專利名稱：利用表觀代謝轉(zhuǎn)變劑(輔酶q10)治療疾病的方法
利用表觀代謝轉(zhuǎn)變劑(輔酶Q10)治療疾病的方法相關(guān)申請本申請要求2009年5月11日提交的標(biāo)題為“Methods for Treatment of Oncological Disorders Using an Epimetabolic Shifter(Coenzyme Q10)，， 的第61/177，Ml號美國臨時(shí)申請(律師代理申請案編號(Attorney Docket No.) 117732-00601)、2009年5月 11 日提交的標(biāo)題為"Methods for Treatment of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers”第61/177，243號美國臨時(shí)申請(律師代理申請案編號117732-00701)、2009 年 5 月 11 日提交的標(biāo)題為"Methods for the Diagnosis of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第61/177，244號美國時(shí) 申請(律師代理申請案編號117732-00801)、2009年5月11日提交的標(biāo)題為“Methods for Treatment of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第 61/177，245 號美國臨時(shí)申請(律師代理申請案編號117732-00901)和2009年5月11日提交的標(biāo)題為 "Methods for the Diagnosis of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers"白勺第 61/177，246號美國臨時(shí)申請(律師代理申請案編號117732-01001)的優(yōu)先權(quán)。上述申請的每一個(gè)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。發(fā)明背景癌癥目前是發(fā)達(dá)國家死亡的首要原因之一并且對現(xiàn)代社會具有嚴(yán)重威脅。癌癥可在任何年齡在任何器官的任何組織中發(fā)生。世界上，每年有1000多萬人被診斷患有癌癥并且據(jù)估計(jì)該數(shù)目到2020年前將增長至每年1500萬例新病例。癌癥據(jù)認(rèn)為每年導(dǎo)致600萬人死亡或世界上12%的死亡。癌癥的病因?qū)W還不十分清楚。癌癥與多年來進(jìn)行中的研究的許多因素(包括遺傳易感性，染色體斷裂障礙，病毒，環(huán)境因素和免疫學(xué)障礙)相關(guān)或相關(guān)。癌癥包括一大類醫(yī)學(xué)病患。癌細(xì)胞可在身體的幾乎任何器官和/或組織中產(chǎn)生。當(dāng)身體的一部分開始不受控制地生長或分化時(shí)癌癥發(fā)生。雖然最近的研究已極大地增加我們對許多腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制的理解并且已提供了許多用于治療癌癥的新途徑，但用于大多數(shù)惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是全切除術(shù) (gross resection)、化學(xué)療法和放射療法。雖然日益成功，但此類療法的每一種可引起許多不希望的副作用。例如，手術(shù)可導(dǎo)致疼痛、對健康組織造成外傷性損傷和結(jié)瘢。放射療法具有殺傷癌細(xì)胞的有利方面但其同時(shí)也損傷非癌組織?；瘜W(xué)療法包括給患者施用多種抗癌藥物。此類標(biāo)準(zhǔn)治療通常伴隨不利的副作用，例如，惡心、免疫抑制、胃潰瘍和繼發(fā)性腫瘤發(fā)生。多年來，許多個(gè)人和公司已進(jìn)行廣泛研究，尋找用于一大批癌癥的治療的改進(jìn)。公司正在開發(fā)生物活性劑，包括化學(xué)實(shí)體例如小分子和生物制品(biologies)例如抗體，期望為癌癥提供更有益的療法。測試的生物活性劑中的一些在某些個(gè)體或癌癥類型中有效并且提供有益的治療效應(yīng)，其他則在它們的測試方案中無效或具有最低的治療效應(yīng)。迄今為止研究的其他生物活性劑具有未被完全理解的作用機(jī)制。輔酶Q10，在本文中也稱為CoQIO、Q10、泛醌或泛癸利酮，是大眾營養(yǎng)補(bǔ)充劑并且以膠囊形式見于在營養(yǎng)品店(nutritional store)、保健食品店、藥房等中，如通過泛醇 (CoQlO的還原形式)的抗氧化性質(zhì)幫助保護(hù)免疫系統(tǒng)的維生素樣補(bǔ)充劑。CoQlO是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且進(jìn)一步描述于第WO 2005/069916號國際公布，將該國際公布的完整公開內(nèi)容通過引用并入本文。CoQlO經(jīng)發(fā)現(xiàn)遍布人體的大部分組織和其他哺乳動(dòng)物的組織。CoQlO在人中的組織分布禾口氧化還原狀態(tài)已由 Bhagavan HN 等人，Coenzyme QlO Absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetic, Free Radical Research 40 (5), 445-453 (2006)(在下文中，Bhagavan等人)在綜述論文中進(jìn)行了綜述。作者報(bào)導(dǎo)“作為一般法則，具有高能需要或代謝活性的組織例如心臟、腎、肝和肌肉包含相對高的濃度的CoQIO”。作者還報(bào)導(dǎo)“ [a] 組織中的大部分CoQlO以還原形式如氫醌或泛醇(imiquinol)存在，除了腦和肺例外”， 這“似乎是這兩個(gè)組織中增加的氧化性應(yīng)激的反映”。具體地，Miagavan等人報(bào)導(dǎo)在心臟、 腎、肝、肌肉、腸和血液(血漿)中，分別約61%、75%、95%、65%、95%和96%的CoQlO以還原形式存在。類似地，Ruiz-Jiminez 等人，Determination of the ubiquinol-10 and ubiquinone-10 (coenzyme Q10)in human serum by liquid chromatography tandem mass spectrometry to evaluate the oxidative stress,J. Chroma A 1175 (2),242-248 (2007) (在下文中，Ruiz-Jiminez等人)報(bào)導(dǎo)，當(dāng)估量人血漿的QlO和QlO的還原形式0110H2)時(shí)， 大部分(90% )所述分子以還原形式被發(fā)現(xiàn)。CoQlO是極親脂的并且對于大部分CoQIO，是不溶于水的。由于其在水中的不溶性、脂質(zhì)中有限的溶解性和相對大的分子量，因此口服施用的CoQlO的吸收效率很低。 Bhagavan等人報(bào)導(dǎo)“在一項(xiàng)利用大鼠的研究中，報(bào)導(dǎo)了只有約2_3 %的口服施用的CoQlO被吸收”。Bhagavan等人還報(bào)導(dǎo)“大鼠研究的數(shù)據(jù)表明在腸的吸收過程中和之后CoQlO被還原成泛醇”。多年來在文獻(xiàn)中CoQlO與癌癥相關(guān)。在下文中描述了某些代表性的但非全部包括在內(nèi)的文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的相關(guān)性的實(shí)例。Karl Folkers等人，Survival of Cancer Patients on Therapy with Coenzyme Q10,Biochemical and Biophysical Research Communication 192，M1-M5 (1993)(在下文中，Iolkers等人”)描述了 8個(gè)“利用CoQlO治療”的癌癥患者的病歷和它們的“為期5-15年”的存活故事。給8個(gè)具有不同類型的癌癥(包括胰腺癌、腺癌、喉癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌)的患者口服施用CoQIO。Folkers等人提出“這些結(jié)果現(xiàn)證明全身性方案是合理的”。Lockwood等人，Progress on Therapy ofBreast Cancer with Vitamin QlO and the Regression of Metastases, Biochemical and Biophysical Research Communication 212,172-177 (1995)(在下文中，"Lockwooc^ 人”)是報(bào)告“利用維生素QlO進(jìn)行的乳腺癌的治療的進(jìn)展”的另一篇綜述論文。Lockwood 等人參考i^lkers等人，其“覆蓋35年的關(guān)于動(dòng)物和人的國際研究(所述研究揭示非腫瘤和腫瘤組織中維生素QlO的可變水平)并且包括對于宿主防御系統(tǒng)是固有的關(guān)于維生素 QlO的數(shù)據(jù)(如基于增加的經(jīng)治療的具有腫瘤的小鼠的存活者)”。Lockwood等人還提出“人癌癥的維生素QlO療法的潛能在1961開始顯示出來”依賴于測定199個(gè)瑞典和美國癌癥患者的CoQlO血液水平的研究，該研究揭示了乳腺癌的病例中缺陷的可變水平。2002年 7月9日發(fā)布的美國專利No. 6，417，233 (在下文中，Sears等人)描述了用于預(yù)防和/或治療線粒體病的包含脂溶性苯醌類例如輔酶QlO的組合物。kars等人提出“已報(bào)導(dǎo)CoQlO 治療在癌癥患者中提供了一些有益方面(參見第2欄，第30-31行)”。至本申請?zhí)峤坏娜掌跒橹梗瑖野┌Y研究所報(bào)導(dǎo)從未在癌癥治療中進(jìn)行包括大量的CoQlO患者的良好設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，因?yàn)椤斑M(jìn)行研究的方式和報(bào)導(dǎo)的信息的量不能明確益處是由輔酶QlO引起的還是由其他某些試劑引起的”。參見國家癌癥研究所(NCI)，可在www· cancer. Gov/cancertopics/pdq/cam/coenzymeQIO/patient/allpages(2008 年 9 月 29日)上獲得。具體地，NCI引用了 3個(gè)關(guān)于CoQlO用作乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療后的輔助治療的用途的小研究，其中某些患者似乎得到該治療的幫助，并且重申“然而，研究設(shè)計(jì)和報(bào)告的弱點(diǎn)使得不能確定益處是由輔酶QlO引起的還是由其他物質(zhì)引起的”。NCI明確指出 “這些研究具有下列弱點(diǎn)研究未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化或未設(shè)對照；患者除了輔酶QlO外還使用其他補(bǔ)充劑；患者在輔酶QlO治療之前或期間接受標(biāo)準(zhǔn)治療；以及在研究中未報(bào)導(dǎo)全部患者的詳情”。NCI還報(bào)告了 “輔酶QlO幫助某些癌癥患者(包括患有胰腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌和前列腺癌的患者)活得更長的軼事性報(bào)道”，但也說明“然而，這些報(bào)告中描述的患者還接受了除輔酶QlO外的治療，包括化學(xué)療法、放射療法和手術(shù)”。2006年2月16日公布的第2006/0035981號美國專利申請公布(在下文中， "Mazzio 2006”)描述了使用組合物治療或預(yù)防人和動(dòng)物癌癥的方法和制劑，所述組合物利用癌癥在其進(jìn)行葡萄糖的非氧化磷酸化以獲得能量的無氧要求(這與宿主相反)方面的脆弱性。Mazzio 2006的制劑包含一種或多種協(xié)同促進(jìn)氧化代謝和/或阻止乳酸脫氫酶或無氧葡萄糖代謝的化合物并且更特別地被描述為包含“2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(在本文中也稱為"DMBQ")(醌型堿)和整個(gè)泛醌系列的選項(xiàng)(包括相應(yīng)的氫醌類、 泛色烯醇、泛色滿醇或合成/天然衍生物和類似物)。參見Mazzio 2006，第3頁，第0010 段。Mazzio 2006確證“短鏈泛醌(CoQ < 3)作為抗癌劑并且甚至進(jìn)一步確證“2，3_ 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(DMBQ)作為抗癌劑效力為CoQlO的1000倍以上”。參見Mazzio 2006，第3頁，第0011段。Mazzio 2006還提出該研究“未發(fā)現(xiàn)CoQlO是如所預(yù)期的致死性的”，并且有可能“使用CoQlO抗癌的先前研究有些矛盾”。關(guān)于支持該聲明的引證的詳細(xì)列表，參見 Mazzio 2006，第 3-4 頁。2007年10月25日公布的第2007/0M8693號美國專利申請公布(在下文中稱為 "Mazzio 2007”)也描述了營養(yǎng)食品組合物及它們用于治療或預(yù)防癌癥的用途。而且，該公布的專利申請聚焦在短鏈泛醌上并且明確提出CoQlO不是本發(fā)明的至關(guān)重要的成分。根據(jù) Mazzio2007“雖然CoQlO可增加癌細(xì)胞中線粒體復(fù)合物II活性的Vmax (Mazzio和Soliman， Biochem Pharmacol. 67 1167-84，2004)，但這不能控制通過復(fù)合物IV進(jìn)行的線粒體呼吸或O2利用的速率。并且，CoQlO并非如所預(yù)期的為致死性的。同樣地，CoQlO抗癌的結(jié)果是矛盾的”。參見Mazzio 2007，第5頁，第0019段。
