專利名稱：作為阿片受體拮抗劑的(s)-2-芐基-3-((3r，4r)-4-(3-氨甲酰基苯基)-3，4-二甲基哌啶 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可影響阿片受體(opioid receptor)系統(tǒng)的取代的哌啶基丙酸化合物。更具體地，本發(fā)明涉及3，4_ 二取代的-4-(3-氨甲?；交?哌啶基丙酸化合物和它們尤其是作為阿片受體拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
公知的是，阿片樣藥物靶向于生物系統(tǒng)中的三類內(nèi)源性阿片受體(即μ、δ和κ 受體)。多種阿片劑例如嗎啡是μ阿片受體激動(dòng)劑，其通常被用作鎮(zhèn)痛藥以治療嚴(yán)重疼痛， 這是因?yàn)樗鼈兗せ钪饕?但不是全部)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的μ阿片受體。然而，阿片受體不限于CNS且可在全身其它組織(即相對(duì)于CNS的外周)中發(fā)現(xiàn)。阿片類藥物的多種副作用是由于這些外周受體的激活而導(dǎo)致的。例如，由于腸壁中存在大量所述受體，μ阿片受體激動(dòng)劑的給藥通常導(dǎo)致腸功能障礙(Wittert，G.，Hope, P. and Pyle，D.，Biochemical and Biophysical Research Communications 1996,218,877-881 ；Bagnol, D. , Mansour, A. , Akil, A. and Watson, S. J. , Neuroscience 1997，81，579-591)。具體地，公知的是，阿片樣物質(zhì)在動(dòng)物和人類中導(dǎo)致惡心和嘔吐且抑制正常的胃腸推進(jìn)功能(Reisine，Τ.，and Pasternak,G. ,Goodman&GiIman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition 1996,521-555)，這導(dǎo)致副作用例如便秘。天然存在的內(nèi)源性阿片樣化合物也可影響胃腸(GI)道的推進(jìn)活性。激活腦和腸中的μ和δ受體的甲硫氨酸-腦啡肽是在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的數(shù)種神經(jīng)肽之一(Koch，T.R.， Carney, J. A. ,Go, V. L. ,and Szurszewski, J. H. ,Digestive Diseases and Sciences 1991， 36,712-728)。另外，受體敲除技術(shù)已證明，缺乏μ阿片受體的小鼠與野生型小鼠相比具有較快的胃腸移行通過(guò)時(shí)間，這表明內(nèi)源性阿片樣肽可在正常小鼠中強(qiáng)效抑制胃腸移行通過(guò) (Schuller, A. G. P. , King, Μ. , Sherwood, Α. C. , Pintar, J. Ε. , and Pasternak, G. W. , Society of Neuroscience Abstracts 1998，24，524)。研究已證明，在動(dòng)物和人類中，位于整個(gè)胃腸道中的阿片樣肽和阿片受體可參予腸能動(dòng)性和流體粘膜運(yùn)輸?shù)恼Ｕ{(diào)節(jié)(Reisine，Τ.， and Pasternak, G. , Goodman&GiIman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition 1996，521-555)。其它研究證明，交感神經(jīng)系統(tǒng)可與內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)相關(guān)并控制腸能動(dòng)性(Bagnol，D.，Herbrecht, F.，Jule, Y.，Jarry, T.，and Cupo, Α.，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。與胃腸道相關(guān)的內(nèi)源性阿片樣化合物的存在表明，異常生理水平的這些化合物可導(dǎo)致腸功能障礙。對(duì)于已接受手術(shù)操作特別是腹部手術(shù)的患者，常見(jiàn)的問(wèn)題是遭受被稱為術(shù)后腸梗阻的具體腸功能障礙。本申請(qǐng)使用的“腸梗阻”是指腸特別是結(jié)腸的阻塞。參見(jiàn)例如 Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 27th ed. ,p. 816,(W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA，1988)。應(yīng)該將腸梗阻與便秘區(qū)分開(kāi)來(lái)，其中便秘是指很少排便或排便困難。參見(jiàn)例如 Dorland' s Illustrated Medical Dictionary, 27th ed. , p. 375, (W. B. Saunders Company, Philadelphia 1988)。腸梗阻可通過(guò)腸正常協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的瓦解來(lái)診斷，所述瓦解導(dǎo)致不能推進(jìn)腸內(nèi)容物。