、安西法爾、安西非特、氨芬酸鈉、阿尼羅酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、芐達(dá)酸、苯洛芬、芐達(dá)明、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、辛噴他宗、克利洛芬、氯倍米松、丁氯倍他松、氯硫卡松、三氟米松、可托多松、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟米酮鈉、二氟尼柳、二氟波尼酯、地弗他酮、羥西奈德、甲地松、依諾利康鈉、氟替卡松、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的COX-2抑制劑選自羅非考昔、塞來(lái)考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、萘丁美酮和、依托度酸、艾托考昔、水飛薊素、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的直接的凝血酶抑制劑選自水蛭素、hirugen、水蛙肽、阿戈托班、PPACK、凝血酶適體、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的CETP抑制劑選自托切普(torcetrapib)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。專利文獻(xiàn)CN03815575.3、CN03815558.3、CN02804219.0、CN99816149.7、CN200580028653.X、CN200810169057.9、CN200680039056.1、CN200810169057.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的正性肌力藥選自氨力農(nóng)、米力農(nóng)、洛普力農(nóng)、維司力農(nóng)、依諾昔酮、多巴酚丁胺、苯呋地爾、布拉地新、地諾帕明、洋地黃、洋地黃毒苷、地高辛、多卡巴胺、多巴胺、多培沙明、非那阿明、吉他林、奧昔非君、匹莫苯、普瑞特羅、扎莫特羅、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的血管舒張藥選自桂哌齊特、洛美利嗪、胞磷膽堿、桂利嗪、環(huán)扁桃酯、環(huán)煙酯、長(zhǎng)春西汀、氟桂利嗪、異丁司特、尼麥角林、替諾非君曲美他嗪、西替地爾、維司那定、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的血管加壓藥選自甲基硫酸氨甲氧苯嗪、血管緊張素酰胺、二甲福林、多巴胺，依替非明、依替福林、吉培福林、間羥胺、甲氧明、米多君、去甲腎上腺素、福來(lái)君、昔奈福林、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。
所述的AGE交聯(lián)阻斷劑選自Alagebrium、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
所述的竇房結(jié)If電流阻滯劑選自選擇性和特異性竇房結(jié)If電流阻滯劑，優(yōu)選為伊伐布雷定或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；特別優(yōu)選為鹽酸伊伐布雷定。專利文獻(xiàn)CN200910150417.5、CN200810111115.2、CN200910013935.2、CN200510051779.0、CN200510054209.7、CN200510054216.7、CN200510051768.2、CN200610058074.6、CN200610058076.5、CN200610058077.X、CN200610058078.4、CN200610132229.6、CN200610132230.9、CN200610064317.7、CN200610064318.1、CN200710039418.3、CN200710044290.X、CN200810009566.5所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的前列環(huán)素選自伊洛前列素、貝前列素、西氯他寧、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物；專利文獻(xiàn)CN200480027660.3所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑選自西地那非、伐地那非、他達(dá)那非、貝米那非、達(dá)生他非、依諾昔酮、米力農(nóng)、氨力農(nóng)、5-(3-氯-芐基)-3-異丙基-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-(3-乙氧基-芐基)-3-異丙基-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-環(huán)己基甲基-3-異丙基-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、3-異丙基-5-(3-苯氧基-芐基)-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、3-異丙基-5-(2-三氟甲基-芐基)-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-(4-氯-芐基)-3-異丙基-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-(4-芐氧基-芐基)-3-異丙基-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、5-[2-(2-氯-芐基)-乙基]-3-異丙基-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別優(yōu)選為5-(3-氯-芐基)-3-異丙基-1，6-二氫-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽；特別優(yōu)選西地那非、伐地那非、他達(dá)那非、或其藥學(xué)上可接受的鹽。專利文獻(xiàn)CN03814574.X、CN02819046.7、CN200380105260.5、CN200480027660.3、CN200680044730.5、CN02821152.9所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