發(fā)明概要申請人:以前已描述了 CoQlO的局部制劑和用于降低動(dòng)物受試者中腫瘤生長的速CN 102481269 A說明書4/190 頁
率的方法(Hsia等人，2005年8月4日公布的W02005/069916)。在Hsia等人描述的實(shí)驗(yàn)中，已顯示CoQlO增加皮膚癌細(xì)胞但非正常細(xì)胞的培養(yǎng)物的細(xì)胞凋亡速率。此外，已顯示利用CoQlO的局部制劑治療荷瘤動(dòng)物顯著降低動(dòng)物中腫瘤生長的速率。本發(fā)明至少部分基于對CoQlO在人和/或細(xì)胞中的作用的更全面的理解。具體地，本發(fā)明的方法和制劑至少部分基于獲得的關(guān)于CoQlO對于腫瘤障礙的治療活性的知識，所述知識是通過設(shè)計(jì)和執(zhí)行人臨床試驗(yàn)和/或通過給人受試者施用CoQlO并且觀察在這些試驗(yàn)和/或治療方案過程中發(fā)生的令人驚訝和意外的結(jié)果獲悉的。本發(fā)明的方法和制劑還至少部分基于從細(xì)胞的體外 CoQlO處理的廣泛研究獲得的對CoQlO的治療機(jī)制的洞察。具體地，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和制劑至少部分基于令人驚訝的發(fā)現(xiàn)輔酶QlO (在本中也稱為CoQlO或Q10)至細(xì)胞的應(yīng)用導(dǎo)致癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡反應(yīng)的選擇性誘導(dǎo)，對正常細(xì)胞的生長不具有效應(yīng)或在某些情況下具有正效應(yīng)。此外，在至少一個(gè)另外的實(shí)施方案中，意外地發(fā)現(xiàn)與來源于不太具有侵襲性或非侵襲性癌癥的細(xì)胞系相比較，來源于侵襲性癌的細(xì)胞系對CoQlO更敏感(例如，對于細(xì)胞毒性和/或細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)需要更低濃度的CoQlO和/或更少的處理時(shí)間)。觀察到線粒體QlO水平的時(shí)間和劑量反應(yīng)，其中在48小時(shí)后，細(xì)胞線粒體中QlO的水平增加至6倍。在至少一個(gè)另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明還基于令人驚訝和意外的發(fā)現(xiàn)Q10以提供的氧化形式(促氧化劑)維持并且不以任何顯著的量轉(zhuǎn)化成Q10H2的還原(抗氧化劑)形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明仍然進(jìn)一步基于發(fā)現(xiàn)大量基因的表達(dá)在利用QlO的氧化形式處理的細(xì)胞中受到調(diào)節(jié)。發(fā)現(xiàn)此類被調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)簇集在幾種細(xì)胞途徑中，包括細(xì)胞凋亡、癌癥生物學(xué)和細(xì)胞生長、糖酵解和代謝、分子運(yùn)輸和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。綜合起來，本文中描述的結(jié)果已對QlO的治療機(jī)制提供了見解。例如，然而不希望受理論束縛，申請人的發(fā)現(xiàn)表明Q10，特別地QlO的氧化形式誘導(dǎo)至細(xì)胞微環(huán)境的代謝轉(zhuǎn)移。已知差異代謝在癌細(xì)胞中發(fā)生(Warburg效應(yīng))，其中大多數(shù)癌細(xì)胞主要通過糖酵解， 然后細(xì)胞溶膠中通過乳酸發(fā)酵而非在線粒體中通過氧化磷酸化(丙酮酸鹽的氧化)產(chǎn)生能量。申請人的發(fā)現(xiàn)表明QlO能夠?qū)┘?xì)胞的代謝狀態(tài)從糖酵解的無氧使用轉(zhuǎn)換成線粒體氧化磷酸化。因此，本發(fā)明在一個(gè)方面提供了通過給人局部施用輔酶QlO治療或預(yù)防人的腫瘤障礙以便治療或預(yù)防發(fā)生的方法。在某些實(shí)施方案中，CoQlO誘導(dǎo)腫瘤障礙的癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡或細(xì)胞死亡機(jī)制。在其他實(shí)施方案中，CoQlO抑制腫瘤障礙的癌細(xì)胞的血管生成。在某些其他實(shí)施方案中，CoQlO在腫瘤障礙的癌細(xì)胞的微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫相關(guān)成分的調(diào)節(jié)，然而在其他實(shí)施方案中，CoQlO誘導(dǎo)腫瘤障礙的癌細(xì)胞的細(xì)胞周期控制的改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，局部施用是通過經(jīng)選擇在人中對待治療的特定障礙提供治療效力的劑量。在某些實(shí)施方案中，通過施用輔酶QlO的氧化形式進(jìn)行障礙的治療或預(yù)防。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療一群人，并且群體的至少25 %具有如通過本領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的終點(diǎn)(包括癌癥的組織病理學(xué)、臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標(biāo)志)測量的癥狀的減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療一群人，并且該群體的至少50%具有如通過本領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的終點(diǎn)(包括癌癥的組織病理學(xué)、臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標(biāo)志以及治療前后被治療的位置的物理測量)測量的癥狀的減少。在其他實(shí)施方案中，治療一群人，并且該群體的至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98% 或更多具有如通過本領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的終點(diǎn)(包括癌癥的組織病理學(xué)、臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標(biāo)志)測量的癥狀的減少。應(yīng)當(dāng)理解，具有這些值之任一作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，10%至25%、15%至35%、25%至50%、35%至 60%、40% 至 70%、50% 至 75%、60% 至 85% 或 70% 至 90%。在多個(gè)實(shí)施方案中，被治療的人群體可以為約3個(gè)患者、約5個(gè)患者、約10個(gè)患者、約15個(gè)患者、約20個(gè)患者、約25個(gè)患者、約30個(gè)患者、約35個(gè)患者、約40個(gè)患者、約 50個(gè)患者、約60個(gè)患者、約70個(gè)患者、約80個(gè)患者、約90個(gè)患者、約100個(gè)患者、約125個(gè)患者、約150個(gè)患者、約160個(gè)患者、約175個(gè)患者、約200個(gè)患者、約250個(gè)患者、約300個(gè)患者、約400個(gè)患者或更多。在一個(gè)實(shí)施方案中，被治療的人群體為，應(yīng)當(dāng)理解具有這些值之任一個(gè)作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，約10至約25個(gè)、約15至約 35個(gè)、約25至約50個(gè)或約20至約160個(gè)患者。應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在檢查一個(gè)或多個(gè)本領(lǐng)域公認(rèn)的終點(diǎn)后基于本領(lǐng)域內(nèi)常識來識別癥狀減輕的患者。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠檢查和比較治療前后皮膚癌損傷例如原位皮膚鱗狀細(xì)胞癌的照片(例如，在本文實(shí)施例中提供的照片)并且能夠基于例如損傷的尺寸、損傷的顏色或通常表示癌癥的損傷的任何其他視覺特征的減小來識別病癥的減輕。在另一個(gè)實(shí)例中，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠檢查和比較例如治療前后皮膚癌的組織病理學(xué)，并且能夠基于表示例如癌癥的致癌性或嚴(yán)重性的減輕的組織病理學(xué)的變化識別癥狀的減輕。在另一個(gè)實(shí)例中，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠檢查和比較治療前后腫瘤的CT掃描或MRI 圖像或轉(zhuǎn)移病灶的位置，并且能夠基于例如原發(fā)性腫瘤尺寸的減小或轉(zhuǎn)移病灶尺寸或數(shù)目的減小識別癥狀的減輕。在一個(gè)實(shí)施方案中，利用安慰劑乳膏(0% CoQlO)、安慰劑+按重量計(jì)1.5%的 CoQlO (于局部膏基中)、1. 5% CoQlO乳膏+按重量計(jì)3%的CoQlO乳膏或單獨(dú)的按重量計(jì) 3 %的CoQlO治療一群具有淺表基底細(xì)胞癌的人患者(例如，約160個(gè)患者)，并且總患者群體的至少25%具有如通過本領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的終點(diǎn)(包括癌癥的組織病理學(xué)、經(jīng)訓(xùn)練的專家的臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標(biāo)志、治療前后被治療的位置的物理測量、治療前后SCCIS的病理學(xué)檢查和數(shù)字高分辨率臨床照相)測量的癥狀的減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，利用含有按重量計(jì)3%的輔酶QlO的乳膏治療一群患有鱗狀細(xì)胞原位癌(SCCIS)的人患者(例如，約25個(gè)患者)，進(jìn)行相對短的療程(6周對16-20周的標(biāo)準(zhǔn)治療)，并且群體的至少50%具有如通過本領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的終點(diǎn)(包括癌癥的組織病理學(xué)、經(jīng)訓(xùn)練的專家的臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標(biāo)志、治療前后被治療的位置的物理測量、治療前后SCCIS的病理學(xué)檢查和數(shù)字高分辨率臨床照相) 測量的癥狀的減少。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療一群人，并且群體的至少25%具有對于被治療的障礙具有治療性的全身性輔酶QlO水平。在其他實(shí)施方案中，治療一群人，并且群體的至少5%、 10% ,15%,20%,25%,30%, 35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%, 85^^90^^95%或更多具有對于被治療的障礙具有治療性的全身性輔酶QlO水平。應(yīng)當(dāng)理解，具有這些值的任一個(gè)值作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，10% 至 25%、15% 至；35%、25% 至 50%、；35% 至 60%、40% 至 70%、50% 至 75%、60% 至 85% 或
