專利名稱：用于治療糖原合酶激酶3相關(guān)疾病諸如阿爾茨海默病的咪唑取代的嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新式(I)化合物或其可藥用鹽，含有所述化合物的藥物制劑以及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明進一步涉及制備所述式(I)化合物的方法。
背景技術(shù)：
糖原合酶激酶-3 (glycogen synthase kinase-3，GSK3)是由兩種同工型 (isoform) (α和β )組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，這兩種同工型由不同基因編碼，但在催化域內(nèi)具有高的同源性。GSK3在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達。GSK3使一些底物磷酸化，這些底物包括τ、β-聯(lián)蛋白、糖原合酶、丙酮酸脫氫酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。 胰島素和生長因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在絲氨酸9殘基上使GSK3磷酸化并使其滅活(Kannoji et al，Expert Opin. Ther. Targets 2008，12，1443-1455)。阿爾茨海默病(AD)、癡呆和τ疾病(τ pathies)AD的特征在于認知衰退、膽堿能功能紊亂和神經(jīng)元死亡、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣蛋白β沉積物所組成的老年斑。AD中這些病情的順序尚不清楚，但認為所述順序是相關(guān)的。糖原合酶激酶3 β (GSK3i3)或τ磷酸化激酶選擇性地使位于AD大腦中高度磷酸化位點的神經(jīng)元中的微管相關(guān)蛋白τ磷酸化。高度磷酸化的蛋白τ對于微管具有較低的親和力，并且以配對螺旋絲的形式積聚，所述配對螺旋絲是組成AD大腦中神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)纖維網(wǎng)線(neuropil thread)的主要組分。這導(dǎo)致微管解聚，從而導(dǎo)致軸突枯萎和神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良(Hooper等人，J. Neurochem. 2008，104(6)，1433-1439)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)一貫地在以下疾病中被發(fā)現(xiàn)諸如AD、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征(parkinsonism-dementia of Gaum)、皮質(zhì)基質(zhì)變性(corticobasal degeneration)、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)禾口頭部創(chuàng)傷、唐氏綜合征(Down‘ s syndrome)、腦炎后中白金森綜合征(postencephelatic parkinsonism)、 進tft生核上g搏(progressive supranuclear palsy)、尼曼—皮克病(Niemann-Pick' s Disease)和皮克病(Pick’ s Disease)。將淀粉樣蛋白β加至初級海馬培養(yǎng)物(primary hippocampal culture)，這通過誘導(dǎo)GSK3 β活性而導(dǎo)致τ高度磷酸化和配對螺旋絲樣狀態(tài)，接下來導(dǎo)致軸突轉(zhuǎn)運破壞和神經(jīng)元死亡(Imahori and Uchida，J. Biochem. 1997，121 179-188)，然后已經(jīng)推定了 GSK3 α能調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白-β本身的生成(Phiel等人Nature， 2003，423，435-439)。GSK3 β優(yōu)先地標示了神經(jīng)原纖維纏結(jié)，并且已經(jīng)顯示的是，GSK3 β在 AD大腦的預(yù)纏結(jié)神經(jīng)元中具有活性。在AD患者的腦組織中，GSK3蛋白水平也增加50%。 