所述的硝酸酯類藥物選自單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、三硝酸甘油酯(GTN、硝酸甘油、Nitro-Bid)、硝酸戊酯、亞硝酸異戊酯、尼克地爾、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物。專利文獻(xiàn)CN200580026162.1、CN200510008615.X所公開的那些，在此將其全文引入作為參考。
(4)、在另一優(yōu)選例中，如(1)至(3)所述的藥物組合物，其特征在于 所述的鈣通道阻滯劑選自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、貝尼地平、地爾硫卓、維拉帕米； 所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自培哚普利、雷米普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、依那普利、咪達(dá)普利、群多普利、地拉普利、貝那普利、佐芬普利、依那普利拉； 所述的β腎上腺素能受體阻滯劑選自美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、右普萘洛爾、左倍他洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、索他洛爾、右索他洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛； 所述的α-腎上腺素能受體阻滯劑選自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、烏拉地爾、萘哌地爾、曲匹地爾、尼可地爾、前列地爾、丁咯地爾、法舒地爾； 所述的利尿藥選自氫氯噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、呋塞米、阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼； 所述的腎素抑制劑選自阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖、扎吉侖、依那吉侖； 所述的中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑選自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲爾； 所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦； 所述的抗高血壓藥選自?shī)W馬曲拉、法西多曲、法西多曲拉、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦； 所述的二肽基肽酶IV抑制劑選自維格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、貝格列??； 所述的抗糖尿病藥選自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮、達(dá)格列酮、貝格列酮、利格列酮、萘格列酮、格列齊特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、二甲雙胍、莫格他唑、羅里格扎、依格列宗、法格列他扎、非諾貝特、苯扎貝特、依托貝特、克利貝特、環(huán)丙貝特、吉非羅齊、氯貝丁酯； 所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他??； 所述的抗高血脂藥選自依折麥布、考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、考來(lái)米得、阿伐麥布、依魯麥布、來(lái)西貝特； 所述的PDE抑制劑選自西地那非、伐地那非、他達(dá)那非； 所述的硝酸酯類藥物為單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯； 或各自為其藥學(xué)可接受的鹽或酯或其混和物。
(5)、本發(fā)明還涉及了一種藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種選自如下的活性物鈣通道阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，以及藥學(xué)上可接受的載體； 條件是，所述的血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
所述的CCB、ARB、ACEI、β-腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，分別選自本文所述相應(yīng)的具體例子。
(6)、在另一優(yōu)選例中，如(5)所述的藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
(7)、在另一優(yōu)選例中，如(5)、(6)所述的藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽，和一定量的左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、樂卡地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，或者一定量的美托洛爾、比索洛爾、阿羅洛爾、卡維地洛、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
(8)、本發(fā)明還涉及了一種藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種選自如下的活性物HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酰輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，以及藥學(xué)上可接受的載體。
