專(zhuān)利名稱(chēng)：Epa酯脂肪乳靜脈注射液及制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種EPA酯脂肪乳靜脈注射液及其制造方法，制成EPA (二十碳五烯酸)酯脂肪乳靜脈注射液，供腸外經(jīng)靜脈注射給藥；或供腸內(nèi)經(jīng)管飼或口服給 藥。該EPA酯脂肪乳靜脈注射液用于冠狀動(dòng)脈硬化、腦中風(fēng)、腦溢血、腦血管障礙、手腳麻 痹、心悸等心腦血管疾病預(yù)防和治療。
背景技術(shù)：
EPA(Eicoeapentaenoieaeid，，全名二十碳五烯酸，學(xué)名二十碳-5,8,11，14，17-五烯 酸(全順)20:5 Δ 5c，8c, 11c, 14c, 17c 二十碳五烯酸)是一種重要的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acid,簡(jiǎn)稱(chēng)PUFA),屬于ω -3系列(一種具有20個(gè)碳原子和5個(gè) 雙鍵的直鏈脂肪酸，分子結(jié)構(gòu)式中第一個(gè)雙鍵位于-COOH基團(tuán)反側(cè)的第三個(gè)鍵上)，存在于 魚(yú)油和動(dòng)物磷脂中，是一種對(duì)抗高脂蛋白血癥的多烯脂酸制劑。EPA是人體健康必需卻又普遍缺乏，急需補(bǔ)充的一種必需營(yíng)養(yǎng)素，是人體自身不能 合成但又不可缺少的重要營(yíng)養(yǎng)素，因此稱(chēng)為人體必需脂肪酸。雖然亞麻酸在人體內(nèi)可以轉(zhuǎn) 化為ΕΡΑ，但此反應(yīng)在人體中的速度很慢且轉(zhuǎn)化量很少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足人體對(duì)EPA的需要， 因此必須從食物中直接補(bǔ)充。EPA的生理功能
1.促進(jìn)血液循環(huán)，EPA可有效控制并抑制血小板在血管壁的凝集，讓血栓溶解，擴(kuò) 充血管，減少血栓的形成。2.能有效的降低血液中低密度脂蛋白膽固醇，增加低高密度脂蛋白膽固醇，減少 惡質(zhì)膽固醇，增加良質(zhì)膽固醇，并降低中性脂肪的含量。減少血液中的中性脂肪，改善血清 脂肪質(zhì)量。3.燃燒飽和脂肪，抑制花生烯酸的作用，加強(qiáng)水代謝，減肥。4. EPA可阻滯卡奇非克蛋白質(zhì)因子的物質(zhì)形成，使腫瘤患者消瘦過(guò)程得到逆轉(zhuǎn)，從 而起到增強(qiáng)患者體質(zhì)，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。5.和腦神精組織的功能有關(guān)。6.有特殊性皮膚炎和有過(guò)敏癥狀的人需要補(bǔ)充ΕΡΑ。7.其它生理活性物質(zhì)的前體，EPA的代謝產(chǎn)物可以產(chǎn)生前列腺素。
含有EPA的補(bǔ)充劑不推薦嬰兒和幼兒服用，因?yàn)樗鼤?huì)在早期發(fā)育過(guò)程中破壞人體內(nèi) DHA和EPA的平衡。因此，孕婦在服用魚(yú)油補(bǔ)充劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎小心。由于EPA不能通過(guò)大腦屏 障進(jìn)入大腦，而不具有提高兒童智力作用，如兒童服用過(guò)量有促進(jìn)性早熟之弊，所以不適合 兒童服用。
EPA所形成的前列腺素PGE3，可以抵抗PGE2的炎癥，減少Omega-6的花生四烯酸 在人體內(nèi)的含量，抵制白三烯(Ieukotrient)的強(qiáng)烈炎癥，消除身上各部位的腫脹，防止血 小板聚集和血管痙攣，減輕身體各種因炎癥導(dǎo)致的疼痛。此外，EPA具有幫助降低膽固醇和甘油三酯的含量，促進(jìn)體內(nèi)飽和脂肪酸代謝。從 而起到降低血液粘稠度，增進(jìn)血液循環(huán)，提高組織供氧而消除疲勞。防止脂肪在血管壁的沉 積，能有效降低血管內(nèi)血栓的形成，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展、預(yù)防腦血栓、腦溢血、 高血壓等心血管疾病，對(duì)于預(yù)防心肌梗死、大腦中風(fēng)等有很好療效，因而俗稱(chēng)為“血管清道夫”。所以從中不難看出，補(bǔ)充EPA，不是簡(jiǎn)單地補(bǔ)充能量，更重要的是補(bǔ)充人體內(nèi)必需 生命物質(zhì)，以維護(hù)人體代謝平衡，預(yù)防和治療疾病。本發(fā)明的目的是提供一種EPA酯脂肪乳靜脈注射液及制造方法，該制劑主要有效 成份是EPA，其含量>90%以上，，具有防止血管硬化和心臟血管栓塞、降低高血壓及膽固醇 等作用，用于冠狀動(dòng)脈硬化、腦中風(fēng)、腦溢血、腦血管障礙、手腳麻痹、心悸等心腦血管疾病 的預(yù)防和治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種EPA酯脂肪乳靜脈注射液及制造方法。EPA的來(lái)源海洋魚(yú)類(lèi)是提取EPA的主要來(lái)源，海產(chǎn)魚(yú)類(lèi)特別是中上層魚(yú)類(lèi)如鮪 魚(yú)、秋刀魚(yú)、遠(yuǎn)東沙丁魚(yú)的油中EPA的含量均在10%以上。海洋動(dòng)物類(lèi)如海狗、海豹、海獅、海象等海洋動(dòng)物脂肪中含有大量的EPA ； 真菌類(lèi)有許多低級(jí)的真菌中含有較多的EPA，其中藻狀菌類(lèi)的EPA含量尤為豐富。真