此外，GSK3i3使丙酮酸脫氫酶(即糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶)磷酸化，并且阻止丙酮酸酯轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A (Hoshi等人，PNAS 1996，93 :2719_2723)。乙酰輔酶A對于合成乙酰膽堿(即與認知功能相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì))是關(guān)鍵的。淀粉樣蛋白β的聚集是AD的早期事件。GSK轉(zhuǎn)基因小鼠在大腦中顯示出水平提高的淀粉樣蛋白-β。另外，飼喂有鋰的PDAPP(APPv717f)的轉(zhuǎn)基因小鼠在海馬中顯示出淀粉樣蛋白-β水平降低，同時淀粉樣蛋白斑塊區(qū)域減少(Su等人，Biochemistry 2004，43 =6899-6908)。同樣地，已經(jīng)顯示的是，GSK3 β的抑制降低了淀粉樣蛋白沉積與斑塊有關(guān)的星形細胞的增殖、降低蛋白τ的磷酸化、對防止神經(jīng)細胞死亡提供保護作用以及在雙APPsw- τ 小鼠模型中預(yù)防記憶缺陷(Serer^et al, Neurobiology of Disease，2009，35，359-367)。此外，GSK3已經(jīng)牽涉在突觸可塑性和記憶功能中(Peineau 等人，Neuron 2007，53，703-717 ;Kimura 等人，PloS ONE 2008，3，e3540)，已知其在 AD 患者中是受損的?？傊?，就與阿爾茨海默病和其它上述疾病相關(guān)的進展及認知缺陷而言，抑制 GSK3i3可能具有有利的效果。急性神經(jīng)變性疾病已經(jīng)顯示的是，生長因子介導(dǎo)的PI3K/Akt途徑的活化在神經(jīng)元存活中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。該途徑的活化導(dǎo)致對GSK3i3的抑制。在神經(jīng)變性(諸如腦缺血)的細胞和動物模型中，或在生長因子喪失之后，GSK3 β活性增加(Bhat等人，PNAS 2000，97，11074-11079)。 已經(jīng)顯示的是，一些具有已知的GSK3 β抑制作用的化合物在缺血性發(fā)作模型大鼠中降低梗死體積。最近的公開文獻(Koh et al,BBRC 2008，371，894-899)顯示GSK-3的抑制在局灶的腦缺血模型中通過降低局部缺血細胞的死亡、炎癥、腦水腫和葡萄糖水平而降低了總的梗塞體積并改善了神經(jīng)行為的功能。因此，GSK3i3抑制劑在衰減急性神經(jīng)變性疾病的病程中是有用的。雙相性精神障礙(BD)雙相性精神障礙的特征在于躁狂性發(fā)作和抑郁性發(fā)作。基于鋰的情緒穩(wěn)定作用， 已經(jīng)將其用于治療BD。鋰的缺點是治療窗窄和劑量過高時可能導(dǎo)致鋰中毒的危險。發(fā)現(xiàn)處在治療濃度的鋰可抑制GSK3，該發(fā)現(xiàn)增加了上述酶是鋰在腦中作用的關(guān)鍵靶標的可能性(Stambolic 等人，Curr. Biol. 1996,68,1664-1668 ；Klein and Melton ；PNAS 1996,93, 8455-8459 ；Gould 等人，Neuropsychopharmacology，2005，30，1223-1237)。已表明 GSK3 抑制劑可縮短強迫游泳測試中的不動時間(immobilisation時間)、所述測試是評價抑郁行為的模型(0，Brien 等人，J Neurosci 2004，24，6791-6798)。GSK3 與 II 型雙相性障礙中發(fā)現(xiàn)的多態(tài)現(xiàn)象有關(guān)(Szcz印ankiewicz 等人，Neuropsychobiology. 2006，53，51-56)。因此，就治療BD及患有情感障礙的AD患者而言，抑制GSK3 β可能在治療上與之相關(guān)。精神分裂癥大量證據(jù)表明GSK3在情感障礙和精神分裂癥中具有異?；钚?。在多細胞過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中，特別是在神經(jīng)發(fā)育期間涉及了 GSK3。Kozlovsky等人，Am. J. Psychiatry, 2000，157，831-833發(fā)現(xiàn)神經(jīng)分裂癥患者的GSK3 β水平比對照受試者低41 %。這項研究表明精神分裂癥涉及神經(jīng)發(fā)育病理學(xué)，并且表明異常的GSK3調(diào)節(jié)可能在精神分裂癥中發(fā)揮作用。此外，已經(jīng)報道的是，在表現(xiàn)出精神分裂的患者中，聯(lián)蛋白水平是下降的(Cotter 等人，Neuror印ort 1998，9，1379-1383)。