1270%至 90%。在某些實(shí)施方案中，待治療的腫瘤障礙不是通常通過局部施用而是預(yù)期以治療有效水平全身性遞送活性劑來治療或預(yù)防的障礙。在一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的人的組織中的輔酶QlO的濃度與代表健康或正常狀態(tài)的人組織的對照標(biāo)準(zhǔn)的輔酶QlO的濃度不同。在某些其他實(shí)施方案中，給人施用的輔酶QlO的形式與在人的全身性循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的主要形式不同。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，提供了用于通過給人局部施用輔酶Q10(以便治療或預(yù)防發(fā)生)來治療或預(yù)防人的腫瘤障礙的方法，其中給人施用在局部媒介物中的局部劑量的輔酶Q10，其中將輔酶QlO以約0. 01至約0. 5毫克的輔酶QlO/平方厘米的皮膚的范圍用于靶組織。在一個(gè)實(shí)施方案中，將輔酶QlO以約0. 09至約0. 15mg CoQlO/平方厘米的皮膚的范圍用于靶組織。在不同實(shí)施方案中，將輔酶QlO以約0. 001至約5. 0、約0. 005至約1. 0、約0. 005至約0. 5、約0. 01至約0. 5、約0. 025至約0. 5、約0. 05至約0. 4、約0. 05 至約0. 30、約0. 10至約0. 25或約0. 10至0. 20mg CoQlO/平方厘米的皮膚的范圍用于靶組織。在其他實(shí)施方案中，將輔酶QlO以約0. 01,0. 02,0. 03,0. 04,0. 05,0. 06,0. 07,0. 08、 0.09,0.10,0.11,0.12,0.13,0.14,0.15,0.16,0.17,0.18,0.19,0.20,0.21,0.22,0.23、 0. 24、0· 25、0· 26、0· 27,0. 28,0. 29,0. 30,0. 31、0· 32、0· 33、0· 34、0· 35、0· 36、0· 37、0· 38、 0. 39,0. 40,0. 41,0. 42,0. 43,0. 44,0. 45,0. 46,0. 47,0. 48,0. 49 或 0. 5mg CoQlO/平方厘米的皮膚的劑量用于靶組織。在一個(gè)實(shí)施方案中，將輔酶QlO以約0. 12mg CoQlO/平方厘米的皮膚的劑量用于靶組織。應(yīng)當(dāng)理解，以這些值的任一個(gè)作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如約0. 03至約0. lang、約0. 05至約0. 15、約0. 1至約0. 20或約0. 32至約0. 49mg CoQlO/平方厘米的皮膚。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，以0. 5至10毫克的CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚的劑量以CoQlO乳膏的形式施用輔酶Q10，其中所述CoQlO乳膏包含1至5%的輔酶Q10。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CoQlO乳膏包含約3%的輔酶Q10。在其他實(shí)施方案中，所述CoQlO 乳膏包含約1%、1. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 5%或5%的輔酶Q10。在多個(gè)實(shí)施方案中，以約 0. 5、1· 0、1· 5、2· 0、2· 5、3· 0、3· 5、4· 0、4· 5、5· 0、5· 5、6· 0、6· 5、7· 0、7· 5、8· 0、8· 5、 9. 0、9. 5或10毫克的CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚的劑量施用所述CoQlO乳膏。應(yīng)當(dāng)理解， 以這些值的任一個(gè)作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，約0. 5至約5. 0， 約1. 5至2. 5或約2. 5至5. 5mg CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，以3至5毫克CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚的劑量以CoQlO 乳膏的形式施用所述輔酶Q10，其中所述CoQlO乳膏包含1至5%的輔酶Q10。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述CoQlO乳膏包含約3 %的輔酶QlO。在其他實(shí)施方案中，所述CoQlO乳膏包含約 1%>1. 5%,2%,2. 5%,3%,3. 5%,4%,4. 5%或5%的輔酶Q10。在多個(gè)實(shí)施方案中，以約
3.0、3· 1、3· 2、3· 3、3· 4、3· 5、3· 6、3· 7、3· 8、3· 9、4· 0、4· 1、4· 2、4· 3、4· 4、4· 5、4· 6、4· 7、4· 8、
4.9或5. 0毫克CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚的劑量施用所述CoQlO乳膏。應(yīng)當(dāng)理解，以這些值的任一個(gè)作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，約3. 0至約4. 0，約3. 3 至5. 3或約4. 5至4. 9mg CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，被治療或預(yù)防的腫瘤障礙是鱗狀細(xì)胞癌。在某些其
13他實(shí)施方案中，被治療或預(yù)防的腫瘤障礙是基底細(xì)胞癌。本發(fā)明的其他實(shí)施方案，被預(yù)防的腫瘤障礙是SCC，并且所述方法防止癌前期損傷光化性角化病進(jìn)展成SCC。在其他實(shí)施方案中，被治療或預(yù)防的腫瘤障礙是黑素瘤。本發(fā)明的某些方面提供了用于通過給人局部施用輔酶Q10(以便治療或預(yù)防發(fā)生)來治療或預(yù)防人的腫瘤障礙的方法，其中通常每M小時(shí)局部施用輔酶QlO —次或多次，進(jìn)行6周或更長時(shí)間。本發(fā)明在另一個(gè)方面還提供了用于治療或預(yù)防人的侵襲性腫瘤障礙的方法。此類方法包括以選擇的比對于不太具有侵襲性或非侵襲性腫瘤障礙所使用或選擇的給藥方案更低的劑量給人施用輔酶Q10，從而治療或預(yù)防侵襲性腫瘤障礙。在某些實(shí)施方案，所述侵襲性腫瘤障礙包括胰腺癌、肝細(xì)胞癌、尤因肉瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、腦癌(星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、結(jié)腸癌、肺癌、骨肉瘤、非雄激素依賴型前列腺癌、 卵巢癌和非何杰金氏淋巴瘤。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防人的非侵襲性腫瘤障礙的方法，所述方法包括以選擇的比對于侵襲性腫瘤障礙所使用或選擇的給藥方案更高的劑量給人施用輔酶Q10，從而治療或預(yù)防非侵襲性腫瘤障礙。在某些實(shí)施方案中，所述非侵襲性腫瘤障礙包括非轉(zhuǎn)移性乳腺癌、雄激素依賴型前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病。在某些實(shí)施方案中，中間產(chǎn)物包括苯醌或至少一種促進(jìn)苯醌環(huán)的生物合成的分子，和(b)至少一種促進(jìn)類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子。在其他實(shí)施方案中，所述至少一種促進(jìn)苯醌環(huán)的生物合成的分子包括L-苯丙氨酸、 DL-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-酪氨酸、DL-酪氨酸、D-酪氨酸、4-羥基-苯丙酮酸酯、3-甲氧基-4-羥基扁桃酸酯(香草扁桃酸酯或VMA)、香草酸、吡哆素或泛醇。在其他實(shí)施方案中，所述至少一種促進(jìn)類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子包括乙酸苯酯、4-羥基-苯甲酸酯、甲羥戊酸、乙酰甘氨酸、乙酰-CoA或法呢基。在其他實(shí)施方案中，所述中間產(chǎn)物包括(a) L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和4-羥基苯丙酮酸的一種或多種；和(b)4-羥基苯甲酸酯、乙酸苯酯和苯醌的一種或多種。在其他實(shí)施方案中，所述中間產(chǎn)物(a)抑制Bcl-2表達(dá)和/或促進(jìn)半胱天冬酶-3表達(dá)；和/或(b)抑制細(xì)胞增殖。 意料之外地，這些更低的劑量對于侵襲性腫瘤障礙具有治療性并且更高的劑量對于非侵襲性腫瘤障礙具有治療性。用于治療侵襲性腫瘤障礙的CoQlO的所選擇的更低劑量意欲包括低于對于不太具有侵襲性或非侵襲性腫瘤障礙通常所使用的或選擇的給藥方案的劑量。在多個(gè)實(shí)施方案中，對于不太具有侵襲性或非侵襲性腫瘤障礙通常所使用的或選擇的給藥方案為CoQlO的所選擇的更低劑量的約1. 5倍以上、約2倍以上、約3倍以上、約4倍以上、約5倍以上或約 10-倍以上。應(yīng)理解，CoQlO的所選擇的更低劑量包括與對于不太具有侵襲性或非侵襲性腫瘤障礙通常所使用的或選擇的治療時(shí)間或施用方案相比較更短的CoQlO的治療時(shí)間(例如，為2/3、1/2、1/3、1/4、1/5或1/10的更短時(shí)間)或更低頻率的施用(例如，以1/2的頻率常見，其次以1/3、1/4、1/5、1/10、1/20或1/M的頻率)。在多個(gè)實(shí)施方案中，用于治療侵襲性腫瘤障礙的輔酶QlO的所選擇的更低劑量包括約0. 0001至約5. O、約0. 001至約1. 0、 約 0. 001 至約 0. 5、約 0. 001 至約 0. 4、約 0. 001 至約 0. 30、約 0. 001 至約 0. 25、約 0. 001 至 0. 20、約0. 001至約0. 12或約0. 001至約0. 09mg CoQlO/平方厘米的皮膚。在其他實(shí)施方案中，將輔酶 QlO 以約 0. 0001,0. 001,0. 01,0. 02,0. 03,0. 04,0. 05,0. 06,0. 07,0. 08,0. 09、0.10,0.11,0.12,0.13,0.14,0.15,0. 16,0. 17,0. 18,0. 19,0. 20,0. 21,0. 22,0. 23,0. 