專利名稱：4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是一系列以異常細(xì)胞失控增生和擴(kuò)散為特征的疾病，是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球腫瘤死亡總數(shù)約790多萬(wàn)人，我國(guó)每年死于腫瘤者160多萬(wàn)人，并逐漸增加，已成為城市人口的第一位死因。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一類在正常細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用的酶，它能夠催化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物的殘基上。許多表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且這些受體和生長(zhǎng)因子的相互作用也是正常調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的。 然而EGFR的過(guò)度表達(dá)，通過(guò)其自身酪氨酸激酶的作用，會(huì)引起細(xì)胞過(guò)度增值，最終導(dǎo)致腫瘤的生成?；谑д{(diào)的受體激酶在癌癥病理中所起的重要作用，特異性的PTK抑制劑作為潛在抗癌治療劑的開發(fā)是目前抗癌劑的研究熱點(diǎn)。因此目前許多合成的化合物都具有抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉類化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批準(zhǔn)上市用于治療非小細(xì)胞肺癌(Ranson，Μ. Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. British J. Cancer 2004,90, 2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同時(shí)具有抑制VEGFR的活性，于2009年申報(bào)上市(Alessandro,M. Vandetanib (ZD6474) ,a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosine Kinase Current Status and Future DirectionsThe Oncologist 2009,14, 378-390.)。W 99/06378, WO 2000/31048 和 WO2OOOA)6555 (中國(guó)專利 CN998O8M9)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制劑活性。傳統(tǒng)的喹唑啉衍生物在治療細(xì)胞過(guò)度增生導(dǎo)致的疾病中，需要一個(gè)很大的計(jì)量才能達(dá)到有效的治療，這往往會(huì)加劇其產(chǎn)生的痢疾和皮疹等副作用，為此需要進(jìn)行進(jìn)一步研究去尋找有效且低毒副作用的藥物。WO 97/30035公開了喹唑啉類衍生物ZD6474以及其作為PTK抑制劑的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證明，此類化合物對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)具有較好的抑制作用。在我國(guó)，高哌嗪主要用于制藥工業(yè)，以其為原料的醫(yī)藥品有20多種。目前，國(guó)外流行開發(fā)高哌嗪衍生物的藥用功效。用高哌嗪合成的某些衍生物可用作消炎劑，另外一些衍生物可以降低血糖，從而對(duì)治療糖尿病，肥胖癥等有較好的效果。高哌嗪的七元雜環(huán)是多邊環(huán)，它們的中間體多數(shù)具有強(qiáng)烈的生物活性和藥用價(jià)值。含氮雜環(huán)化合物高哌嗪是藥物合成的重要中間體。所含的雙氮原子能夠與許多有機(jī)化合物反應(yīng)，尤其是在化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)修飾與改造中有著極其重要的作用。高哌嗪雙氮原子與喹唑啉對(duì)接后可以有效的與腫瘤靶標(biāo)結(jié)合，使腫瘤藥物的活性顯著提高。同時(shí)，與ZD6474類衍生物相比，包括哌啶以及哌嗪等側(cè)鏈，高哌嗪結(jié)構(gòu)能夠較好的提高整個(gè)分子的理化參數(shù)，改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因而對(duì)高哌嗪系列化合物的研究愈來(lái)愈受到重視。因此，將高哌嗪與喹唑啉母核有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，對(duì)T790M與L858R突變的EGFR與 VEGFR2表現(xiàn)出極高的耐受活性，且毒副作用較低，得到了意想不到的作用效果，其體外活性是S36474十倍以上，對(duì)作為藥物研究具有廣闊的應(yīng)用前景，由此可見對(duì)其進(jìn)行合成及衍生物的研究具有實(shí)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物，以及該類化合物在抗腫瘤藥物中作為活性成分的用途。本發(fā)明即喹唑啉衍生物如通式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Rl優(yōu)選自甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2優(yōu)選自氫和甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于η優(yōu)選自3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自，N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(3- -甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺7-(3-(1,4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙氧基)-N-(4-溴-2-氟苯基)-6_甲氧基喹唑啉-4-胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的化合物，其特征在于其相應(yīng)的藥用鹽為式1化合物· HqX，X代表鹵素，硫酸根，硝酸根，磷酸根，有機(jī)酸根，q為1，或2，或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的任一化合物作為抗腫瘤藥物或作為抗腫瘤藥物組合物中的活性成分的用途。
8.—種藥物組合物，含有藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。權(quán)利要求1-8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基喹唑啉衍生物(通式I)及其制備方法和用途，其中R1，R2和n分別具有在說(shuō)明書中限定的含義。本發(fā)明還涉及這些衍生物的制備方法，其與無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸所形成的生理上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物。所述化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，對(duì)因酪氨酸激酶(PTK)所引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有抑制效果，特別是突變型EGFR(L858R/T790M)具有較高的抑制活性，且毒性較低。本發(fā)明還關(guān)于其在治療疾病，特別是腫瘤疾病上的用途及其制備方法。通式I
文檔編號(hào)A61P35/00GK102532107SQ20101059630
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者劉巍, 劉金雷, 商倩, 孟凡翠, 張士俊, 徐為人, 李洪明, 李祎亮, 林木森, 湯立達(dá), 石玉, 紀(jì)瀟朗, 范宗兄, 蔡志強(qiáng), 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院