菌類(lèi)主要是較低級(jí)真菌中的藻狀菌，主要有壺菌綱(Class Chytridomycetes)、卵囊菌綱 (ClassOomyceres)> If 霄巨(OrderPeronosporales)> 水霄巨(Ordersaprolegniales)> 結(jié) 合菌 β (ClassZygomycetes)、蟲(chóng)霄巨(Order Entomophthorales)等。海藻類(lèi)許多研究證實(shí)，在金藻類(lèi)、甲藻類(lèi)、硅藻類(lèi)、紅藻類(lèi)、褐藻類(lèi)、綠藻類(lèi)及隱藻 類(lèi)等海藻中含有大量的EPA。EPA的分離制備方法如何高效地從魚(yú)油及其他海洋動(dòng)植物中分離、濃縮EPA，是 脂肪酸開(kāi)發(fā)應(yīng)用中的難點(diǎn)和關(guān)鍵之一。目前，實(shí)驗(yàn)室和實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用的和分離方法有低 溫分級(jí)法、尿素包合法、溶劑法、成鹽法、分子蒸餾法、超臨界氣體萃取法、脂酶法及高效液 相色譜法等方法，分離純化得EPA，其EPA含量>90%以上。所得高純度的EPA再經(jīng)與甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)進(jìn)行酯化，得 EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯。EPA酯脂肪乳靜脈注射液所用EPA酯，可用EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙 二酯、EPA甘油三酯的一種或是幾種。EPA酯脂肪乳靜脈注射液的制備是以上述EPA酯，與乳化劑，無(wú)菌純水經(jīng)過(guò)高壓均 質(zhì)技術(shù)乳化后，將EPA酯制成乳糜微滴，制成的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，以亞微粒形式， 以直接的和便捷的新途徑，通過(guò)腸外靜脈注射，經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)，直接被機(jī)體或細(xì) 胞所消化利用，防止和糾正機(jī)體必需脂肪酸的缺乏，快速糾正人體代謝平衡，預(yù)防和治療因EPA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。EPA酯脂肪乳靜脈注射液配方為每IOOOml脂肪乳靜脈注射液含有EPA酯5_50%， 乳化液1. 0-15. 0%，等滲調(diào)節(jié)劑1. 0-5. 0%，抗氧劑0. 01-0. 5%，穩(wěn)定劑0. 1_10%，ρΗ調(diào)節(jié)劑調(diào) 脂肪乳劑PH為6. 5-8. 5，其余為無(wú)菌純水。所用EPA酯，其含量均在90%以上。EPA酯脂肪乳靜脈注射液制備工藝流程是
a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將EPA酯加熱至70-90°C，攪拌加入乳化劑直至溶解形成油相液；
b)將甘油、抗氧劑、穩(wěn)定劑、加入到無(wú)菌無(wú)熱原的無(wú)菌純水中，攪拌溶解形成水相液；
c)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相液緩加入強(qiáng)烈攪拌的水相液中，強(qiáng)烈攪拌形成初乳液；
d)用少量的pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳液的pH至6.5-8. 5 ；
e)用高壓均質(zhì)機(jī)在500-25000psi的壓力下，將初乳反復(fù)均質(zhì)乳化，所制得的脂肪乳的 粒度小于2微米。其平均粒徑范圍是20-500納米；
f)將均質(zhì)后的脂肪乳液經(jīng)過(guò)0.22-0. 8微米微孔膜過(guò)濾器過(guò)濾除菌，在無(wú)菌GMP潔凈環(huán) 境下，定量灌入輸液包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮?dú)夂竺芊猓?br> g)將包裝的脂肪乳制品置于輸液滅菌器內(nèi)，110-121°C高壓濕熱滅菌15-30分鐘、FO值 10-16分鐘即得最終EPA酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體的實(shí)施案例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不完全限定在實(shí)例中。實(shí)施例一、
配方精制EPA乙酯200g，藥用卵磷脂12g，藥用甘油21g，藥用維生素E0. 5g，氫氧化鈉 稀液適量，注射用水加至1000ml。1、制備油相液取配方量的藥用EPA乙酯、藥用卵磷脂和藥用維生素E，在氮?dú)獗?護(hù)下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的藥用甘油和注射用水?dāng)嚢杈鶆虺伤嘁簜溆茫?br> 3、初乳化液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)pH在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)pH7. 4，并加入注射用水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)；