非典型抗精神病藥物例如奧氮平、氯氮平、喹硫平和齊拉西酮通過增強Ser 9磷酸化作用抑制GSK3，這表明抗精神病藥物可通過抑制GSK3而發(fā)揮其有益作用(Li X.等人，Int. J. of Neuropsychopharmacol，2007，10，7-19)。糖尿病2型糖尿病的特征在于胰島素耐受和β-細胞衰竭。胰島素通過脫磷酸化并由此活化糖原合酶來刺激骨骼肌中的糖原合成，并由此增加對葡萄糖的清除。在靜止條件下，GSK3通過脫磷酸化來使糖原合酶磷酸化并且使其失活。GSK3在II型糖尿病患者的肌肉中也是過度表達的(Nikoulina 等人，Diabetes 2000Feb ;49 (2)，263-71)。GSK3 的抑制可增加糖原合酶的活性，由此通過將葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原來降低葡萄糖水平。在糖尿病的動物模型中，GSK3抑制劑使血漿葡萄糖水平降低的程度高達50% (Cline等人，糖尿病，2002， 51 :2903-2910 ;Ring等人，Diabetes 2003，52，588-595)。此外，使用糖尿病背景的單倍不足的(hapl0insuffiCient)GSK3i3小鼠獲得的結(jié)果，顯示了降低的GSK3 β活性同樣防止了 β -細胞衰竭(Tanabe 等人，PloS Biology, 2008,6 (2)，307-318)。因此，GSK3 的抑制在 I 型和II型糖尿病的治療中可能與增強胰島素敏感度和降低β-細胞衰竭之間具有治療相關(guān)性，并也因此使得治療與減少糖尿病并發(fā)癥如糖尿病性神經(jīng)病變相關(guān)。脫發(fā)GSK3使β-聯(lián)蛋白磷酸化并且使其降解。β-聯(lián)蛋白為角蛋白(keratonin)合成途徑的效應(yīng)器。聯(lián)蛋白的穩(wěn)定化可導(dǎo)致毛發(fā)發(fā)育的增加。由于GSK3磷酸化位點的突變而表達穩(wěn)定β-聯(lián)蛋白的小鼠出現(xiàn)類似于重新形成頭發(fā)的過程(Gat等人，Cell, 1998,95, 605-14)。新的囊泡(follicle)形成皮脂腺和真皮乳頭，這一般只在胚胎形成時才發(fā)生。因此，抑制GSK3可治療導(dǎo)致多種導(dǎo)致脫發(fā)的適應(yīng)癥。炎性疾病發(fā)現(xiàn)GSK3抑制劑具有抗炎作用，這使得使用GSK3抑制劑用于治療性介入炎性疾病愈發(fā)成為可能(Martin 等人，Nat. Immunol. 2005，6，777-784 Jope 等人，Neurochem. Res. 2007，32，577-595)。炎癥是很多種病癥(包括阿爾茨海默病和情感障礙)的共同特征。 最近的公開文獻(Kitazawa et al, Ann. Neurol. 2008,64,15-24)顯示了 GSK3 β 可能在包涵體肌炎(inclusion body myositis, IBM)中發(fā)揮作用。癌癥GSK3過度表達在卵巢癌、乳癌和前列腺癌細胞中，最新數(shù)據(jù)表明GSK3i3可在促成數(shù)種實體瘤類型中的細胞增殖和存活途徑中具有一定作用。GSK3在影響細胞增殖和存活的數(shù)種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系中發(fā)揮重要作用，這些系統(tǒng)例如為WNT、PI3激酶和NFkB。缺乏GSK3 β的 MEF表明其在由NFkB途徑介導(dǎo)的細胞存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Ougolkov AV and Billadeau DD.，F(xiàn)uture Oncol. 2006Feb，2 (1)，91-100.)。因此，GSK3抑制劑可以抑制實體瘤的生長和存活，所述實體瘤包括胰腺癌、直腸癌和前列腺癌。已經(jīng)顯示的是，多發(fā)性骨髓瘤細胞的生長控制是通過抑制 GSK3 來實現(xiàn)的(Zhou et al 2008 Leuk. Lymphoma，48，1946-1953)。最近的公開文獻(Wang et al,Nature 2008，455，1205-1209)顯示了 GSK3的抑制在白血病的小鼠模型中是有效的。因此，GSK3抑制劑也可能抑制血液腫瘤(包括多發(fā)性骨髓瘤)的生長和存活青光眼使用GSK3抑制劑來治療青光眼也是可行的。升高的眼內(nèi)壓(IOP)是青光眼發(fā)展的最重要的危險因素，并且現(xiàn)在的青光眼治療集中于通過減少房水的生成或通過促進房水的外流來降低Ι0Ρ。最近公開的表達譜實驗(Wang等人，J. Clin. Invest. 2008，118， 1056-1064)已經(jīng)揭示，可溶性WNT拮抗劑sFRP-1相對于對照組在青光眼患者的眼細胞中過度表達。