24、 0. 25、0· 26、0· 27、0· 28、0· 29、0· 30、0· 31、0· 32、0· 33、0· 34、0· 35、0· 36、0· 37、0· 38、0· 39、 0. 40,0. 41,0. 42,0. 43,0. 44,0. 45,0. 46,0. 47,0. 48,0. 49 或 0. 5mg CoQlO/ 平方厘米的皮膚的劑量用于靶組織。應(yīng)當(dāng)理解，以這些值的任一個(gè)作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如約0. 005至約0. 09mg CoQlO/平方厘米的皮膚。用于治療非侵襲性腫瘤障礙的CoQlO的所選擇的更高劑量意欲包括比對于侵襲性腫瘤障礙通常所使用或選擇的給藥方案更高的劑量。在多個(gè)實(shí)施方案中，CoQlO的所選擇的更高劑量為通常用于或選擇用于侵襲性腫瘤障礙的給藥方案的約1. 5倍、約2倍、約3 倍、約4倍、約5倍或約10倍。應(yīng)理解，CoQlO的所選擇的更低劑量還包括與對于侵襲性腫瘤障礙通常所使用或選擇的治療時(shí)間或施用方案相比較更長的CoQlO的治療時(shí)間(例如， 1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍或10倍的更長治療時(shí)間)或更頻繁的CoQlO的施用(例如，頻率增加至1. 5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍或M倍)。在多個(gè)實(shí)施方案中，用于治療侵襲性腫瘤障礙的輔酶QlO的所選擇的更高劑量包括約0. 001至約10. 0、約0. 005至約 10. 0、約0. 01至約10. 0、約0. 05至約5. 0、約0. 05至約2. 0、約0. 05至約1. 0、約0. 05至約 0. 7、約0. 10至約0. 50或約0. 12至0. 5mg CoQlO/平方厘米的皮膚。在其他實(shí)施方案中， 以約 0. 001,0. 01,0. 02,0. 03,0. 04,0. 05,0. 06,0. 07,0. 08,0. 09,0. 10,0. 11,0. 12,0. 13、 0.14,0.15,0.16,0.17,0.18,0.19,0.20,0.21,0.22,0.23,0.24,0.25,0.26,0.27,0.28、 0. 29,0. 30,0. 31,0. 32,0. 33,0. 34,0. 35,0. 36,0. 37,0. 38,0. 39,0. 40,0. 41,0. 42,0. 43、 0. 44、0· 45、0· 46、0· 47、0· 48、0· 49、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg.、0· 8mg、0. 9mg 或 1. Omg CoQlO/ 平方厘米的皮膚的劑量將輔酶QlO施用于靶組織。應(yīng)當(dāng)理解，具有這些值的任一個(gè)作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，約0. 15至約0. 5mg CoQlO/平方厘米的皮膚。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防人的腫瘤障礙的方法，包括以使輔酶QlO在腫瘤障礙的治療過程中維持其氧化形式的方式給所述人施用輔酶Q10。在一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的腫瘤障礙不是通常通過局部施用治療的障礙，例如，乳腺癌或前列腺癌，預(yù)期以治療有效水平全身性遞送活性劑來進(jìn)行治療。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于在人中阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化的方法，所述方法包括選擇或治療患有腫瘤障礙的人受試者，和給所述人施用治療有效量的輔酶QlO或輔酶QlO生物合成途徑中的中間產(chǎn)物，從而阻斷葡萄糖的無氧使用和增加線粒體氧化磷酸化。在某些實(shí)施方案中，所述方法還包括上調(diào)一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自 HNF4- α、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl_2、Birc6、Bcl-2-Lll (Bim)、 XIAP、BRAF、Bax、c-Jun、Bmf、PUMA、cMyc、轉(zhuǎn)醛醇酶 1、COQ1、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、 ANT、細(xì)胞色素C、復(fù)合物1、復(fù)合物II、復(fù)合物III、復(fù)合物IV、Foxo 3a、DJ-l、IDH_l、CptlC、 鈣調(diào)蛋白激酶11和表2-4和6- 中所列的任何一個(gè)或多個(gè)基因，和/或下調(diào)一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自 HNF4-a、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl-2、Birc6、Bcl-2-Lll、XIAP、 BRAF、Bax、c-Jun、Bmf、PUMA、cMyc、轉(zhuǎn)醛醇酶 1、C0Q1、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、ANT、 細(xì)胞色素c、復(fù)合物1、復(fù)合物II、復(fù)合物III、復(fù)合物IV、Foxo 3a、DJ-l、IDH_l、CptlC、鈣調(diào)蛋白激酶II，從而阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化。
在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了用于在人中阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化的方法，所述方法包括選擇患有侵襲性腫瘤障礙的人受試者，和給所述人施用治療有效量的輔酶QlO或輔酶QlO生物合成途徑中的中間產(chǎn)物，從而阻斷葡萄糖的無氧使用和增加線粒體氧化磷酸化。在某些實(shí)施方案中，所述腫瘤障礙選自胰腺癌、肝細(xì)胞癌、尤因肉瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、腦癌(星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、結(jié)腸癌、肺癌、骨肉瘤、非雄激素依賴型前列腺癌、卵巢癌和非何杰金氏淋巴瘤。在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了用于在人中阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化的方法。此類方法包括選擇患有非侵襲性腫瘤障礙的人受試者，和給所述人施用治療有效量的輔酶QlO或輔酶QlO生物合成途徑中的中間產(chǎn)物，從而阻斷葡萄糖的無氧使用和增加線粒體氧化磷酸化。在某些實(shí)施方案中，所述腫瘤障礙選自非轉(zhuǎn)移性乳腺癌、雄激素依賴型前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療人的腫瘤障礙的方法。該方法包括以給藥方案給有此需要的人施用輔酶QlO以使人的細(xì)胞膜的通透性受到調(diào)節(jié)并且治療發(fā)生。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，腫瘤障礙的治療或預(yù)防通過CoQlO與蛋白質(zhì)的相互作用發(fā)生，所述蛋白質(zhì)選自HNF4- α、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl_2、Birc6、 Bc 1 -2-L11 (Bim)、XIAP、BRAF、Bax、c-Jun、Bmf、PUMA、cMyc、轉(zhuǎn)醛醇酶 1、COQ1、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶 2、VDAC, Bax通道、ANT、細(xì)胞色素C、復(fù)合物1、復(fù)合物II、復(fù)合物III、復(fù)合物IV、Foxo 3a、 DJ-U IDH-U CptlC、鈣調(diào)蛋白激酶II和/或表2_4和6- 中所列的任一個(gè)或多個(gè)基因。 在某些實(shí)施方案中，所述腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述方法還包括治療方案，所述治療方案包括手術(shù)、 放射療法、激素療法、抗體療法、利用生長因子、細(xì)胞因子的療法和化學(xué)療法的任一種或其組合。本發(fā)明的某些方面提供了用于制備輔酶QlO乳膏3%的方法，其包括制備A、B、C、 D和E相以及組合所有相以便形成3% CoQlO乳膏的水包油乳劑的步驟。在某些實(shí)施方案中，A相成分包含4. 00% w/w的烷基C12_15苯甲酸鹽NF、2. 00% w/ w的鯨蠟醇NF、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯/PEG-100和1. 5% w/w的硬脂醇NF，而B相成分包括5. 00% w/w的二甘醇單乙醚NF、2. 00% w/w的甘油USP、1. 50% w/w的丙二醇USP、 0. 475% w/w的苯氧乙醇NF、16. 725% w/w的純化水USP和40. 00% w/w的卡波姆分散體 2%, C相成分包括0. 50% w/w的乳酸USP,2. 00% w/w的乳酸鈉溶液USPU. 30% w/w的三乙醇胺NF和2. 50% w/w的純化水USP。此外，在這些實(shí)施方案中，D相成分包括1. 00% w/ w的二氧化鈦USP，而E相成分包括15% w/w的CoQlO 21 %濃縮物。在某些其他實(shí)施方案中，A相成分包括4. 00% w/w的辛酸/癸酸甘油三酯、2. 00% w/w的鯨蠟醇NF、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯/PEG-100和1. 5% w/w的硬脂醇NF，而B相成分包括5. 00% w/w的二甘醇單乙醚NF、2. 00% w/w的甘油USP、1. 50% w/w的丙二醇USP、 0. 475% w/w的苯氧乙醇NF、16. 725% w/w的純化水USP和40. 00% w/w的卡波姆分散體 2%, C相成分包括0. 50% w/w的乳酸USP、2. 00% w/w的乳酸鈉溶液USP、1. 30% w/w的三