6、過(guò)濾灌裝將脂肪乳液經(jīng)0.6 μ m孔徑的微孔濾膜過(guò)濾后，灌入250ml輸液瓶(袋) 中，充氮，密封；
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鐘，F(xiàn)O值15分鐘。即得最終EPA乙酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
實(shí)施例二、
配方EPA甘油三酯200g，藥用卵磷脂13g，藥用甘油18g，羥丙基-β -環(huán)狀糊精5g，氫 氧化鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。
1、制備油相液取配方量的藥用EPA甘油三酯和藥用卵磷脂，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加 熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的羥丙基-β-環(huán)狀糊精加入注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，再加?藥用甘油攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)ρΗ在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)；
6、過(guò)濾灌裝將乳液經(jīng)0.6μπι孔徑的微孔濾膜過(guò)濾后，灌入250ml輸液瓶中，充氮，密
封，
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鐘，F(xiàn)O值15分鐘。即得最終EPA甘油三酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
實(shí)施例三、
配方EPA丙二酯200g，藥用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，藥用甘油20g，羥丙基-β -環(huán)狀 糊精2g，羥丙基甲基纖維素3g，醋酸鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。1、制備油相液取配方量的藥用EPA丙二酯，加入藥用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮?dú)?保護(hù)下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的羥丙基環(huán)狀糊精、羥丙基甲基纖維素加入注射用水 攪拌溶解后，再加入藥用甘油攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)ρΗ在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)；
6、無(wú)菌過(guò)濾灌裝在無(wú)菌環(huán)境條件下操作，將乳液經(jīng)0.22 μ m孔徑的微孔濾膜過(guò)濾后， 灌入250ml非PVC軟袋中，充氮，密封，即得最終EPA丙二酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
權(quán)利要求
EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征是該配方為每1000mlEPA酯脂肪乳靜脈注射液含有精制EPA(二十碳五烯酸)酯5 50%，乳化劑1.0 15.0%，等滲調(diào)節(jié)劑1.0 5.0%、抗氧劑0.01 0.5%、穩(wěn)定劑0.1 10%、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)脂肪乳液pH至6.5 8.5，其余為無(wú)菌純水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的EPA來(lái)源于(a)海洋魚(yú)類(lèi)如鮪魚(yú)、秋刀魚(yú)、遠(yuǎn)東沙丁魚(yú)等魚(yú)提取EPA的主要來(lái)源；海洋動(dòng)物如 海狗、海豹、海獅、海象；真菌類(lèi)主要是較低級(jí)真菌中的藻狀菌，主要有壺菌綱(Class Chytridomycetes)、卵囊菌綱(ClassOomyceres)、霜霄目(OrderPeronosporales)、 /K M |ξ[ (Ordersaprolegniales)> 結(jié)合菌 (ClassZygomycetes)> 蟲(chóng) M 巨(Order Entomophthorales)等；海藻類(lèi)在金藻類(lèi)、甲藻類(lèi)、硅藻類(lèi)、紅藻類(lèi)、褐藻類(lèi)、綠藻類(lèi)及隱藻 類(lèi)等海藻中含有大量的EPA ；經(jīng)冷、熱壓榨提取、或傳統(tǒng)溶劑萃取、或超臨界C02萃取后精制 成油狀的油酯；(b)EPA純化分離方法可采取低溫分級(jí)法、尿素包合法、溶劑法、成鹽法、分子蒸餾法、 超臨界氣體萃取法、脂酶法及高效液相色譜法等方法，分離純化得EPA，其EPA含量>90%以 