專利名稱：治療與蛋白激酶ck2活性有關(guān)的疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明部分地涉及具有某些生物學(xué)活性的分子，所述活性包括、但不限于抑制細(xì)胞增殖，和調(diào)節(jié)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶活性。本發(fā)明的分子具體地調(diào)節(jié)蛋白激酶CK2 (酪蛋白激酶II或CD)活性，，因而可用于治療特征在于過(guò)度的、不希望的或異常的CK2活性的疾病。本發(fā)明還部分地涉及使用這樣的分子來(lái)治療或改善下述病癥的方法與不希望的 CK2活性有關(guān)的疾病，和其中CK2的抑制在治療上有用的病癥，諸如在疼痛、癌癥和炎癥，以及某些傳染性疾病的治療中。
背景技術(shù)：
蛋白激酶CK2(以前稱作酪蛋白激酶II，在本文中稱作“CK2”)是一種普遍存在的且高度保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。全酶通常作為四聚體復(fù)合物存在，所述四聚體復(fù)合物由2個(gè)催化(α和/或α ‘)亞基和2個(gè)調(diào)節(jié)(β)亞基組成。CK2具有許多生理學(xué)靶物，并參與一系列復(fù)雜的細(xì)胞功能，包括細(xì)胞生存的維持。正常細(xì)胞中的CK2水平受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，且長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為在細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中起作用。在PCT/US2007/077464、PCT/ US2008/074820和PCT/US2009/035609中，描述了可用于治療某些類型的癌癥的CK2的抑制劑。CK2的普遍性和重要性表明，它在進(jìn)化尺度(evolutionary scale)上是古老的酶，它的序列的進(jìn)化分析也如此表明；它的長(zhǎng)壽可以解釋為什么它在如此眾多的生化過(guò)程中已經(jīng)變得重要，和為什么來(lái)自宿主的CK2甚至已經(jīng)被傳染性病原體(例如，病毒、原生動(dòng)物)采納(co-opt)為它們的存活和生命周期生化系統(tǒng)的不可或缺的部分。這些相同的特征解釋了為什么認(rèn)為CK2的抑制劑可用于本文討論的多種醫(yī)學(xué)治療中。因?yàn)樗鼘?duì)于許多生物學(xué)過(guò)程起決定作用，如Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870-1886所總結(jié)的，CK2的抑制劑，包括本文所述的化合物，可用于治療多種疾病和疾病。癌細(xì)胞顯示出CK2的升高，而最近的證據(jù)表明，通過(guò)保護(hù)調(diào)節(jié)蛋白免于胱天蛋白酶(caspase)-介導(dǎo)的降解，CK2有效地抑制細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡。CK2的抗細(xì)胞凋亡功能可能促成它的參與轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的能力。具體地，已經(jīng)顯示，CK2與急性和慢性髓性白血病、 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。另外，在結(jié)腸、直腸和乳腺的實(shí)體瘤、肺和頭頸的鱗狀細(xì)胞癌 (SCCHN)、肺、結(jié)腸、直腸、腎、乳腺和前列腺的腺癌中，已經(jīng)觀察到增強(qiáng)的CK2活性。據(jù)報(bào)道，小分子對(duì)CK2的抑制會(huì)誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞和肝細(xì)胞癌細(xì)胞01叩62、《印3、徹1^癌細(xì)胞系)的細(xì)胞凋亡；且CK2抑制劑會(huì)急劇敏化RMS(橫紋肌肉瘤)腫瘤朝向TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 因而，CK2抑制劑本身，或與TRAIL或TRAIL受體的配體組合，可用于治療RMS，即在兒童中最常見(jiàn)的軟組織肉瘤。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，升高的CK2與瘤形成的進(jìn)攻性高度相關(guān)，使用本發(fā)明的CK2抑制劑的治療因而會(huì)減少良性病變向惡性病變發(fā)展的趨勢(shì)，或減少惡性病變轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。不同于其它激酶和信號(hào)傳遞途徑(其中突變經(jīng)常與造成調(diào)節(jié)控制喪失的結(jié)構(gòu)變化有關(guān))，增加的CK2活性水平似乎通常由該活性蛋白的上調(diào)或過(guò)表達(dá)造成，而不是由影響活化水平的變化造成。Guerra和Issinger假設(shè)這可能是由于通過(guò)聚集的調(diào)節(jié)，因?yàn)榛钚运脚cmRNA水平?jīng)]有良好的關(guān)聯(lián)性。已經(jīng)在許多癌癥中顯示了過(guò)度的CK2活性，包括SCCHN 腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤和其它腫瘤。