16乙醇胺NF和2. 50% w/w的純化水USP。此外在這些實(shí)施方案中，D相成分包括1. 00% w/w 的二氧化鈦USP，而E相成分包括15 % w/w的CoQlO 21 %濃縮物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，提供了用于制備輔酶QlO乳膏3%的方法，所述方法包括以下步驟(1)向適當(dāng)?shù)娜萜髦屑尤階相成分并且在水浴中加熱至70-80°C ;(幻向適當(dāng)?shù)娜萜髦屑尤隑相成分(不包括卡波姆分散體)并且混合以形成混合B相；(3)將E相成分加入適當(dāng)?shù)娜萜鞑⑶依盟≡?0-60°C下熔化以形成熔化的E相；(4)向攪拌罐中加入卡波姆分散體，并且在混合下加熱至70-80°C ； (5)向攪拌罐中加入混合的B相同時(shí)將溫度維持在70-80°C ； (6)向攪拌罐中加入C相成分同時(shí)將溫度維持在70-80°C ;(7)向攪拌罐中加入D相成分，隨后繼續(xù)混合和勻化攪拌罐的內(nèi)容物；然后(8)停止勻化并且將攪拌罐的內(nèi)容物冷卻至50-60°C ；隨后(9)中止混合，向攪拌罐中加入熔化的E相以形成分散體； (10)隨后重新開始混合直至分散體變得光滑和均勻；隨后(11)將攪拌罐的內(nèi)容物冷卻至 45-50 "C。在本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案中，提供了包含CoQlO乳膏3%的藥物組合物。所述乳膏包含具有4. 00% w/w組合物的C12_15烷基苯甲酸鹽、2. 00% w/w組合物的鯨蠟醇、1. 5% w/w的硬脂醇、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100的A相；具有2. 00% w/w的甘油、1. 5% w/w的丙二醇、5. 000% w/w的乙氧基二甘醇、0. 475% w/w的苯氧乙醇、40. 00% w/w的卡波姆分散體、16. 725% w/w的純化水的B相；具有1. 300% w/w的三乙醇胺、0. 500% w/w的乳酸、2. 000% w/w的乳酸鈉溶液和2. 5% w/w的水的C相；具有1. 000% w/w的二氧化鈦的D 相；和具有15. 000% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。在某些實(shí)施方案中，卡波姆分散體包括水、苯氧乙醇、丙二醇和卡波姆940。在本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案中，提供了包含CoQlO乳膏3%的藥物組合物。所述乳膏包含具有4. 00% w/w組合物的辛酸/癸酸甘油三酯、2. 00% w/w組合物的鯨蠟醇、 1. 5% w/w的硬脂醇、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100的A相；具有2. 00% w/w的甘油、1. 5% w/w的丙二醇、5. 0% w/w的乙氧基二甘醇、0. 475% w/w的苯氧乙醇、40. 00% w/w 的卡波姆分散體、16. 725% w/w的純化水的B相；具有1. 300% w/w的三乙醇胺、0. 500% w/ w的乳酸、2. 000% w/w的乳酸鈉溶液、2. 5% w/w的水的C相；具有1. 000% w/w的二氧化鈦的D相；和具有15. 000% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。在某些實(shí)施方案中，卡波姆分散體包括水、苯氧乙醇、丙二醇和卡波姆940。在本發(fā)明的某些其他實(shí)施方案中，提供了包含CoQlO乳膏1. 5%的藥物組合物。所述乳膏包括具有5. 000% w/w的C12_15烷基苯甲酸鹽、2. 000% w/w的鯨蠟醇、1. 5% w/w的硬脂醇、4. 500% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的A相；具有2. 000% w/w的甘油、 1. 750% w/w的丙二醇、5. 000% w/w的乙氧基二甘醇、0. 463% w/w的苯氧乙醇、50% w/w的卡波姆分散體和11. 377% w/w的純化水的B相；具有1. 3% w/w的三乙醇胺、0. 400% w/w 的乳酸、2. 000% w/w的乳酸鈉溶液和4. 210% w/w的水的C相；具有1. 000% w/w的二氧乙化鈦的D相；和具有1. 500% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。在本發(fā)明的某些其他實(shí)施方中，提供了包含CoQlO乳膏1. 5%的藥物組合物。所述乳膏包含具有5. 000% w/w的辛酸/癸酸甘油三酯、2. 000% w/w的鯨蠟醇、1. 5% w/w的硬脂醇、4. 500% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的A相；具有2. 000% w/w的甘油、 1. 750% w/w的丙二醇、5. 000% w/w的乙氧基二甘醇、0. 463% w/w的苯氧乙醇、50% w/w的卡波姆分散體和11. 377% w/w的純水的B相；具有1. 3% w/w的三乙醇胺、0. 400% w/w的乳酸、2. 000% w/w的乳酸鈉溶液和4. 210% w/w的水的C相；具有1. 000% w/w的二氧化鈦的D相；和具有1.500% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。在某些實(shí)施方案中，卡波姆分散
體包含水、苯氧乙醇和丙二醇。在某些實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防人的CoQlO反應(yīng)性障礙的方法，包括 通常給人局部施用輔酶QlO (CoQlO)以便治療或預(yù)防發(fā)生。在某些其他實(shí)施方案中，所述 CoQlO反應(yīng)性障礙是腫瘤障礙。附圖簡述參照附圖在下文中描述本發(fā)明的公開內(nèi)容的多個(gè)實(shí)施方案，其中

圖1 通過早期和晚期凋亡細(xì)胞的量測量的SK-MEL-觀對M小時(shí)的QlO處理的敏感性。圖2 通過早期和晚期凋亡細(xì)胞的量測量的SKBR3對M小時(shí)的QlO處理的敏感性。圖3 通過早期和晚期凋亡細(xì)胞的量測量的PaCa2對M小時(shí)的QlO處理的敏感性。圖4 通過早期和晚期凋亡細(xì)胞的量測量的PC-3對M小時(shí)的QlO處理的敏感性。圖5 通過早期和晚期凋亡細(xì)胞的量測量的H印G2對M小時(shí)的QlO處理的敏感性。圖6 通過早期和晚期凋亡細(xì)胞的量測量的MCF-7對M小時(shí)的QlO處理的敏感性。圖7 在利用QlO處理M小時(shí)后凋亡細(xì)胞的測量，如通過Apostrand ELISA法測量的。圖8 :2-D凝膠電泳的示例性凝膠分析。標(biāo)記被切取用于鑒定的點(diǎn)。圖9 通過2-D凝膠電泳鑒定的在SK-MEL-觀細(xì)胞中受QlO調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)之間的相互作用的網(wǎng)絡(luò)。圖 10 從 Verhoeven 等人(Am. J. Hum. Genet. 200168(5) :1086-1092)改進(jìn)的戊糖
磷酸途徑。圖11 :SK-MEL-28細(xì)胞的富集線粒體的材料的2_D凝膠。標(biāo)記要切取的并且通過質(zhì)譜表征鑒定的點(diǎn)。圖12 在向培養(yǎng)基中外源加入100 μ M QlO后存在于線粒體中的QlO的相對量的比較曲線。圖13 描繪已知過程的細(xì)胞凋亡途徑。圖 14 :Bcl-xl 的 Western 印跡分析。圖15 利用波形蛋白抗體顯示的SK-MEL-觀樣品組的Wfestern印跡分析。圖16 利用5種靶向氧化磷酸化復(fù)合物的抗體(MitoSciences#MS601)評估的來自許多細(xì)胞系的細(xì)胞裂解的Western印跡分析。圖17 :Fl-a水平的Western印跡比較。圖18 針對C-III-Core 2的QlO反應(yīng)的Western印跡比較。圖19 針對C-II-30的QlO反應(yīng)的Western印跡比較。圖20 針對C-IV-COX II的QlO反應(yīng)的Western印跡比較。圖21 針對C-I-20 (ND6)的QlO反應(yīng)的Western印跡比較。圖22 針對5種線粒體蛋白質(zhì)的多種細(xì)胞類型的Wfestern印跡分析。圖23 針對復(fù)合物V蛋白C-V-α的QlO反應(yīng)的^festern印跡比較。
圖24 針對C-III-Core 1的QlO反應(yīng)的Western印跡比較。圖25 針對孔蛋白(VDACl)的QlO反應(yīng)的Western印跡比較。圖26 針對親環(huán)蛋白(Cyclophilin)的QlO反應(yīng)的Western印跡比較。圖27 針對細(xì)胞色素C的QlO反應(yīng)的^festern印跡比較。圖28 插入螺旋10開放構(gòu)象中的HNF4 α (1M7W. pdb)的脂質(zhì)結(jié)合通道的QlO (球) 的理論模型。圖四描述利用本公開內(nèi)容的具有滲透促進(jìn)劑的組合物處理后雄性豬的表皮 CoQlO濃度的曲線圖。圖30 描述利用對照組合物處理后雌性豬的表皮CoQlO濃度曲線圖。圖31 處理前的靶損傷1的照相描述。圖32 處理后的靶損傷1的照相描述。圖33 處理前的靶損傷2的照相描述。圖34 處理后的靶損傷2的照相描述。圖35 處理前的靶損傷3的照相描述。圖36 處理后的靶損傷3的照相描述。圖37 在含氧量正常和含氧量低的條件下，HDi^a細(xì)胞在多種葡萄糖條件下的OCR。圖38 在含氧量正常和含氧量低的條件下，HASMC細(xì)胞在多種葡萄糖條件下的 OCR。圖39 在CoQlO和應(yīng)激因子不存在和存在的情況下MCF-7胰腺癌細(xì)胞中的OCR值。圖40 在CoQlOO和應(yīng)激因子不存在和存在的情況下I^aCaj胰腺癌細(xì)胞中的OCR值。發(fā)明詳述I.定義如本文中所使用的，下列術(shù)語的每一個(gè)具有在該部分中與其相關(guān)的意義。冠詞“一種(a)”和“一個(gè)(an)”在本文中是指一個(gè)或超過一個(gè)(即至至少一個(gè)) 所述冠詞的語法賓語。例如，“一個(gè)元素”意指一個(gè)元素或超過一個(gè)元素。術(shù)語“包括”在本文中用于意指短詞“包括但不限于”，并且可與所述短語互換使用。除非本文中明確地另外指出，否則術(shù)語“或”在本文中意指術(shù)語“和/或”，并且可與所述術(shù)語互換使用。術(shù)語“例如”在本文中用于意指術(shù)語“例如但不限于”，并且可與所述術(shù)語互換使用。待通過本發(fā)明的方法治療的“患者”或“受試者”可意指人或非人動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物。應(yīng)當(dāng)指出，本文中描述的臨床觀察是利用人受試者產(chǎn)生的，并且在至少某些實(shí)施方案中，所述受試者是人?！爸委熡行Я俊币庵府?dāng)給患者施用以治療疾病時(shí)足以對所述疾病實(shí)現(xiàn)這樣的治療的化合物的量。當(dāng)為了預(yù)防疾病施用時(shí)，所述量足以避免或延遲疾病的發(fā)作?！爸委熡行Я俊?將視所述化合物、疾病和其嚴(yán)重性以及待治療的患者的年齡、體重等而變化?！邦A(yù)防”或“防止”是指獲得疾病或障礙的風(fēng)險(xiǎn)(即，引起尚未在可遭受或易患疾病但仍未經(jīng)歷或展示疾病的癥狀的患者中發(fā)生的疾病的至少一個(gè)臨床癥狀)的降低。術(shù)語“預(yù)防性”或“治療性”治療是指給受試者施用一種或多種受試組合物。如果其在不期望的病狀(例如，宿主動(dòng)物的疾病或其他不期望的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前施用，則治療是預(yù)防性的，即，其保護(hù)宿主免于發(fā)生不期望的病狀，然而如果在不期望的病狀表現(xiàn)之后施用，則治療是治療性的(即，其由此旨在減輕、改善或維持既有的不期望的病狀或副作用)。術(shù)語“治療效應(yīng)”是指由藥理活性物質(zhì)引起的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物的，更特別是人中的局部或全身性效應(yīng)。所述術(shù)語因此意指意欲用于診斷、治療、緩和、治療或預(yù)防疾病或用于促進(jìn)動(dòng)物或人的期望的身體或心理發(fā)展和狀態(tài)的任何物質(zhì)。短語“治療有效量”意指以適用于任何治療的合理效益風(fēng)險(xiǎn)比產(chǎn)生一定的期望的局部或全身性效應(yīng)的此種物質(zhì)的量。在某些實(shí)施方案中，化合物的治療有效量將取決于其治療指數(shù)、溶解度等。例如，可以以足以產(chǎn)生適用于此類治療的合理效益風(fēng)險(xiǎn)比的量施用通過本發(fā)明的方法發(fā)現(xiàn)的某些化合物?！盎颊摺笔侵溉魏蝿?dòng)物(例如，人)，包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、豚鼠、大
鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚和鳥。“代謝途徑”是指酶介導(dǎo)的反應(yīng)的順序，所述反應(yīng)將一種化合物轉(zhuǎn)化成另一種化合物并且為細(xì)胞功能提供中間產(chǎn)物和能量。代謝途徑可以是線性的或環(huán)狀的?！按x狀態(tài)”是指如通過多個(gè)化學(xué)和生物學(xué)指標(biāo)測量的在給定時(shí)間點(diǎn)上的特定細(xì)胞、多細(xì)胞或組織環(huán)境的分子含量，它們與健康或疾病的狀態(tài)相關(guān)。術(shù)語“微陣列”是指在基質(zhì)例如紙、尼龍膜或其他類型的膜、濾紙、芯片、載玻片或任何其他適當(dāng)?shù)墓腆w載體上合成的不同多核苷酸、寡核苷酸、多肽(例如，抗體)或肽的陣列。術(shù)語“障礙”和“疾病”被包含地使用并且是指與身體的任何部分、器官或系統(tǒng)(或其任何組合)的正常結(jié)構(gòu)或功能的任何偏差。具體的疾病表現(xiàn)在特征性癥狀和體征(包括生物、化學(xué)和物理變化)，并且通常與多個(gè)其他因素(包括但不限于人口統(tǒng)計(jì)、環(huán)境、職業(yè)、 遺傳和醫(yī)療史因素)相關(guān)。可通過多種方法定量某些特征性體征、癥狀和相關(guān)因素以產(chǎn)生重要診斷信息。術(shù)語“表達(dá)”在本文中用于表示籍以從DNA產(chǎn)生多肽的過程。所述過程包括基因至mRNA的轉(zhuǎn)錄和該mRNA至多肽的翻譯。取決于其所應(yīng)用的背景，“表達(dá)”可以指RNA、蛋白質(zhì)或兩者的產(chǎn)生。術(shù)語“基因的表達(dá)水平”或“基因表達(dá)水平”是指細(xì)胞中mRNA以及前mRNA新生轉(zhuǎn)錄物、轉(zhuǎn)錄物加工中間體、成熟mRNA和降解物的水平或由所述基因編碼的蛋白質(zhì)的水平。術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指反應(yīng)的上調(diào)(即，激活或刺激)、下調(diào)(即，抑制或遏抑)，或者兩者的組合或分開的兩者?！罢{(diào)節(jié)劑”是起調(diào)節(jié)作用的化合物或分子，并且可以是例如激動(dòng)劑、 拮抗劑、活化劑、刺激劑、遏抑劑或抑制劑。本文中所使用的術(shù)語“三乙醇胺”是指三乙醇胺(Trolamine)NF、三乙醇胺、 TEAlan 、TEAlan 99%、三乙醇胺99%、三乙醇胺NF或三乙醇胺99% NF。這些術(shù)語在本文中可互換使用。本文中所使用的術(shù)語“輔酶生物合成途徑的中間產(chǎn)物”表征了在酪氨酸和乙
20酰-CoA至泛醌的化學(xué)/生物轉(zhuǎn)化之間形成的那些化合物。輔酶生物合成途徑的中間產(chǎn)物包括3-六異戊二烯基-4-羥基苯甲酸酯、3-六異戊二烯基_4，5- 二羥基苯甲酸酯、3-六異戊二烯基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸酯、2-六異戊二烯基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-六異戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-六異戊二烯基-3-甲基-5-羥基-6-甲氧基-1，4-苯醌、3-八異戊二烯基-4-羥基苯甲酸酯、2-八異戊二烯基苯酚、2-八異戊二烯基-6-甲氧基苯酚、2-八異戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-八異戊二烯基-3-甲基-5-羥基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-3-甲基-5-羥基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-6-甲氧基苯酚、3-十異戊二烯基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸酯、3-十異戊二烯基_4，5- 二羥基苯甲酸酯、3-十異戊二烯基-4-羥基苯甲酸酯、 4-羥基苯丙酮酸酯、4-羥基苯基乳酸酯、4-羥基-苯甲酸酯、4-羥基苯乙烯和六異戊二烯二磷酸酯。現(xiàn)將更詳細(xì)地參考本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。雖然結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方案描述本發(fā)明， 但應(yīng)理解其無意將本發(fā)明限定于此類優(yōu)選實(shí)施方案。相反地，其意欲覆蓋選擇、變化和等同物，這可包括在通過所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。II.環(huán)境影響劑本發(fā)明提供了通過施用環(huán)境影響劑治療癌癥障礙的方法。“環(huán)境影響劑 (Env-influence) ”為以允許人(或非人哺乳動(dòng)物的)疾病環(huán)境改變、重建回或維持正常或健康環(huán)境(從而導(dǎo)致正常狀態(tài))的有益方式影響或調(diào)節(jié)人或非人哺乳動(dòng)物的疾病環(huán)境。環(huán)境影響劑包括如下定義的多維細(xì)胞內(nèi)分子(MIM)和表觀代謝轉(zhuǎn)變劑(Epi-shitfter)。如本文中所使用的，“腫瘤障礙"是在人中發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌癥或贅生物或惡性腫瘤，包括但不限于白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。如本文中所使用的，術(shù)語或短語 “腫瘤障礙”、“癌癥"、“贅生物"和"腫瘤"可互換使用并且可以以單數(shù)或復(fù)數(shù)形式存在，其是指已經(jīng)歷惡性轉(zhuǎn)化使得它們對于宿主生物來說是病理性的細(xì)胞。在某些實(shí)施方案中，腫瘤障礙是輔酶QlO反應(yīng)性狀態(tài)。在某些實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于缺乏細(xì)胞凋亡。在其他實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于增加的血管生成。在其他實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解。在其他實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于細(xì)胞周期控制的喪失。在其他實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于代謝管理(metabolic governance)從線粒體氧化磷酸化至增加的對乳酸鹽和糖酵解流的利用和/或依賴的轉(zhuǎn)化。在另外的實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于逃避免疫監(jiān)視的適應(yīng)原免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少兩個(gè)上述特性，例如，增加的血管生成和ECM降解。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少3個(gè)上述特性。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少4個(gè)上述特性。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少5個(gè)上述特性。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于全部6個(gè)上述特性。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物通過恢復(fù)細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力來起作用。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物通過降低、減少或抑制血管生成來起作用。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物通過恢復(fù)重建細(xì)胞外基質(zhì)來起作用。在其他實(shí)施
21方案中，本發(fā)明的化合物通過恢復(fù)細(xì)胞周期控制來起作用。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物通過將代謝管理從糖酵解轉(zhuǎn)變回線粒體氧化磷酸化來起作用。在另外的實(shí)施方案中， 本發(fā)明的化合物通過恢復(fù)免疫監(jiān)視或恢復(fù)身體將癌細(xì)胞識別為外來物的能力來起作用。不希望受任何特定理論限制，據(jù)認(rèn)為通常存在集合在一起發(fā)展出癌癥的協(xié)同事件級聯(lián)。即，在某些實(shí)施方案中，癌癥不是單獨(dú)地取決于1種基因-1種蛋白質(zhì)-根原因(1 gene-1 protein-root causality)。在某些實(shí)施方案中，癌癥是表現(xiàn)為變成腫瘤、改變的組織狀態(tài)的組織變化和改變(例如，能量學(xué)、允許轉(zhuǎn)移潛能的受損的細(xì)胞外基因完整性、免疫監(jiān)視的不存在和/或改變的血管生成的狀態(tài))的生理疾病狀態(tài)?？衫脧V為接受的技術(shù)特別是組織學(xué)檢查容易地將原發(fā)性腫瘤細(xì)胞(即，獲自惡性轉(zhuǎn)化位置附近的細(xì)胞)與非癌細(xì)胞相區(qū)別。癌細(xì)胞的定義，如本文中所使用的，不僅包括原發(fā)性癌細(xì)胞，而且還包括癌癥干細(xì)胞，以及癌癥祖細(xì)胞或來源于癌癥細(xì)胞祖先的任何細(xì)胞。這包括轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞以及來源于癌細(xì)胞的體外培養(yǎng)物和細(xì)胞系。當(dāng)提及通常表現(xiàn)為實(shí)體瘤的癌癥的類型時(shí)，“臨床上可檢測的”腫瘤是在腫瘤團(tuán)塊的基礎(chǔ)上可檢測的(例如，通過方法例如CAT掃描、MR成像、X-射線、超聲或觸診)和/或由于可從患者獲得的樣品中一個(gè)或多個(gè)癌癥特異性抗原的表達(dá)而可被檢測的腫瘤。1.多維細(xì)胞內(nèi)分子(MIM)術(shù)語“多維細(xì)胞內(nèi)分子(MIM) ”是由身體天然產(chǎn)生的和/或存在于人的至少一個(gè)細(xì)胞中的內(nèi)源分子的分離形式或合成產(chǎn)生的形式。MIM的特征在于1個(gè)或多個(gè)、2個(gè)或更多個(gè)、3個(gè)或更多個(gè)或全部下列功能。MIM能夠進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞細(xì)胞包括完全或部分進(jìn)入細(xì)胞，只要所述分子的生物活性部分完全進(jìn)入細(xì)胞即可。MIM能夠在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和 /或基因表達(dá)機(jī)制。MIM是多維的，因?yàn)樗龇肿泳哂兄委熀洼d體例如藥物遞送作用。MIM 也是多維的，因?yàn)樗龇肿釉诩膊顟B(tài)中以一種方式作用并且在正常狀態(tài)中以不同方式作用。例如，在CoQ-IO的情況中，在VEGF存在的情況下給黑素瘤細(xì)胞施用CoQ-IO導(dǎo)致降低的Bcl2水平，這反過來導(dǎo)致減小的黑素瘤細(xì)胞的致癌潛能。相反地，在正常成纖維細(xì)胞中， CoQ-IO和VETO的共施用對Bcl2的水平無作用。優(yōu)選，MIM選擇性作用于疾病狀態(tài)的細(xì)胞， 并且在正常狀態(tài)的(匹配)細(xì)胞中基本上沒有作用。優(yōu)選，MIM選擇性地使疾病狀態(tài)的細(xì)胞在表型、代謝狀態(tài)、基因型、mRNA/蛋白質(zhì)表達(dá)水平等上與正常狀態(tài)的(匹配)細(xì)胞更接近。在一個(gè)實(shí)施方案中，MIM也是表觀代謝轉(zhuǎn)變劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，MIM不是表觀代謝轉(zhuǎn)變劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明的MIM也意欲包括兩種或更多種內(nèi)源分子的混合物，其中所述混合物的特征在于一種或多種上述功能?