參見(jiàn)例如Resnick，J. Am. J. of Gastroenterology 1997，92，751 和 Resnick，J. Am. J. of Gastroenterology，1997，92，934。在一些情況下， 特別是在手術(shù)包括腹部手術(shù)后，腸功能障礙可變得十分嚴(yán)重，這持續(xù)一周以上且影響不止一部分胃腸道。該病癥通常被稱為術(shù)后麻痹性腸梗阻且最常發(fā)生在剖腹手術(shù)后(參見(jiàn) Livingston, Ε. H. and Passaro, Jr.，Ε· D·，Digestive Diseases and Sciences 1990，35， 121)。類似地，對(duì)于處于產(chǎn)后階段的女性，產(chǎn)后腸梗阻是常見(jiàn)的問(wèn)題且被認(rèn)為是由于天然阿片樣物質(zhì)水平的類似波動(dòng)而造成的，而所述波動(dòng)是由于分娩應(yīng)激而造成的。與術(shù)后腸梗阻相關(guān)的胃腸能動(dòng)性障礙通常在結(jié)腸中是最嚴(yán)重的且常常持續(xù)3至5 天。向術(shù)后患者給予阿片樣鎮(zhèn)痛藥常常助長(zhǎng)腸功能障礙，從而延遲正常腸功能的恢復(fù)。由于高比例的患者為了緩解手術(shù)特別是大手術(shù)后的疼痛而接受阿片樣鎮(zhèn)痛藥例如嗎啡或其它麻醉藥，因此目前的術(shù)后疼痛治療事實(shí)上可能減慢正常腸功能的恢復(fù)，這導(dǎo)致出院的延遲和醫(yī)療護(hù)理費(fèi)用的增加。在不存在外源性阿片受體激動(dòng)劑的情況下也可發(fā)生術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻。在生物應(yīng)激例如手術(shù)和分娩期間和/或在生物應(yīng)激例如手術(shù)和分娩后抑制內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的天然活性，這可以是有益的，從而可預(yù)防和/或治療腸梗阻和相關(guān)形式的腸功能障礙。目前， 對(duì)腸梗阻的治療已包括對(duì)腸道的功能刺激、多庫(kù)酯鈉膠囊劑、瀉藥、潤(rùn)滑劑、靜脈水化和鼻胃減壓。這些現(xiàn)有技術(shù)方法存在缺陷，例如對(duì)術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻缺乏特異性。另外，這些現(xiàn)有技術(shù)方法沒(méi)有提供預(yù)防措施。若腸梗阻可被預(yù)防，則可顯著減少住院期、恢復(fù)時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用，另外還具有使患者不適最小化的益處。因此，選擇性作用于腸中阿片受體的藥物應(yīng)該是預(yù)防和/或治療術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻的理想候選物。在這些藥物中，不干擾阿片樣鎮(zhèn)痛藥在CNS中的作用的藥物應(yīng)該是特別有益的，這是因?yàn)樗鼈兊慕o予可用于治療疼痛同時(shí)具有有限的副作用。不會(huì)穿過(guò)血腦屏障而進(jìn)入CNS的外周阿片受體拮抗劑在文獻(xiàn)中是已知的且已就它們對(duì)胃腸道的活性而進(jìn)行了試驗(yàn)。美國(guó)專禾IJ 5, 250, 542,5,434, 171,5, 159,081和 5，270, 328描述了具有外周選擇性的哌啶-N-烷基羧酸類阿片受體拮抗劑可用于治療特發(fā)性便秘、腸易激綜合癥和由阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的便秘。另外，美國(guó)專利4，176，186描述了去甲羥嗎啡酮(noroxymorphone)的季胺衍生物(即甲基納曲酮(methylnaltrexone))，其據(jù)稱可預(yù)防或緩解麻醉性鎮(zhèn)痛藥的腸不動(dòng)性副作用而不降低鎮(zhèn)痛有效性。美國(guó)專利5，972，954 尤其描述了甲基納曲酮、經(jīng)腸溶性包衣的甲基納曲酮或去甲羥嗎啡酮的其它季胺衍生物在預(yù)防和/或治療與給予阿片樣物質(zhì)相關(guān)的由阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用中的用途。也已提及常見(jiàn)的阿片受體拮抗劑例如納洛酮和納曲酮可用于治療胃腸道能動(dòng)性障礙。例如，美國(guó)專利 4，987，1 和 Kreek，Μ. J. Schaefer, R. Α.，Hahn, Ε. F.，F(xiàn)ishman, J. Lancet 1983，1 (8319)，261披露了納洛酮和基于嗎啡烷的其它阿片受體拮抗劑(即納曲酮)可用于治療特發(fā)性胃腸能動(dòng)性障礙。另外，納洛酮已被證明可有效治療非由阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的腸梗阻，這表明所述藥物可直接作用于胃腸道或直接在腦中起作用(Schang， J. C.，Devroede，G.Am· J. Gastroenerol. 1985，80 (6)，407)。另外，已提及納洛酮可治療麻痹性腸梗阻(Mack, D. J. Fulton, J. D. Br. J. Surg. 1989,76(10)，1101)。然而，公知的是，納洛酮和相關(guān)藥物的活性不限于外周系統(tǒng)且可能不期望地干擾阿片樣麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用。