所述的HMG-CoA還原酶抑制、膽固醇吸收抑制劑、ACAT、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，分別選自本文所述相應(yīng)的具體例子。
(9)、本發(fā)明的另一方面還涉及了如(1)至(8)中任一項(xiàng)藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療以下疾病或病癥的藥物 高血壓、食鹽敏感性高血壓、腎性高血壓、原發(fā)性高血壓、妊娠性高血壓、高血壓合并癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常、缺血性疾病、局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、局部缺血性腎病、原發(fā)性醛甾酮癥、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腦梗死、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙、心室功能障礙、肺血管疾病、腎血管疾病、腎病、內(nèi)臟血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化劑疾病、內(nèi)皮功能障礙、心功能不全、青光眼、血管性癡呆、水腫、血栓形成、甲狀腺功能減退、周圍血管疾病、動(dòng)脈瘤、腎素分泌性腫瘤、白內(nèi)障、血管順應(yīng)性受損、血吸蟲病或癌癥。
(10)、本發(fā)明的另一方面還涉及了用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療依照本發(fā)明的疾病或病癥的藥盒，其特征在于，它包含 (a)第一單位劑型的一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物以及藥學(xué)上可接受的載體； (b)第二單位劑型的一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；以及 (c)用于容納第一、第二單位劑型的容器； 條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，分別選自本文所述相應(yīng)的具體例子。
在本發(fā)明的一種變通方式中，本發(fā)明同樣涉及一種“組分藥盒”，例如意即依照本發(fā)明所組合的組分可單獨(dú)或通過使用特定量組分的不同固定組合給藥，即同時(shí)或于不同時(shí)間點(diǎn)給藥。由此，組分藥盒中的各部分可例如同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即組分藥盒中的各部分于不同的時(shí)間點(diǎn)并以相同或不同的時(shí)間間隔施用。優(yōu)選地，時(shí)間間隔的選擇應(yīng)使得組合使用各組分對(duì)所治療疾病或病癥的效果大于僅使用任一組分所獲得的效果。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種組分藥盒，它包含 (a)第一單位劑型的一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物以及藥學(xué)上可接受的載體； (b)兩種或三種或更多種組分的獨(dú)立單位形式的、一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；以及 (c)用于容納各單位劑型的容器； 條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
典型的藥盒還含對(duì)不同活性物給藥的用于同時(shí)、分別或相繼使用的說(shuō)明書。
本發(fā)明還涉及了預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療選自以下的疾病或病癥的方法高血壓、食鹽敏感性高血壓、腎性高血壓、原發(fā)性高血壓、妊娠性高血壓、高血壓合并癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常、缺血性疾病、局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、局部缺血性腎病、原發(fā)性醛甾酮癥、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腦梗死、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙、心室功能障礙、肺血管疾病、腎血管疾病、腎病、內(nèi)臟血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化劑疾病、內(nèi)皮功能障礙、心功能不全、青光眼、血管性癡呆、水腫、血栓形成、甲狀腺功能減退、周圍血管疾病、動(dòng)脈瘤、腎素分泌性腫瘤、白內(nèi)障、血管順應(yīng)性受損、血吸蟲病或癌癥，其包括向需要其的患者施用(1)的藥物組合物。
為了評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明的組合的抗高血壓活性，例如可以采用Lovenberg/W“高血壓研究的動(dòng)物模型”，Prog.Clin.Biol.Res.1987，229，225-240所述的方法。為評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合可用于治療充血性心力衰竭，例如可以采用Smith/HJ，NuttallA“心衰實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?，Cardiovasc/Res/1985，19，181-186所公開的方法。并且，Doggrell/SA和Brown/L(Cardiovasc/Res/1998，3989-105)所描述的高血壓和心衰的大鼠模型也可用于本發(fā)明組合的藥理學(xué)評(píng)價(jià)。分子手段如轉(zhuǎn)基因方法也有描述，例如Luft等人高血壓誘導(dǎo)的末端器官損傷；老題新解一種新的轉(zhuǎn)基因手段，Hypertension/1999，33，212-218。還可以按照分別例如中國(guó)專利CN98808463.5或CN98808465.1已公開的方法加以測(cè)定。