出處同上。顯示結(jié)腸直腸癌中的升高的CK2活性與增加的惡性程度相關(guān)聯(lián)。已經(jīng)報(bào)道，CK2的異常表達(dá)和活性會(huì)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中NF-K B的細(xì)胞核水平的增加。在原始細(xì)胞危象期間， 在具有急性髓細(xì)胞性白血病(AML)和慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)的患者中，CK2活性顯著增加，表明CK2的抑制劑在這些病癥中會(huì)是特別有效的。已經(jīng)顯示多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞存活依賴于CK2的高活性，且CK2的抑制劑對(duì)多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞是細(xì)胞毒性的。類似地， CK2抑制劑會(huì)抑制鼠pl90淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。已經(jīng)報(bào)道，它與Bcr/Abl的相互作用在表達(dá) Bcr/Abl的細(xì)胞的增殖中起重要作用，指示CK2的抑制劑可能用于治療Bcr/Abl-陽(yáng)性的白血病。已經(jīng)顯示，CK2的抑制劑抑制小鼠中皮膚乳頭狀瘤、前列腺和乳腺癌異種移植物的進(jìn)展，并延長(zhǎng)表達(dá)前列腺-啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)基因小鼠的存活。出處同上。最近已經(jīng)綜述了 CK2在多種非癌疾病過(guò)程中的作用。參見(jiàn)Guerra &Issinger, Curr. Med. Chem.，2008，15 :1870_1886。越來(lái)越多的證據(jù)表明，CK2涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危險(xiǎn)疾病，包括，例如，阿爾茨海默氏病、帕金森病和罕見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病諸如Guam-Parkinson 癡呆、染色體18缺失綜合征、進(jìn)行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)、庫(kù)夫斯病(Kuf，s disease)或皮克病(Pick，s disease)。有人提出，選擇性的CK2-介導(dǎo)的tau 蛋白的磷酸化可能涉及阿爾茨海默氏病的進(jìn)行性神經(jīng)變性。另外，最近的研究表明，CK2在記憶缺陷和腦缺血中起作用，后一種作用顯然由CK2對(duì)PUK存活途徑的調(diào)節(jié)作用來(lái)介導(dǎo)。還已經(jīng)顯示，CK2涉及炎性疾病和自身免疫病的調(diào)節(jié)，所述炎性疾病例如急性或慢性炎性疼痛、腎小球腎炎，所述自身免疫病包括例如多發(fā)性硬化(MS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和青少年關(guān)節(jié)炎。它正調(diào)節(jié)5-羥色胺5-HT3受體通道的功能，活化2型血紅素氧化酶，并增強(qiáng)神經(jīng)元一氧化氮合酶的活性。據(jù)報(bào)道，當(dāng)在疼痛試驗(yàn)之前施用至脊髓組織時(shí)，選擇性的CK2抑制劑強(qiáng)烈減少小鼠的疼痛響應(yīng)。它磷酸化來(lái)自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者的滑液的分泌型IIA磷脂酶A2，并調(diào)節(jié)DEK(—種細(xì)胞核DNA-結(jié)合蛋白)的分泌，所述 DEK是在青少年關(guān)節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)的一種促炎分子。因而，預(yù)期CK2的抑制會(huì)控制炎癥性病理學(xué)(諸如這里所述的那些)的進(jìn)展，且已經(jīng)顯示，本文公開(kāi)的抑制劑在動(dòng)物模型中有效地治療疼痛。還已經(jīng)顯示，蛋白激酶CK2在血管系統(tǒng)的疾病中起作用，所述疾病例如，動(dòng)脈粥樣硬化、層流剪切應(yīng)力(laminar shear stress)和缺氧。還已經(jīng)顯示，CK2在骨骼肌和骨組織的疾病中起作用，所述疾病諸如心肌細(xì)胞肥厚、受損的胰島素信號(hào)傳遞和骨組織礦化作用。在一項(xiàng)研究中，CK2的抑制劑有效地減慢生長(zhǎng)因子在培養(yǎng)的細(xì)胞中誘導(dǎo)的血管發(fā)生。此外， 在視網(wǎng)膜病變模型中，與奧曲肽(octreotide)(—種生長(zhǎng)激素抑制素類似物)相組合的CK2 抑制劑會(huì)減少新生血管叢(neovascular tuft)；因而，本文所述的CK2抑制劑可以與生長(zhǎng)激素抑制素類似物相組合有效地治療視網(wǎng)膜病變。還已經(jīng)顯示，CK2會(huì)磷酸化GSK、肌鈣蛋白和肌球蛋白輕鏈；因而，它在骨骼肌和骨組織生理學(xué)中是作用的，且與影響肌肉組織的疾病相關(guān)。