由于術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻是增加醫(yī)療護(hù)理費(fèi)用的常見(jiàn)疾病，因此持續(xù)需要具有特異性和有效性的治療劑。目前已知的大多數(shù)阿片受體拮抗劑治療不具有外周選擇性且潛在地具有由于滲透到CNS中而導(dǎo)致的不期望的副作用?？紤]到估計(jì)每年有2100萬(wàn)例住院患者手術(shù)和沈00萬(wàn)例門(mén)診患者手術(shù)且估計(jì)有470萬(wàn)名患者經(jīng)歷術(shù)后腸梗阻，對(duì)于治療術(shù)后和產(chǎn)后腸梗阻，期望涉及以下阿片受體拮抗劑的方法，所述阿片受體拮抗劑不僅對(duì)外周系統(tǒng)具有特異性，而且對(duì)腸具有特異性。仍需要可用在拮抗μ阿片受體的方法中的化合物，特別是其中μ阿片受體拮抗劑化合物可選擇性地靶向于外周μ阿片受體，從而尤其緩解與長(zhǎng)期給予外源性阿片樣物質(zhì)相關(guān)的基本由μ阿片受體介導(dǎo)的不期望的副作用。仍持續(xù)需要μ阿片受體拮抗劑化合物以緩解不期望的癥狀或病癥，其中這些不期望的癥狀或病癥是手術(shù)操作特別是腹部手術(shù)的結(jié)果。本發(fā)明涉及這些化合物及其它重要的方面。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明部分涉及新穎的3，4_ 二取代的-4-(3-氨甲?；交?哌啶基丙酸化合物。具體地，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽(優(yōu)選為藥用鹽)
O
Qtanh2
N O
V^OH
σ
I
ο在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式IA化合物或其鹽(優(yōu)選為藥用鹽)
權(quán)利要求
1.式IA化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其呈非鹽形式。
3.權(quán)利要求1的化合物，其呈鹽形式。
4.權(quán)利要求3的鹽，其為非藥用鹽。
5.權(quán)利要求3的鹽，其為藥用鹽。
6.權(quán)利要求3的鹽，其具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
7.權(quán)利要求6的鹽，其具有式IA-S-I。
8.權(quán)利要求7的鹽，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
9.權(quán)利要求8的鹽，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
10.權(quán)利要求9的鹽，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
11.權(quán)利要求10的鹽，其中所述金屬陽(yáng)離子為鈉陽(yáng)離子。
12.權(quán)利要求6的鹽，其具有式IA-S-2。
13.權(quán)利要求6的鹽，其具有式IA-S-3。
14.權(quán)利要求13的鹽，其中A—為三氟乙酸根離子、琥珀酸根離子或草酸根離子。
15.權(quán)利要求14的鹽，其中A—為三氟乙酸根離子。
16.權(quán)利要求14的鹽，其中A—琥珀酸根離子。
17.權(quán)利要求14的鹽，其中Α—為草酸根離子。
18. 一種藥物組合物，其包含 藥用載體；和有效量的下式IA化合物或其藥用鹽
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述化合物呈藥用鹽形式。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述藥用鹽具有式IA-S-1。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
23.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
25.權(quán)利要求對(duì)的藥物組合物，其中所述金屬陽(yáng)離子為鈉陽(yáng)離子。
26.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述藥用鹽具有式IA-S-2。
27.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述藥用鹽具有式IA-S-3。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中A—為琥珀酸根離子或草酸根離子。
29.權(quán)利要求觀的藥物組合物，其中A—琥珀酸根離子。
30.權(quán)利要求觀的藥物組合物，其中A—為草酸根離子。
31.權(quán)利要求18的藥物組合物，其還包含有效量的至少一種阿片樣物質(zhì)。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多或他們的混合物。
33.與阿片受體結(jié)合的方法，所述方法包括使所述阿片受體與有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽接觸。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合呈非鹽形式。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物呈鹽形式。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述鹽為非藥用鹽。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述鹽為藥用鹽。