通過其中加入重組sFRP-1至離體培養(yǎng)的人眼前段導(dǎo)致房水外流的減少的實驗，提供了在WNT信號通道和青光眼之間的功能性連接(functional link)；另外，小鼠的體內(nèi)實驗顯示，sFRP-1在眼組織中的過度表達導(dǎo)致眼內(nèi)壓增加，該效應(yīng)被小分子GSK3抑制劑所拮抗。綜上所述，Wang等人(2008)報道的結(jié)果說明通過抑制GSK3來激活WNT信號可能代表用于降低青光眼中的眼內(nèi)壓的一種新穎的治療途徑。疼痛最近的公開文獻(W02008/057933)顯示了 GSK3 β抑制劑可能通過調(diào)節(jié)糖原分解或糖酵解途徑而在疼痛(特別是神經(jīng)性疼痛)的治療中發(fā)揮作用。骨相關(guān)的障礙和病癥遺傳學(xué)研究已經(jīng)在人的骨質(zhì)量和Wnt信號之間建立了連接(Gong等人，Am. J. Hum. Genet 1996，59，146-51，Little 等人，N. Engl. J. Med.，2002，347，943-4)。其后，對小鼠的 Wnt信號的遺傳學(xué)和藥理學(xué)操作已經(jīng)證實了上述通道在骨形成的調(diào)節(jié)中起核心作用。在由 Wnts激活的通道中，正是由通過典范(即Wnt/β-連環(huán)蛋白)通道的信號通過多種機理包括更新干細胞、刺激前成骨細胞的復(fù)制、誘導(dǎo)成骨細胞新生(osteoblastogenesis)以及抑制成骨細胞和骨細胞凋亡而增加了骨量。因此，單獨或與合適的手段組合使用GSK3抑制劑來增強Wnt通道信號傳導(dǎo)，可以用于治療骨相關(guān)的障礙，或其它涉及更新和增加骨形成的需要的病癥，例如骨硬化癥(遺傳性、醫(yī)源性的或由衰老/激素失調(diào)引起的)、因損傷或外科手術(shù)引起的骨折修復(fù)(fracture r印air)、導(dǎo)致骨丟失的慢性炎性疾病，諸如例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、導(dǎo)致骨損傷的癌癥，諸如例如乳腺癌、前列腺癌和肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、骨纖維肉瘤、癌誘導(dǎo)的骨病、醫(yī)源性骨病、良性骨病和佩吉特氏病。再生醫(yī)學(xué)自我更新以及組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和修復(fù)的維護要求干細胞的擴張(expansion)和分化。 已經(jīng)顯示的是，β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的典范Wnt信號通道與干細胞分化的控制有關(guān)(Pinto等人，Exp. Cell Res.，2005，306，357-63)。生理學(xué)的Wnt應(yīng)答對于受損組織的再生而言可能是關(guān)鍵的。通過增強Wnt信號，GSK3抑制劑可能對調(diào)節(jié)干細胞功能以增強離體或體內(nèi)條件下與組織損傷或組織修復(fù)減弱有關(guān)的疾病中的組織再生而言是有用的。2007年12月04日公開的W02007/040440涉及聲稱對GSK3具有選擇性抑制作用以及良好生物利用度的咪唑和苯基取代的嘧啶化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物，所述化合物具有高GSK3抑制效力以及具有良好的泛激酶(pan-kinase)選擇性，如通過CDK2的選擇性所證實的，以及在CaCo_2細胞中良好的細胞滲透率。式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1為氟。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3為氫。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2為甲基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2為(R)-甲基。
6.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3為甲基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1為氟，R2和R3為氫。
8.化合物或其可藥用鹽，所述化合物為Ν-(2，5-二氟-4-(嗎啉代甲基)苯基)-5-氟-4-(2-甲基-1-(四氫-2Η-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶_2_胺。