；旌衔镏械膬?nèi)源分子以以使混合物用作MIM的比率存在。MIM可以是基于脂質(zhì)或基于非脂質(zhì)的分子。MIM的實(shí)例包括但不限于CoQIO、乙酰 Co-A、棕櫚酰Co-Α、L-肉毒堿、氨基酸例如酪氨酸、苯丙氨酸和半胱氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，MIM為小分子。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，MIM不是CoQIO。MIM可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本文中詳細(xì)描述的任何測定常規(guī)地鑒定。在某些實(shí)施方案中，MIM包括維生素B家族中的化合物或包含維生素B家族中的化合物的核苷、單核苷酸或二核苷酸。維生素B家族中的化合物包括例如硫胺素(維生素 Bi)、尼克酸(也稱為煙酸或維生素B3)或吡哆素(維生素B6)以及維生素原例如泛醇(維生素原B5)。在某些實(shí)施方案中，MIM選自硫胺素、尼克酸和吡哆素。包含維生素B家族的化合物的核苷、單核苷酸或二核苷酸包括例如包含腺嘌呤或尼克酸(煙酸)分子的核苷、單核苷酸或二核苷酸。在某些實(shí)施方案中，MIM選自腺苷、腺苷二磷酸(ADP)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD，其包含部分維生素B2和ADP)和煙酸二核苷酸。在其他實(shí)施方案中，MIM包括氨基酸。氨基酸的實(shí)例包括例如酪氨酸(例如，L-酪氨酸)、半胱氨酸、苯丙氨酸(例如，L-苯丙氨酸)和丙氨酸。在某些實(shí)施方案中，氨基酸是苯丙氨酸或丙氨酸。在某些實(shí)施方案中，MIM包括氨基酸衍生物例如4-羥基苯丙酮酸酯或乙酰甘氨酸。在某些實(shí)施方案中，MIM是葡萄糖類似物，例如，其中一個(gè)-OH或-CH2OH取代基已被-C00H、-C00-或-NH2取代基取代的葡萄糖分子。葡萄糖類似物的實(shí)例包括葡糖胺、葡糖醛酸、葡糖苷酸和葡糖醛酸酯。在某些實(shí)施方案中，MIM選自式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防人的腫瘤障礙的方法，包括給人局部施用輔酶QlO (CoQlO)以便治療或預(yù)防發(fā)生。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中CoQlO誘導(dǎo)腫瘤障礙的癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡或細(xì)胞死亡機(jī)制。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中CoQlO抑制腫瘤障礙的癌細(xì)胞的血管生成。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中CoQlO在腫瘤障礙的癌細(xì)胞的微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫相關(guān)成分的調(diào)節(jié)。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中CoQlO誘導(dǎo)腫瘤障礙的癌細(xì)胞的細(xì)胞周期控制的改變。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述局部施用是通過經(jīng)選擇在人中對待治療的障礙提供治療效力的劑量。
7.權(quán)利要求1或6所述的方法，其中通過施用輔酶QlO的氧化形式進(jìn)行障礙的治療或預(yù)防。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中治療一群人，并且所述群體的至少25%經(jīng)歷如通過本領(lǐng)域公認(rèn)的終點(diǎn)，包括癌癥的組織病理學(xué)、臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標(biāo)志，所測量的癥狀的減少。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中治療一群人并且所述群體的至少25%對于被治療的障礙具有治療性的全身性輔酶QlO水平。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中待治療的腫瘤障礙不是通常通過局部施用而是預(yù)期以治療有效水平全身性遞送活性劑來治療的障礙。
11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中待治療的人的組織中的輔酶QlO的濃度與代表健康或正常狀態(tài)的人組織的對照標(biāo)準(zhǔn)的輔酶QlO的濃度不同。
12.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中給人施用的輔酶QlO的形式與在人的全身性循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的主要形式不同。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中治療通過CoQlO與蛋白質(zhì)的相互作用發(fā)生，所述蛋白質(zhì)選自 HNF4- α、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl_2、Birc6、Bcl-2-Lll (Bim)、 XIAP、BRAF、Bax、c-Jun、Bmf、PUMA、cMyc、轉(zhuǎn)醛醇酶 1、COQ1、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、 ANT、細(xì)胞色素C、復(fù)合物1、復(fù)合物II、復(fù)合物III、復(fù)合物IV、Foxo 3a、DJ-l、IDH_l、CptlC、 鈣調(diào)蛋白激酶II和表2-4和6- 中所列的任一個(gè)或多個(gè)基因。
14.權(quán)利要求6所述的方法，其中將輔酶QlO于局部媒介物中以約0.01至約0. 5毫克的輔酶QlO/平方厘米的皮膚的范圍內(nèi)的劑量用于靶組織。
15.權(quán)利要求6所述的方法，其中將輔酶QlO于局部媒介物中以約0.09至約0.15毫克的輔酶QlO/平方厘米的皮膚的范圍內(nèi)的劑量用于靶組織。
16.權(quán)利要求6所述的方法，其中將輔酶QlO于局部媒介物中以約0.12毫克的輔酶 QlO/平方厘米的皮膚的劑量用于靶組織。
17.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腫瘤障礙是鱗狀細(xì)胞癌。
18.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腫瘤障礙是基底細(xì)胞癌。
19.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腫瘤障礙是SCC，并且其中所述方法防止癌前期損傷光化性角化病進(jìn)展成see。
20.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述腫瘤障礙是黑素瘤。
21.權(quán)利要求14-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中通常每M小時(shí)局部施用輔酶QlO—次或多次，進(jìn)行6周或更長時(shí)間。
22.權(quán)利要求6所述的方法，其中以0.5至10毫克的CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚的劑量以CoQlO乳膏的形式施用輔酶Q10，其中所述CoQlO乳膏包含1至5%的輔酶Q10。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述CoQlO乳膏包含約3%的輔酶Q10。
24.權(quán)利要求6所述的方法，其中以3至5毫克的CoQlO乳膏/平方厘米的皮膚的劑量以CoQlO乳膏的形式施用輔酶Q10，其中所述CoQlO乳膏包含1至5%的輔酶Q10。
25.權(quán)利要求M所述的方法，其中所述CoQlO乳膏包含約3%的輔酶Q10。
26.一種用于治療或預(yù)防人的侵襲性腫瘤障礙的方法，包括以選擇的比對于不太具有侵襲性或非侵襲性腫瘤障礙所使用或選擇的給藥方案更低的劑量給人施用輔酶Q10，從而治療或預(yù)防侵襲性腫瘤障礙。
27.權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述侵襲性腫瘤障礙包括胰腺癌、肝細(xì)胞癌、尤因肉瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、腦癌(星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、結(jié)腸癌、肺癌、骨肉瘤、非雄激素依賴型前列腺癌、卵巢癌和非何杰金氏淋巴瘤。
28.一種用于治療或預(yù)防人的非侵襲性腫瘤障礙的方法，包括以選擇的比對于侵襲性腫瘤障礙所使用或選擇的給藥方案更高的劑量給人施用輔酶Q10，從而治療或預(yù)防非侵襲性腫瘤障礙。
29.權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述非侵襲性腫瘤障礙包括非轉(zhuǎn)移性乳腺癌、雄激素依賴型前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病。
30.一種用于治療或預(yù)防人的腫瘤障礙的方法，包括給人施用輔酶QlO以便所述腫瘤障礙的治療發(fā)生，其中以使輔酶QlO在治療過程中維持其氧化形式的方式施用輔酶Q10。
31.一種用于在人中阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化的方法，所述方法包括(1)選擇患有腫瘤障礙的人受試者，和(2)給所述人施用治療有效量的輔酶QlO或輔酶QlO生物合成途徑中的中間產(chǎn)物，從而阻斷葡萄糖的無氧使用和增加線粒體氧化磷酸化。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其還包括(1)上調(diào)一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自HNF4-a、Bcl_xl、Bcl_xS、BNIP-2、 Bcl-2、Birc6、Bcl-2-Ll 1 (Bim)、XIAP、BRAF、Bax、c_Jun、Bmf、PUMA、cMyc、轉(zhuǎn)醛醇酶 1、COQl、 C0Q3、C0Q6、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、ANT、細(xì)胞色素C、復(fù)合物1、復(fù)合物II、復(fù)合物III、復(fù)合物 IV, Foxo 3a、DJ-I、IDH-1、CptlC、鈣調(diào)蛋白激酶 II 和 / 或(2)下調(diào)一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自HNF4-a、Bcl_xl、Bcl_xS、BNIP-2、 Bcl-2、Birc6、Bcl-2-Ll 1 (Bim)、XIAP、BRAF、Bax、c_Jun、Bmf、PUMA、cMyc、轉(zhuǎn)醛醇酶 1、COQl、 C0Q3、C0Q6、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、ANT、細(xì)胞色素C、復(fù)合物1、復(fù)合物II、復(fù)合物III、復(fù)合物 IV、Foxo 3a, DJ-U IDH-1、CptlC、鈣調(diào)蛋白激酶 II，從而阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化。
33.一種用于在人中阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化的方法，所述方法包括(1)選擇患有侵襲性腫瘤障礙的人受試者，和(2)給所述人施用治療有效量的輔酶QlO或輔酶QlO生物合成途徑中的中間產(chǎn)物，從而阻斷葡萄糖的無氧使用和增加線粒體氧化磷酸化。