依照本發(fā)明組合的胰島素分泌增強(qiáng)性質(zhì)可以按照出版物所公開的方法加以測(cè)定，例如Tlkenoue等人，Biol.Pharm.Bull，29(4)，354-359(1997)。
單獨(dú)給予或組合給予的活性劑的心血管作用和葡萄糖利用效果的同時(shí)評(píng)價(jià)可采用模型如Nawano等人，Metabolism/481248-1255，1999刊物中所描述的zucker肥胖大鼠模型進(jìn)行。并且，在Sato等人，Metabolism/45457-462，1996刊物中也描述了使用糖尿病性自發(fā)性高血壓大鼠的研究。此外，大鼠模型如Cohen-Rosenthal糖尿病性高血壓大鼠(Rosenthal等人，Hypertension/1997；291260-1264)也可用于同時(shí)評(píng)價(jià)該組合對(duì)血壓和葡萄糖代謝的效果。
這些所有文獻(xiàn)的相應(yīng)主題引入本說(shuō)明書作為參考。
本發(fā)明可使用相關(guān)領(lǐng)域已知的相應(yīng)藥理模型，證明施用本發(fā)明所使用的活性物質(zhì)的組合或組合物所實(shí)現(xiàn)的藥物活性。相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以證實(shí)上文和下文所指出的治療疾病或病癥和有益效果。
更令人驚奇的是，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組合施用包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺和一定量的至少一種心腦血管藥以及藥學(xué)上可接受的載體，不但可產(chǎn)生有益的、特別是協(xié)同的治療效果，而且還可產(chǎn)生由組合施用所帶來(lái)的與僅使用此處所示組合中所使用的藥學(xué)活性物質(zhì)的單藥療法相比的其他益處以及其他令人驚奇的有益作用。
本發(fā)明所要聯(lián)合的活性物質(zhì)可以以藥學(xué)上可接受的鹽或酯存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。如果需要的話，可以形成具有額外存在的堿性中心的對(duì)應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。
在本文中，由通用名稱或商品名稱加以區(qū)分的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“The/Merck/Index”，或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如國(guó)際專利數(shù)據(jù)庫(kù)(例如IMS/world/Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠鑒別活性物質(zhì)，并基于這些參考文獻(xiàn)同樣能夠制造之，并在標(biāo)準(zhǔn)的體外和體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)試藥物適應(yīng)癥和性質(zhì)。
給藥途徑 合適的給藥途徑可以包括例如口服、直腸、局部、鼻、肺、眼、腸內(nèi)及腸胃外給藥；主要的腸胃外給藥途徑包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)及皮下給藥；次要的給藥途徑包括腹膜內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心內(nèi)、腦池內(nèi)、皮內(nèi)、病灶內(nèi)、眼內(nèi)、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、子宮內(nèi)及心室內(nèi)給藥。本發(fā)明的藥物組合物的給藥途徑優(yōu)選為口服給藥、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)及皮下給藥，更優(yōu)選為口服給藥。
要使用的制劑類型和給藥途徑以及是優(yōu)選局部給藥還是優(yōu)選全身給藥，根據(jù)要治療的適應(yīng)癥與藥物的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性而定。
藥物制劑 本發(fā)明的藥物組合物的藥物制劑為藥學(xué)上可接受的各種劑型，可以選自非緩控釋型、緩控釋型或注射劑。非緩控釋型選自片劑、膠囊劑、分散片、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑、混懸劑、口服溶液劑、含片、腸溶片、腸溶膠囊、酊劑、栓劑、軟膏劑、丸劑、氣霧劑、噴霧劑、膜劑、乳劑、散劑、搽劑、凝膠劑、透皮帖劑；緩控釋型選自緩釋片、緩釋膠囊、控釋片和控釋膠囊；注射劑選自小容量注射劑、無(wú)菌凍干粉針、無(wú)菌粉末分裝和大容量注射劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方法制備并且是那些適于經(jīng)腸如口服或直腸以及經(jīng)胃腸外施用于包括人在內(nèi)的患者的藥物組合物，其包含治療有效量的與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合的藥理學(xué)活性物質(zhì)；尤其是適于經(jīng)腸或胃腸外應(yīng)用的與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合的藥理學(xué)活性物質(zhì)，例如，藥物制劑由含有例如約0.1％至100％，優(yōu)選約1％至約90％，更優(yōu)選約10％至約60％的活性物質(zhì)組成。
這些藥物制劑用于經(jīng)腸如口服以及直腸或經(jīng)胃腸外施用于患者，所述制劑包含與藥學(xué)上可接受的載體一起的藥理學(xué)活性物質(zhì)。用于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外施用的藥物制劑是例如單位劑量形式，如包衣片劑、片劑、膠囊劑或顆粒劑以及注射劑。這些制劑以本身已知的方法制備，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備。因此，用于口服使用的藥物制劑可通過以下方法獲得將活性物與固體賦形劑混合，如果需要，將已獲得的混合物制粒，并且如果需要或必要，加入適宜的輔料后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯。