9.化合物，其為Ν-(2，5-二氟-4-(嗎啉代甲基)苯基)-5_氟-4-(2-甲基_1_(四氫-2Η-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺二琥珀酸鹽。
10.化合物，其為N-(2，5-二氟-4-(嗎啉代甲基)苯基)-5_氟-4-(2-甲基_1_(四氫-2Η-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺半琥珀酸鹽。
11.化合物，其為5-氟-Ν-(2-氟-4-(嗎啉代甲基)苯基)-4-(2_甲基-1-(四氫-2Η-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；N-(4-(((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)甲基)-2，5-二氟苯基)-5-氟-4-(2-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；N-(2，5-二氟-4-(((S)-3-甲基嗎啉代)甲基)苯基)-5_氟-4-(2-甲基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；或其可藥用鹽。
12.化合物，其為N-(2，5-二氟-4-(嗎啉代甲基)苯基)-5_氟-4-(2-甲基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-N-(2-氟-4-(嗎啉代甲基)苯基)-4-(2_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-N- (2-氟-4-((⑶-3-甲基嗎啉代)甲基)苯基)-4- (2-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；^(4-(((35，55)-3，5-二甲基嗎啉代)甲基)-2-氟苯基)-5-氟-4-(2-甲基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；5-氟-N- (2-氟-4- (((R) -3-甲基嗎啉代)甲基)苯基)-4- (2-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；N-(4-(((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)甲基)-2，5-二氟苯基)-5-氟-4-(2-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；N-(2，5-二氟-4-(((S)-3-甲基嗎啉代)甲基)苯基)-5_氟-4-(2-甲基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-咪唑-5-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽；或其游離堿或另一種可藥用鹽。
13.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-12中任一項所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
14.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。
15.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療認知障礙或伴有認知缺陷的適應(yīng)癥，諸如癡呆；包括早老性癡呆(阿爾茨海默病的早期發(fā)作)； 老年癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；阿爾茨海默病(AD)；家族性阿爾茨海默??；早期阿爾茨海默??；輕至中度的阿爾茨海默型癡呆；阿爾茨海默病的疾病進展的延遲；與阿爾茨海默病有關(guān)的神經(jīng)變性，輕度認知缺損(MCI)；健忘性輕度認知缺損(aMCI)；與年齡有關(guān)的記憶缺陷(AAMI)；路易體癡呆；血管性癡呆(VD) ；HIV癡呆；艾滋病癡呆綜合征；艾滋病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；額顳癡呆(FTD)；帕金森型額顳癡呆(FTDP)；拳擊員癡呆；由傳染原或代謝紊亂導(dǎo)致的癡呆；變性起源的癡呆；多發(fā)梗塞性癡呆；記憶喪失；帕金森病中的認知；多發(fā)性硬化癥中的認知；與化學(xué)治療有關(guān)的認知缺陷；精神分裂癥中的認知缺陷(CDS)；包括精神分裂癥的情感性分裂障礙；與年齡有關(guān)的認知功能減退(ARCD)；非癡呆型認知缺損(CIND)； 由中風(fēng)或腦缺血導(dǎo)致的認知缺陷；先天性和/或發(fā)育障礙；進行性核上性麻痹(PSP)；肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)；皮質(zhì)基質(zhì)變性(CBD)；創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)；腦炎后帕金森綜合征；皮克??