38.權(quán)利要求33的方法，其中所述受體為μ阿片受體。
39.權(quán)利要求33的方法，其中所述結(jié)合拮抗了所述阿片受體的活性。
40.權(quán)利要求33的方法，所述方法包括在體外與阿片受體結(jié)合。
41.權(quán)利要求35的方法，其中所述鹽具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述鹽具有式IA-S-I。
43.權(quán)利要求42的方法，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
44.權(quán)利要求43的方法，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子為鈉陽(yáng)離子。
47.權(quán)利要求35的方法，其中所述鹽具有式IA-S-2。
48.權(quán)利要求35的方法，其中所述鹽具有式IA-S-3。
49.權(quán)利要求48的方法，其中A—為三氟乙酸根離子、琥珀酸根離子或草酸根離子。
50.權(quán)利要求49的方法，其中A—為三氟乙酸根離子。
51.權(quán)利要求49的方法，其中A—琥珀酸根離子。
52.權(quán)利要求49的方法，其中Α—為草酸根離子。
53.權(quán)利要求33的方法，所述方法包括在體內(nèi)與阿片受體結(jié)合。
54.權(quán)利要求53的方法，所述方法包括與有此需要的患者中的阿片受體結(jié)合，所述方法包括向所述患者給予有效量的所述化合物或其藥用鹽。
55.權(quán)利要求M的方法，其中所述受體為μ阿片受體。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述μ阿片受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
57.權(quán)利要求55的方法，其中所述μ阿片受體相對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)位于外周。
58.權(quán)利要求M的方法，其中所述結(jié)合拮抗了所述阿片受體的活性。
59.權(quán)利要求M的方法，其中所述化合物或其藥用鹽對(duì)所述阿片受體表現(xiàn)出活性。
60.權(quán)利要求M的方法，其中所述化合物或其藥用鹽基本不穿過(guò)血腦屏障。
61.權(quán)利要求M的方法，其中所述患者需要治療由阿片樣物質(zhì)引起的病癥或疾病。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)為內(nèi)源性的。
63.權(quán)利要求61的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)為外源性的。
64.權(quán)利要求M的方法，其中將所述化合物以非鹽形式給予所述患者。
65.權(quán)利要求M的方法，其中將所述化合物以藥用鹽形式給予所述患者。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-1。
68.權(quán)利要求67的方法，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
69.權(quán)利要求68的方法，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子為鈉陽(yáng)離子。
72.權(quán)利要求66的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-2。
73.權(quán)利要求66的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-3。
74.權(quán)利要求73的方法，其中Α—為琥珀酸根離子或草酸根離子。
75.權(quán)利要求74的方法，其中A—為琥珀酸根離子。
76.權(quán)利要求74的方法，其中Α—為草酸根離子。
77.治療胃腸功能障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給予有效量的式IA化合物或其藥用鹽
78.權(quán)利要求77的方法，其中將所述化合物以非鹽形式給予所述患者。
79.權(quán)利要求77的方法，其中將所述化合物以藥用鹽形式給予所述患者。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I。
82.權(quán)利要求81的方法，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
83.權(quán)利要求82的方法，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
84.權(quán)利要求83的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
85.權(quán)利要求80的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-2。
86.權(quán)利要求80的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-3。