有證據(jù)表明，CK2也涉及原生動(dòng)物寄生物的發(fā)育和生命周期調(diào)節(jié)，例如，小泰勒蟲(chóng)(theileria parva)、克魯其Jf錐蟲(chóng)(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(chóng)(Leishmania donovani)、家妮匍滴蟲(chóng)(Herpetomonas muse arum muscarum)、惡性皰原蟲(chóng)(Plasmodium falciparum)、布魯斯維蟲(chóng)(Trypanosoma brucei)、鼠弓形蟲(chóng)(Toxoplasma gondii)禾口曼森血吸蟲(chóng)(Schistosoma mansoni)。許多研究已經(jīng)證實(shí)了 CK2在原生動(dòng)物寄生物的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性(這是侵入宿主細(xì)胞所必需的)的調(diào)節(jié)中的作用。已經(jīng)顯示，在被杜氏利什曼原蟲(chóng)、家蠅匐滴蟲(chóng)、惡性瘧原蟲(chóng)、布魯斯錐蟲(chóng)、鼠弓形蟲(chóng)和曼森血吸蟲(chóng)感染的宿主中，發(fā)生CK2的活化或CK2的過(guò)度活性。實(shí)際上，已經(jīng)顯示，CK2的抑制會(huì)阻斷克魯斯錐蟲(chóng)的感染。還已經(jīng)顯示，CK2會(huì)與病毒蛋白相互作用和/或磷酸化病毒蛋白，所述病毒蛋白與人免疫缺陷病毒1型(Hiv-I)、人乳頭瘤病毒(HPV)和單純皰疹病毒以及其它病毒類型(例如，Epstein-Baar病毒、人巨細(xì)胞病毒、丙肝病毒和乙肝病毒、Borna病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒(coxsackievirus)、冠狀病毒、流感和水痘帶狀皰疹病毒)有關(guān)。CK2在體外和在體內(nèi)磷酸化和活化HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶，并促進(jìn)猿-人免疫缺陷病毒(SHIV，HIV的一種模型)的致病性。CK2也磷酸化HIV-2Nef，而它磷酸化Vpu蛋白，導(dǎo)致循環(huán)的⑶4+T-細(xì)胞快速損失。CK2的抑制劑因而能夠減少HIV感染模型的致病作用。CK2也磷酸化單純皰疹病毒和許多其它病毒中的許多蛋白，且有證據(jù)表明，病毒已經(jīng)采用CK2作為它們必需的生命周期蛋白的磷酸化酶。例如，已經(jīng)報(bào)道，當(dāng)E7(在被HPV感染的細(xì)胞中上調(diào)的一種病毒癌蛋白)功能是最佳的時(shí)，即，當(dāng)它刺激細(xì)胞周期從Gl期進(jìn)展至S期時(shí)，CK2會(huì)磷酸化E7上調(diào)。HPV引起許多疾病，包括宮頸癌。認(rèn)為病毒癌蛋白E6和E7主要負(fù)責(zé)在HPV感染的細(xì)胞中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化表型。因而，通過(guò)阻斷E7的磷酸化，CK2可以有效地減少HPV感染的致病作用。還已經(jīng)證實(shí)，CK2起晝夜節(jié)律鐘的溫度補(bǔ)償?shù)年P(guān)鍵調(diào)節(jié)劑的作用。通過(guò)控制表達(dá)， 顯示了 CK2的水平通過(guò)時(shí)鐘蛋白FREQUENCY(FRQ)的磷酸化來(lái)決定補(bǔ)償形式，發(fā)現(xiàn)該蛋白質(zhì)在CK2亞效等位基因中受損。相反，涉及時(shí)鐘功能的其它激酶和磷酸酶在溫度補(bǔ)償中不起可察覺(jué)的作用。參見(jiàn) Mehra 等人，Cell，2009，137 (4) =749-60 CK2的不尋常之處在于它影響的生物學(xué)過(guò)程的多樣性，且它也在其它方面不同于大多數(shù)激酶它是組成性活性的，它可以使用ATP或GTP，且它在大多數(shù)腫瘤和快速增殖的組織中升高。它也具有不常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)特征，所述結(jié)構(gòu)特征可以將它與大多數(shù)激酶區(qū)分開(kāi)，而且，使它的抑制劑能夠?qū)K2是高度特異性的，而許多激酶抑制劑會(huì)影響多種激酶，增加脫靶效應(yīng)(off-target effect)的可能性，或受試者個(gè)體之間的差異性。出于所有這些原因， CK2是藥物開(kāi)發(fā)的特別令人感興趣的靶物，本發(fā)明提供了高度有效的CK2抑制劑，其可用于治療多種由過(guò)度的、異常的或不希望的CK2活性水平介導(dǎo)或與之相關(guān)的不同疾病和病癥
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分地提供了具有某些生物學(xué)活性的化合物，所述生物學(xué)活性包括、但不限于抑制細(xì)胞增殖、抑制血管發(fā)生和調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。這些分子調(diào)節(jié)酪蛋白激酶 2(CK2)活性，并從而影響生物學(xué)功能，所述生物學(xué)功能包括、但不限于例如，抑制Y磷酸鹽從ATP向蛋白或肽底物轉(zhuǎn)移、抑制血管發(fā)生、抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。本發(fā)明也部分地提供了制備新穎的化合物及其類似物的方法，和使用這些化合物的方法。也提供了藥物組合物，其包含上述分子和藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑，和使用這樣的化合物和組合物的方法。本發(fā)明也提供了組合物，其包含與其它物質(zhì)(包括其它治療劑)相組合的上述分子。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療或改善除了實(shí)體瘤以外與不希望的蛋白激酶 CK2活性有關(guān)的疾病或其中CK2的抑制具有治療益處的病癥的方法，所述方法包括給需要這種治療或改善的受試者施用治療有效量的式I化合物