34.權(quán)利要求27所述的方法，其中所述腫瘤障礙選自胰腺癌、肝細(xì)胞癌、尤因肉瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、腦癌(星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、結(jié)腸癌、肺癌、骨肉瘤、非雄激素依賴型前列腺癌、卵巢癌和非何杰金氏淋巴瘤。
35.一種用于在人中阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化的方法，所述方法包括(1)選擇患有非侵襲性腫瘤障礙的人受試者，和(2)給所述人施用治療有效量的輔酶QlO或輔酶QlO生物合成途徑中的中間產(chǎn)物，從而阻斷葡萄糖的無氧使用和增加線粒體氧化磷酸化。
36.權(quán)利要求四所述的方法，其中所述腫瘤障礙選自非轉(zhuǎn)移性乳腺癌、雄激素依賴型前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、急性淋巴細(xì)胞白血病。
37.權(quán)利要求31、33或35所述的方法，其中所述中間產(chǎn)物包括(a)苯醌或至少一種促進(jìn)苯醌環(huán)的生物合成的分子，和(b)至少一種促進(jìn)類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子。
38.權(quán)利要求37所述的方法，其中所述至少一種促進(jìn)苯醌環(huán)的生物合成的分子包括 L-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-酪氨酸、DL-酪氨酸、D-酪氨酸、4-羥基-苯丙酮酸酯、3-甲氧基-4-羥基扁桃酸酯(香草扁桃酸酯或VMA)、香草酸、吡哆素或泛醇。
39.權(quán)利要求37所述的方法，其中所述至少一種促進(jìn)類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子包括乙酸苯酯、4-羥基-苯甲酸酯、甲羥戊酸、乙酰甘氨酸、乙酰-CoA或法呢基。
40.權(quán)利要求31、33或35所述的方法，其中所述中間產(chǎn)物包括(a)L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和4-羥基苯丙酮酸的一種或多種；和，(b)4-羥基苯甲酸酯、乙酸苯酯和苯醌的一種或多種。
41.權(quán)利要求31、33或35所述的方法，其中所述中間產(chǎn)物(a)抑制Bcl-2表達(dá)和/或促進(jìn)半胱天冬酶-3表達(dá)；和/或，(b)抑制細(xì)胞增殖。
42.一種用于治療人的腫瘤障礙的方法，包括以給藥方案給有此需要的人施用輔酶 QlO以使人的細(xì)胞膜的通透性受到調(diào)節(jié)并且治療發(fā)生。
43.權(quán)利要求沈、28、30、31、33和42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療通過0)010與蛋白質(zhì)的相互作用發(fā)生，所述蛋白質(zhì)選自HNF4- α、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl_2、Birc6、 Bcl-2-Lll、XIAP, BRAF, Bax, c_Jun、Bmf, PUMA、cMyc、轉(zhuǎn)酸醇酶 1、COQl、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉(zhuǎn)移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、 VDAC, Bax通道、ANT、細(xì)胞色素C、復(fù)合物1、復(fù)合物II、復(fù)合物III、復(fù)合物IV、Foxo 3a、 DJ-U IDH-1、CptlC、鈣調(diào)蛋白激酶II和表2_4和6- 中所列的任一個(gè)或多個(gè)基因。
44.權(quán)利要求1、沈、28、30、31、33和42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。
45.權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括選自手術(shù)、放射療法、激素療法、抗體療法、利用生長因子、細(xì)胞因子的療法和化學(xué)療法的治療方案。
46.一種用于制備輔酶QlO乳膏3%的方法，包括步驟(1)制備A相、B相、C相、D相和E相；和(2)將A、B、C、D和E相組合以便形成3%CoQlO乳膏的水包油乳劑。
47.權(quán)利要求46所述的方法，其中(1)A相成分包含4.00% w/w的烷基C12_15苯甲酸鹽NF、2. 00% w/w的鯨蠟醇NF、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯/PEG-100和1. 5% w/w的硬脂醇NF ；(2)B相成分包括5. 00 % w/w的二甘醇單乙醚NF,2. 00 % w/w的甘油USP、1. 50 % w/w 的丙二醇USP、0. 475% w/w的苯氧乙醇NF、16. 725% w/w的純化水USP和40. 00% w/w的卡波姆分散體2% ；(3)C相成分包括0. 50% w/w的乳酸USP、2. 00% w/w的乳酸鈉溶液USP、1. 30% w/w的三乙醇胺NF和2. 50% w/w的純化水USP ；G) D相成分包括1. 00% w/w的二氧化鈦USP ；(5)E相成分包括15% w/w的CoQlO 21%濃縮物；其中所述重量百分比是相對整個(gè)CoQlO乳膏3%的。
48.權(quán)利要求46所述的方法，其中(1)A相成分包括4.00% w/w的辛酸/癸酸甘油三酯、2. 00% w/w的鯨蠟醇NF、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯/PEG-100和1. 5% w/w的硬脂醇；(2)B相成分包括5. 00 % w/w的二甘醇單乙醚NF,2. 00 % w/w的甘油USP、1. 50 % w/w 的丙二醇USP、0. 475% w/w的苯氧乙醇NF、16. 725% w/w的純化水USP和40. 00% w/w的卡波姆分散體2% ；(3)C相成分包括0. 50% w/w的乳酸USP、2. 00% w/w的乳酸鈉溶液USP、1. 30% w/w的三乙醇胺NF和2. 50% w/w的純化水USP ；G) D相成分包括1. 00% w/w的二氧化鈦USP ；(5)E相成分包括15% w/w的CoQlO 21%濃縮物；其中所述重量百分比是相對整個(gè)CoQlO乳膏3%的。
49.權(quán)利要求47或48中任一項(xiàng)所述的方法，其中(1)向適當(dāng)?shù)娜萜髦屑尤階相成分并且在水浴中加熱至70-80°C；(2)向適當(dāng)?shù)娜萜髦屑尤氩话ú贩稚Ⅲw的B相成分，并且混合以形成混合B相；(3)將C相成分加入至適當(dāng)容器中并且在水浴中加熱至70-80°C；(4)將E相成分置于適當(dāng)?shù)娜萜鞑⑶依盟≡?0-60°C下熔化以形成熔化的E相；(5)向攪拌罐中加入卡波姆分散體，并且在混合下加熱至70-80°C；(6)向攪拌罐中加入混合的B相同時(shí)將溫度維持在70-80°C；(7)向攪拌罐中加入C相成分同時(shí)將溫度維持在70-80°C；(8)向攪拌罐中加入D相成分，隨后混合并勻化；其中，所述方法還包括以下步驟(a)停止勻化并且將攪拌罐的內(nèi)容物冷卻至50-60°C ；(b)中止混合，向攪拌罐中加入熔化的E相以形成分散體；(c)隨后重新開始混合直至分散體變得光滑和均勻；和(d)將攪拌罐的內(nèi)容物冷卻至45-50°C。
50.一種包含CoQlO乳膏3%的藥物組合物，其中所述乳膏包含(1)具有4.00% w/w組合物的C12_15烷基苯甲酸鹽、2. 00% w/w組合物的鯨蠟醇、1. 5% w/w的硬脂醇、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100的A相；(2)具有2.00% w/w的甘油、1. 5% w/w的丙二醇、5. 0% w/w的乙氧基二甘醇、0. 475% w/w的苯氧乙醇、40. 00% w/w的卡波姆分散體、16. 725% w/w的純化水的B相；(3)具有1.300% w/w的三乙醇胺、0. 500% w/w的乳酸、2. 000% w/w的乳酸鈉溶液和 2. 5% w/w的水的C相；(4)具有1.000% w/w的二氧化鈦的D相；和(5)具有15.000% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。
51.權(quán)利要求50所述的藥物組合物，其中卡波姆分散體包括水、苯氧乙醇、丙二醇和卡波姆940。
52.一種包含CoQlO乳膏3%的藥物組合物，其中所述乳膏包含(1)具有4.00 % w/w組合物的辛酸/癸酸甘油三酯、2. 00 % w/w組合物的鯨蠟醇、1. 5 % w/w的硬脂醇、4. 5% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100的A相；(2)具有2.00% w/w的甘油、1. 5% w/w的丙二醇、5. 0% w/w的乙氧基二甘醇、0. 475% w/w的苯氧乙醇、40. 00% w/w的卡波姆分散體、16. 725% w/w的純化水的B相；(3)具有1.300% w/w的三乙醇胺、0. 500% w/w的乳酸、2. 000 % w/w的乳酸鈉溶液、 2. 5% w/w的水的C相；(4)具有1.000% w/w的二氧化鈦的D相；和(5)具有15.000% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。
53.一種包含CoQlO乳膏1. 5%的藥物組合物，其中所述乳膏包含(1)具有5.000% w/w的C12_15烷基苯甲酸鹽、2. 000% w/w的鯨蠟醇、1. 5% w/w的硬脂醇、4. 500% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的A相；(2)具有2.000 % w/w的甘油、1. 750% w/w的丙二醇、5. 000% w/w的乙氧基二甘醇、 0. 463% w/w的苯氧乙醇、50% w/w的卡波姆分散體和11. 377% w/w的純化水的B相；(3)具有1.3% w/w的三乙醇胺、0. 400 % w/w的乳酸、2. 000 % w/w的乳酸鈉溶液和 4. 210% w/w的水的C相；(4)具有1.000% w/w的二氧化鈦的D相；和(5)具有1.500% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。
54.一種包含CoQlO乳膏1. 5%的藥物組合物，其中所述乳膏包含(1)具有5.000% w/w的辛酸/癸酸甘油三酯、2. 000% w/w的鯨蠟醇、1. 5% w/w的硬脂醇、4. 500% w/w的硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的A相；(2)具有2.000 % w/w的甘油、1. 750% w/w的丙二醇、5. 000% w/w的乙氧基二甘醇、 0. 463% w/w的苯氧乙醇、50% w/w的卡波姆分散體和11. 377% w/w的純水的B相；(3)具有1.3% w/w的三乙醇胺、0. 400 % w/w的乳酸、2. 000 % w/w的乳酸鈉溶液和 4. 210% w/w的水的C相；(4)具有1.000% w/w的二氧化鈦的D相；和(5)具有1.500% w/w的CoQlO 21%濃縮物的E相。
55.權(quán)利要求53所述的藥物組合物，其中所述卡波姆分散體包含水、苯氧乙醇和丙二醇。
56.一種用于治療或預(yù)防人的CoQlO反應(yīng)性障礙的方法，包括通常給人局部施用輔酶 QIO(CoQIO)以便治療或預(yù)防發(fā)生。
57.權(quán)利要求56所述的方法，其中所述CoQlO反應(yīng)性障礙是腫瘤障礙。
全文摘要
描述了利用輔酶Q10治療人的腫瘤障礙的方法和制劑。
文檔編號A61K31/122GK102481269SQ201080031431
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月11日
發(fā)明者J·P·麥科克, N·R·納萊恩 申請人:博格生物系統(tǒng)有限責(zé)任公司