專利名稱：含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物的制作方法
含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物本發(fā)明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物，其制備方法和治療應用。公開號為WO 01/62726的國際專利申請公開了 2_氧代吡咯烷衍生物及其制備方法。它特別公開了已知國際非專利藥品名(non propriety name)為布立西坦的化合物OS)-2-[ GR)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。公開號為WO 2005/121082的國際專利申請描述了制備2_氧代吡咯烷衍生物的方法并特別公開了已知國際非專利藥品名為塞曲西坦的OS)-2-K4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制備方法。因此2-氧代-1-吡咯烷衍生物在制藥工業(yè)中特別有用。布立西坦在治療癲癇中有效。臨床試驗評價了布立西坦(每天5、20和50mg)在患有難治性部分發(fā)作癲癇，并伴有或不伴有繼發(fā)性泛化(secondary generalization)的成年患者中輔助治療的有效性和安全性。布立西坦還在治療患有皰疹后神經(jīng)痛的患者中有效。塞曲西坦在治療癲癇中有效。用塞曲西坦在癲癇中進行了兩項研究，評價塞曲西坦在當前服用多達三種伴發(fā)抗癲癇藥物的高度難治性成年患者中輔助治療部分發(fā)作癲癇的有效性和安全性。本發(fā)明的一個目的是可以口服給藥以獲得藥物活性物質(zhì)立即釋放的藥物組合物?？紤]到布立西坦和塞曲西坦被分類為BCS I，根據(jù)工業(yè)立即釋放固體口服劑型、 組合物、體外溶出度試驗指南(藥物評價與研究中心，1995年11月)，得到的體外溶出度 (USP<711>儀器n° 2)應當達到在溶出度文件案例A中描述的試驗的標準15分鐘內(nèi)在 900mL 0. INHCl中溶出85%。如果不合格，其應當滿足在案例B或C中描述的試驗。作為一般規(guī)定，將術(shù)語立即釋放理解為并非緩釋或控釋并且具有在45min內(nèi)在適當緩沖的含水介質(zhì)中釋放至少75%的體外溶出度(USP<711>儀器n° 2)。本發(fā)明涉及口服藥物組合物，含有活性成分和按重量計相對于組合物總重量為 0. 1% -60%的至少一種環(huán)糊精劑，活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
權(quán)利要求
1.固體形式的口服藥物組合物，含有活性成分和作為賦形劑的按重量計相對于組合物總重量為0.1%-60%的至少一種環(huán)糊精劑；所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中R1是氫、正丙基或2，2-二氟乙烯基；R2是乙基；并且 X 是-CONH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述環(huán)糊精劑選自α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、羥丙基β環(huán)糊精、甲基β環(huán)糊精、磺丁基β環(huán)糊精、Y環(huán)糊精以及羥丙基Y環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述環(huán)糊精劑是β環(huán)糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的組合物，其中所述環(huán)糊精劑是水含量為5-16%(w/w)的 β環(huán)糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的組合物，其中所述組合物是活性成分和所有賦形劑的均勻的摻和物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的組合物，其中所述組合物含有按重量計相對于組合物重量1.0-15.0%的環(huán)糊精劑。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物含有崩解劑作為賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的組合物，其中所述組合物含有按重量計相對于組合物重量 1.5-8%的崩解劑。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物含有稀釋劑作為賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述稀釋劑是乳糖一水合物和無水乳糖的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的組合物，其中所述組合物含有按重量計相對于組合物重量 30-90%的稀釋劑。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物含有潤滑劑作為賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的組合物，其中所述組合物含有按重量計相對于組合物重量 0.01-2.0%的潤滑劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物含有 -布立西坦作為活性成分；-按重量計0. 1-60%的至少一種環(huán)糊精劑； -按重量計0. 5-25%的崩解劑；以及-按重量計5-95%的稀釋劑；所述按重量計的百分比是相對于組合物的總重量而言的。
18.制備根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物的方法，其中所述方法包括至少一個直接壓制步驟。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述方法包括-第一步，其中將活性成分、環(huán)糊精劑和所有賦形劑混合；以及 -第二步，其中壓制得到的摻和物以獲得片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化合物的立即釋放制劑。
文檔編號A61K9/20GK102300562SQ201080005682
公開日2011年12月28日 申請日期2010年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月29日
發(fā)明者D·法納拉, F·達格拉斯, M·拉巴諾克斯, M·貝爾韋爾, S·庫皮爾斯, V·巴里拉羅 申請人:Ucb醫(yī)藥有限公司