權(quán)利要求
1.一種用于治療或改善除了實(shí)體瘤以外與不希望的蛋白激酶CK2活性有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療或改善的受試者施用治療有效量的式(I)化合物
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是式VIa的化合物或其藥學(xué)上可接受的
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是神經(jīng)變性疾病、炎性疾病、血管系統(tǒng)的疾病、骨骼肌或骨組織的病理生理疾病、原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)病、病毒病、白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是神經(jīng)變性疾病。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默氏病、帕金森病、 Guam-Parkinson癡呆、染色體18缺失綜合征、進(jìn)行性核上麻痹、庫(kù)夫斯病、皮克病、記憶缺陷或腦缺血。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述炎性疾病是炎性疼痛、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或青少年關(guān)節(jié)炎。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是血管系統(tǒng)的疾病。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述血管系統(tǒng)的疾病是動(dòng)脈粥樣硬化、層流剪應(yīng)力或缺氧。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是骨骼肌或骨組織的病理生理疾病。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述骨骼肌或骨組織的病理生理疾病是心肌細(xì)胞肥厚、受損的胰島素信號(hào)傳遞或骨組織礦化作用。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)病。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是病毒病。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述病毒病選自人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)、 人乳頭瘤病毒(HPV)、單純皰疹病毒、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、人巨細(xì)胞病毒、丙型肝炎病毒、 乙型肝炎病毒、Borna病病毒、腺病毒、柯薩奇病毒、冠狀病毒、流感和水痘帶狀皰疹病毒。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
16.一種治療疼痛的方法，所述方法包括給需要這種治療的受試者施用式I化合物
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物是式VIa的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述疼痛是急性或慢性炎性疼痛。
19.一種治療晚期實(shí)體瘤的方法，所述方法包括給需要這種治療的受試者施用式I化合物
20. 一種用于治療、改善或預(yù)防有此需要的受試者的晝夜節(jié)律疾病的方法，所述方法包括給所述受試者施用治療有效量的式(I)化合物
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述晝夜節(jié)律疾病選自時(shí)差綜合癥、輪班工作睡眠疾病、睡眠時(shí)相延遲綜合征(DSPS)、睡眠時(shí)相前移綜合征和非24-小時(shí)睡眠清醒疾病。
22.一種用于調(diào)節(jié)溫度補(bǔ)償和/或晝夜節(jié)律的方法，所述方法包括給需要這種調(diào)節(jié)的受試者施用治療有效量的式(I)化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療或改善與不希望的蛋白激酶CK2活性有關(guān)的障礙的方法，其中使用式(I)的化合物和這些化合物的藥物組合物，式I，所述化合物是有效的、選擇性的CK2抑制劑，其中Z5、R6B、R6D、R8、n、R9和p如在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)一步描述地定義。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102481289SQ201080026807
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者K.安德里斯, M.哈達(dá)克, S.奧布萊恩 申請(qǐng)人:賽林藥物股份有限公司