上；(c)所得高純度的EPA再經(jīng)與甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)進(jìn)行酯化，得 EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯；(d)EPA酯脂肪乳靜脈注射液所用EPA酯，可用EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙 二酯、EPA甘油三酯的一種或是幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的乳化劑是精制 卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的 一種或是幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的等滲調(diào)節(jié)劑是 甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一種或是幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的抗氧劑是維生 素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是羥丙 基-β -環(huán)狀糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、低聚代羥丙基纖維素中 的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的PH調(diào)節(jié)劑是鹽 酸、氫氧化鈉、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽中的一種或幾種混合液體，調(diào) 節(jié)EPA酯脂肪乳靜脈注射液ρΗ范圍在6. 5-8. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的制備工藝是(a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將精制EPA酯加熱至70-90°C，攪拌加入乳化劑直至溶解形成油相液；(b)將甘油、抗氧劑、穩(wěn)定劑、加入到無(wú)菌無(wú)熱原的無(wú)菌純水中，攪拌溶解形成水相液；(c)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相液緩加入強(qiáng)烈攪拌的水相液中，強(qiáng)烈攪拌形成初乳液；(d)用少量的ρΗ調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳液的ρΗ至6.5-8. 5 ；(e)用高壓均質(zhì)機(jī)在500-25000psi的壓力下，將初乳反復(fù)均質(zhì)乳化，所制得的脂肪乳 液的粒度小于2微米，其平均粒徑范圍是20-500納米；(f)將均質(zhì)后的脂肪乳液經(jīng)過(guò)0.22-0. 8微米微孔膜過(guò)濾器過(guò)濾除菌，在無(wú)菌GMP潔凈 環(huán)境中，定量灌入輸液包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮?dú)夂竺芊猓?g)將包裝密封的脂肪乳液制品置于輸液滅菌器內(nèi)，110-121°C高壓濕熱滅菌15-30分鐘、FO值10-16分鐘即得最終EPA酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，是用 于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防動(dòng)脈硬化、抗炎作用、健腦、保護(hù)視力、抗癌等疾病的預(yù) 防、輔助治療和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的EPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于制成EPA酯脂肪乳靜 脈注射液，供腸外經(jīng)靜脈注射給藥；或供腸內(nèi)經(jīng)管飼或口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種EPA酯脂肪乳靜脈注射液及其制造方法，由EPA(二十碳五烯酸)酯、卵磷脂、甘油、無(wú)菌純水，抗氧劑、穩(wěn)定劑及pH調(diào)節(jié)劑等原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將其混合，強(qiáng)烈攪拌，高速剪切成初乳液，然后高壓均質(zhì)機(jī)乳化，微孔膜濾器過(guò)濾，灌裝、密封、滅菌即得EPA酯脂肪乳靜脈注射液。所用EPA酯為EPA甲酯，EPA乙酯，EPA乙二酯，EPA丙二酯，EPA甘油三酯，其EPA的含量>90%以上。該EPA酯脂肪乳靜脈注射液用于醫(yī)療和健康領(lǐng)域，可供腸外靜脈注射給藥，或供腸內(nèi)管飼或口服給藥，作為營(yíng)養(yǎng)性和治療性用藥。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101991534SQ20101054515
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者王京南, 王孝榮 申請(qǐng)人:王京南