；尼曼_皮克病；唐氏綜合征；亨廷頓病；克-雅病；朊病毒??；多發(fā)性硬化癥(MS)；運動神經(jīng)元疾病(MND)；帕金森病(PD) ；β-淀粉樣血管病；腦淀粉樣血管?。蝗塑账岽?lián)重復(fù)障礙；脊髓性肌萎縮；弗里德賴希氏共濟失調(diào)；眼腦脊髓?。欢嘞到y(tǒng)萎縮癥；傳染性海綿狀腦??；注意力缺陷障礙(ADD)；注意缺陷與多動障礙(ADHD)；雙相性精神障礙(BD)，包括急性躁狂癥、雙相抑郁癥、雙相性維持；嚴重抑郁性障礙(MDD)，包括抑郁癥、嚴重抑郁、情緒安定；心境惡劣；失認癥；失語癥；失用癥和情感淡漠。
16.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療阿爾茨海默病。
17.治療認知障礙或伴有認知缺陷的適應(yīng)癥，諸如癡呆；包括早老性癡呆(阿爾茨海默病的早期發(fā)作)；老年癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；阿爾茨海默病(AD)；家族性阿爾茨海默??；早期阿爾茨海默病；輕至中度的阿爾茨海默型癡呆；阿爾茨海默病的疾病進展的延遲；與阿爾茨海默病有關(guān)的神經(jīng)變性，輕度認知缺損(MCI)；健忘性輕度認知缺損(aMCI)； 與年齡有關(guān)的記憶缺陷(AAMI)；路易體癡呆；血管性癡呆(VD) ；HIV-癡呆；艾滋病癡呆綜合征；艾滋病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；額顳癡呆(FTD)；帕金森型額顳癡呆(FTDP)；拳擊員癡呆； 由傳染原或代謝紊亂導(dǎo)致的癡呆；變性起源的癡呆；多發(fā)梗塞性癡呆；記憶喪失；帕金森病中的認知；多發(fā)性硬化癥中的認知；與化學(xué)治療有關(guān)的認知缺陷；精神分裂癥中的認知缺陷(CDS)；包括精神分裂癥的情感性分裂障礙與年齡有關(guān)的認知功能減退(ARCD)；非癡呆型認知缺損(CIND)；由中風(fēng)或腦缺血導(dǎo)致的認知缺陷；先天性和/或發(fā)育障礙；進行性核上性麻痹(PSP)；肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)；皮質(zhì)基質(zhì)變性(CBD)；創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)；腦炎后帕金森綜合征；皮克??；尼曼_皮克??；唐氏綜合征；亨廷頓??；克_雅??；朊病毒病；多發(fā)性硬化癥(MS)；運動神經(jīng)元疾病(MND)；帕金森病(PD) ； β-淀粉樣血管??；腦淀粉樣血管病；三核苷酸串聯(lián)重復(fù)障礙；脊髓性肌萎縮；弗里德賴希氏共濟失調(diào)；眼腦脊髓??；多系統(tǒng)萎縮癥；傳染性海綿狀腦??；注意力缺陷障礙(ADD)；注意缺陷與多動障礙(ADHD)；雙相性精神障礙(BD)，包括急性躁狂癥，雙相抑郁癥，雙相性維持；嚴重抑郁性障礙(MDD)包括抑郁癥，嚴重抑郁，情緒安定；心境惡劣；失認癥；失語癥；失用癥和情感淡漠的方法，包括給藥哺乳動物，包括需要這樣的治療的人，治療有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項所定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式(I)的化合物，其中R1為氫或氟；R2和R3獨立地選自氫或甲基；或其可藥用鹽、含有所述化合物的藥物制劑，涉及所述活性化合物在治療中的用途、在治療與糖原合酶激酶3相關(guān)的障礙有關(guān)的病癥諸如阿爾茨海默病的用途，以及治療所述障礙的方法，包括給藥哺乳動物，包括需要這樣的治療的人治療有效量的所述化合物。
文檔編號A61P3/10GK102459252SQ201080026550
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者E.杰內(nèi)爾德, J.N.布羅斯, P.I.阿維德森, U.英格維 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司