藥物劑量 本發(fā)明組合物的施用將以足以達(dá)到本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公認(rèn)的治療效應(yīng)的量進(jìn)行。用于組合物的活性物質(zhì)各自的有效劑量取決于多種因素，例如施用的方式、恒溫動(dòng)物的物種、年齡和/或個(gè)體的情況，可以根據(jù)所用具體化合物、施用方式、所治療的病癥和所治療病癥的嚴(yán)重性的不同而改變。因此，使用本發(fā)明組合物的劑量方案根據(jù)各種因素選擇，包括受試者的類型、種類、年齡、一般健康狀況、體重、膳食、性別和醫(yī)學(xué)狀況；所治療病癥的嚴(yán)重性；患者的腎和肝功能；藥物組合；和所用具體化合物及其施用途徑。任何主題制劑可以單次劑量或分次劑量施用。一般而言，活性劑的劑量將由醫(yī)師基于年齡、身體狀況、體重和醫(yī)療領(lǐng)域中已知的其他因素來(lái)選擇。
本發(fā)明所述的活性物，對(duì)于體重約60kg的患者，估計(jì)施用的近似日劑量從1ng至100g/kg體重的范圍，優(yōu)選劑量為從0.1μg至10g/kg體重的范圍，更優(yōu)選劑量為從0.1mg至50mg/kg體重的范圍。
例如，對(duì)約60kg體重的溫血?jiǎng)游?、包括人施用的化合物A的日劑量，例如劑量為0.1mg至5g/人/天，優(yōu)選為2.5mg至1000mg/人/天，更優(yōu)選為5mg-400mg/人/天，每天可以分成例如可以為同樣大小的1-4次單劑量給藥，優(yōu)選為每天1～2次或隔日給藥，更優(yōu)選為每天1次給藥。通常兒童接受約為成人劑量的一半。例如，通過測(cè)定活性組分的血清濃度可以監(jiān)測(cè)每一個(gè)體所必需的劑量并且調(diào)整至最佳水平。單劑量包含例如5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg/人/天。
在給定患者中將產(chǎn)生最有效治療的任何特定主題組合物的精確施用時(shí)間及量將取決于主題組合物的活性、藥物動(dòng)力學(xué)及生物利用度、患者的生理學(xué)狀態(tài)(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對(duì)給定劑量的反應(yīng)性和藥物類型)、施用途徑等。在此提供的說(shuō)明可以用于優(yōu)化治療，例如確定施用的最佳時(shí)間和/或量，其只需要由監(jiān)測(cè)受試者并調(diào)節(jié)劑量和/或時(shí)間組成的常規(guī)實(shí)驗(yàn)。
優(yōu)選地，聯(lián)合治療有效量的依照本發(fā)明的組合的活性物質(zhì)可以分別或以固定的組合同時(shí)或以任何順序相繼施用。
通常，根據(jù)本發(fā)明，下列活性物以如下劑量進(jìn)行給藥 左旋氨氯地平，通常約0.5mg至約20mg； 氨氯地平，通常約1mg至約40mg；拉西地平，通常約1mg至約50mg； 西尼地平，通常約0.5mg至約40mg；樂卡地平，通常約2.5mg至約40mg； 培哚普利，通常約0.5mg至約32mg；雷米普利，通常約0.5mg至約40mg； 福辛普利，通常約2.5mg至約80mg；賴諾普利，通常約1mg至約80mg； 美托洛爾，通常約2mg至約200mg；比索洛爾，通常約2.5mg至約40mg； 阿羅洛爾，通常約1mg至約40mg；卡維地洛，通常約2mg至約100mg； 特拉唑嗪，通常約1mg至約20mg；多沙唑嗪，通常約1mg至約16mg； 阿利吉侖，通常約37.5mg至約300mg；氫氯噻嗪，通常約1mg至約200mg； 替米沙坦，通常約5mg至約80mg；厄貝沙坦，通常約5mg至約200mg； 氯沙坦鉀，通常約6.25mg至約100mg；坎地沙坦酯，通常約2mg至約64mg； 西地那非，通常約10mg至約200mg；伐地那非，通常約1mg至約40mg； 吡格列酮，通常約3.75mg至約120mg；羅格列酮，通常約0.25mg至約32mg； 曲格列酮，通常約50mg至約400mg；格列齊特，通常約20mg至約160mg； 格列本脲，通常約0.625mg至約10mg；格列美脲，通常約0.5mg至約16mg； 格列吡嗪，通常約1.25mg至約20mg；格列喹酮，通常約7.5mg至約120mg； 西格列汀，通常約5mg至約200mg；瑞格列奈，通常約0.25mg至約8mg； 那格列奈，通常約15mg至約240mg；米格列奈，通常約1.25mg至約40mg； 伏格列波糖，通常約0.1mg至約1.2mg；阿卡波糖，通常約6.25mg至約200mg； 阿托伐他汀鈣，通常約10mg至約160mg；辛伐他汀，通常約10mg至約160mg； 匹伐他汀鈣，通常約0.1mg至約16mg；瑞伐他汀鈣，通常約10mg至約160mg； 普伐他汀鈉，通常約10mg至約160mg；依折麥布，通常約2.5mg至約40mg； 特別優(yōu)選的是低劑量組合。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是用于舉例說(shuō)明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1化合物A左旋氨氯地平片劑
制備方法 (I)化合物A顆粒的制粒 1、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 2、將一半處方量預(yù)交化淀粉溶解于45℃～60℃純化水中并且加入羥丙基甲基纖維素，使溶液冷卻至室溫； 3、在顆粒制粒機(jī)中混合化合物A、聚山梨酯80、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、剩余的預(yù)交化淀粉； 4、在顆粒制粒機(jī)中將來(lái)自步驟3的粉末混合物和來(lái)自步驟2的溶液混合，邊加邊攪拌，制成適宜的軟材，用2號(hào)篩制成濕顆粒； 5、在干燥設(shè)備中干燥顆粒，干燥后用2號(hào)篩整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于2.5％； (II)、最后配制 6、向步驟(I)得到的化合物A顆粒中加入苯磺酸左旋氨氯地平和微粉硅膠； 7、用碾磨機(jī)碾磨粉末混合物，使其成符合要求的細(xì)狀粉末； 8、向來(lái)自步驟7的碾磨過的粉末混合物中加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，并且在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合； 9、使用壓片設(shè)備將最后混合的顆粒壓制成片，制成1000片，即可。
實(shí)施例2化合物A比索洛爾膠囊劑
制備方法 (I)化合物A顆粒的制粒 1、將各種固體原輔料分別過5～6號(hào)篩，備用； 2、將一半處方量預(yù)交化淀粉溶解于45℃～60℃純化水中并且加入羥丙基甲基纖維素，使溶液冷卻至室溫； 3、在顆粒制粒機(jī)中混合化合物A、聚山梨酯80、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、剩余的預(yù)交化淀粉； 4、在顆粒制粒機(jī)中將來(lái)自步驟3的粉末混合物和來(lái)自步驟2的溶液混合，邊加邊攪拌，制成適宜的軟材，用2號(hào)篩制成濕顆粒； 5、在干燥設(shè)備中干燥顆粒，干燥后用2號(hào)篩整粒，最后使水分含量(干燥失重)小于或等于1.5％； (II)、最后配制 6、向步驟(I)得到的化合物A顆粒中加入富馬酸比索洛爾和微粉硅膠； 7、用碾磨機(jī)碾磨粉末混合物，使其成符合要求的細(xì)狀粉末； 8、向來(lái)自步驟7的碾磨過的粉末混合物中加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉，并且在V型混合機(jī)、槽型混合機(jī)或三向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)等混合設(shè)備中混合； 9、使用膠囊分裝設(shè)備將最后混合的顆粒分裝成1000個(gè)膠囊，即可。
實(shí)施例3降壓活性實(shí)驗(yàn) 采用大鼠自發(fā)性高血壓模型(SHR)，將化合物A(給藥劑量10mg/kg)、苯磺酸左旋氨氯地平(給藥劑量0.5mg/kg)和化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物(聯(lián)合給藥劑量10mg/kg和0.5mg/kg)分別混懸于生理鹽水中灌胃給藥，給藥前后血壓變化情況如下 化合物A血壓下降約10mm汞柱、苯磺酸左旋氨氯地平血壓下降約10mm汞柱，化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物血壓下降約25mm汞柱。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物A、苯磺酸左旋氨氯地平和化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物對(duì)大鼠均具有明顯的降壓作用，化合物A苯磺酸左旋氨氯地平混合物的降壓作用特別明顯，說(shuō)明化合物A和苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合用藥對(duì)降壓有非常明顯的協(xié)同或增強(qiáng)作用，獲得了意想不到的治療效果。
在本發(fā)明所提及的所有公開物和專利在這里都被全部引入作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；
條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物為2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求1、2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的心腦血管藥至少一種選自如下的活性物鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿藥、腎素抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、抗高血壓藥、二肽基肽酶IV抑制劑、抗糖尿病藥、HMG-CoA還原酶抑制劑、抗高血脂藥、腎上腺素能激動(dòng)劑、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗血小板藥、抗凝血藥、抗炎藥、CETP抑制劑、COX-2抑制劑、直接的凝血酶抑制劑、正性肌力藥、血管舒張藥、血管加壓藥、AGE交聯(lián)阻斷劑、竇房結(jié)If電流阻滯劑、前列環(huán)素、PDE抑制劑、硝酸酯類藥物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
4.如權(quán)利要求1至3所述的藥物組合物，其特征在于
所述的鈣通道阻滯劑選自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、貝尼地平、地爾硫卓、維拉帕米；
所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自培哚普利、雷米普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利、依那普利、咪達(dá)普利、群多普利、地拉普利、貝那普利、佐芬普利、依那普利拉；
所述的β-腎上腺素能受體阻滯劑選自美托洛爾、比索洛爾、普萘洛爾、右普萘洛爾、左倍他洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、塞利洛爾、阿羅洛爾、索他洛爾、右索他洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛；
所述的α-腎上腺素能受體阻滯劑選自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米諾地爾、烏拉地爾、萘哌地爾、曲匹地爾、尼可地爾、前列地爾、丁咯地爾、法舒地爾；
所述的利尿藥選自氫氯噻嗪、氯噻酮、吲達(dá)帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、呋塞米、阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼；
所述的腎素抑制劑選自阿利吉侖、特拉吉侖、地特吉侖、扎吉侖、依那吉侖；
所述的中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑選自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲爾；
所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自替米沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、依普羅沙坦；
所述的抗高血壓藥選自?shī)W馬曲拉、法西多曲、法西多曲拉、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦；
所述的二肽基肽酶IV抑制劑選自維格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、貝格列汀；
所述的抗糖尿病藥選自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮、達(dá)格列酮、貝格列酮、利格列酮、萘格列酮、格列齊特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、二甲雙胍、莫格他唑、羅里格扎、依格列宗、法格列他扎、非諾貝特、苯扎貝特、依托貝特、克利貝特、環(huán)丙貝特、吉非羅齊、氯貝丁酯；
所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀；
所述的抗高血脂藥選自依折麥布、考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、考來(lái)米得、阿伐麥布、依魯麥布、來(lái)西貝特；
所述的PDE抑制劑選自西地那非、伐地那非、他達(dá)那非；
所述的硝酸酯類藥物為單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯；
或各自為其藥學(xué)可接受的鹽或酯或其混和物。
5.一種藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種選自如下的活性物鈣通道阻滯劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿藥、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，以及藥學(xué)上可接受的載體；
條件是，所述的血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求5、6所述的藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺鹽酸鹽，和一定量的左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、樂卡地平、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，或者一定量的美托洛爾、比索洛爾、阿羅洛爾、卡維地洛、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種藥物組合物，其特征在于，它包含一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和一定量的至少一種選自如下的活性物HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療以下疾病或病癥的藥物
高血壓、食鹽敏感性高血壓、腎性高血壓、原發(fā)性高血壓、妊娠性高血壓、高血壓合并癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常、缺血性疾病、局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病、局部缺血性腎病、原發(fā)性醛甾酮癥、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腦梗死、腦血管疾病、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙、心室功能障礙、肺血管疾病、腎血管疾病、腎病、內(nèi)臟血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化劑疾病、內(nèi)皮功能障礙、心功能不全、青光眼、血管性癡呆、水腫、血栓形成、甲狀腺功能減退、周圍血管疾病、動(dòng)脈瘤、腎素分泌性腫瘤、白內(nèi)障、血管順應(yīng)性受損、血吸蟲病或癌癥。
10.一種藥盒，其特征在于，它包含
(a)第一單位劑型的一定量的2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物以及藥學(xué)上可接受的載體；
(b)第二單位劑型的一定量的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體；以及
(c)用于容納第一、第二單位劑型的容器；
條件是，所述的至少一種心腦血管藥或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含2-[4-[(2，5-二氟苯基)甲氧基]苯氧基]-5-乙氧基苯胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混和物和至少一種心腦血管藥以及藥學(xué)上可接受的載體；還涉及含上述活性物的藥盒。該組合物或藥盒用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療以下疾病或病癥高血壓、食鹽敏感性高血壓、腎性高血壓、原發(fā)性高血壓、妊娠性高血壓、高血壓合并癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血脂異常、缺血性疾病、冠心病、心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腦梗死、心腦血管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、性功能障礙，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，降低不良反應(yīng)，同時(shí)改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101810859SQ201010301440
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者王麗燕 申請(qǐng)人:王麗燕