87.權(quán)利要求86的方法，其中A—為琥珀酸根離子或草酸根離子。
88.權(quán)利要求87的方法，其中A—為琥珀酸根離子。
89.權(quán)利要求87的方法，其中Α—為草酸根離子。
90.治療腸梗阻的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給予有效量的式IA化合物或其藥用鹽
91.權(quán)利要求90的方法，其中將所述化合物以非鹽形式給予所述患者。
92.權(quán)利要求90的方法，其中將所述化合物以藥用鹽形式給予所述患者。
93.權(quán)利要求92的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I。
95.權(quán)利要求94的方法，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
96.權(quán)利要求95的方法，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
97.權(quán)利要求95的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
98.權(quán)利要求97的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子為鈉陽(yáng)離子。
99.權(quán)利要求93的方法，其中所述藥用鹽具有式A-S-2。
100.權(quán)利要求93的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-3。
101.權(quán)利要求100的方法，其中A—為琥珀酸根離子或草酸根離子。
102.權(quán)利要求101的方法，其中A_為琥珀酸根離子。
103.權(quán)利要求101的方法，其中A—為草酸根離子。
104.治療與阿片樣物質(zhì)相關(guān)的副作用的方法，所述方法包括 向需要所述治療的患者給予有效量的式IA化合物或其藥用鹽
105.權(quán)利要求104的方法，其中將所述化合物以非鹽形式給予所述患者。
106.權(quán)利要求104的方法，其中將所述化合物以藥用鹽形式給予所述患者。
107.權(quán)利要求104的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I。
109.權(quán)利要求108的方法，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
110.權(quán)利要求109的方法，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
111.權(quán)利要求110的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
112.權(quán)利要求111的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子為鈉陽(yáng)離子。
113.權(quán)利要求107的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-2。
114.權(quán)利要求107的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-3。
115.權(quán)利要求114的方法，其中A—為琥珀酸根離子或草酸根離子。
116.權(quán)利要求115的方法，其中A—為琥珀酸根離子。
117.權(quán)利要求115的方法，其中Α—為草酸根離子。
118.權(quán)利要求104的方法，所述方法還包括向所述患者給予有效量的至少一種阿片樣物質(zhì)。
119.權(quán)利要求104的方法，其中所述副作用選自便秘、惡心和嘔吐。
120.權(quán)利要求104的方法，其中所述給予發(fā)生在給予至少一種阿片樣物質(zhì)前、發(fā)生在給予至少一種阿片樣物質(zhì)期間或發(fā)生在給予至少一種阿片樣物質(zhì)后。
121.權(quán)利要求118的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、 可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多或他們的混合物。
122.治療疼痛的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予組合物，所述組合物包含 有效量的阿片樣物質(zhì)；和有效量的式IA化合物或其藥用鹽
123.權(quán)利要求122的方法，其中將所述化合物以非鹽形式給予所述患者。
124.權(quán)利要求122的方法，其中將所述化合物以藥用鹽形式給予所述患者。
125.權(quán)利要求124的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I、IA-S-2或IA-S-3
126.權(quán)利要求125的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-I。
127.權(quán)利要求126的方法，其中M+選自銨根陽(yáng)離子和金屬陽(yáng)離子。
128.權(quán)利要求126的方法，其中M+為金屬陽(yáng)離子。
129.權(quán)利要求126的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子選自鈉陽(yáng)離子和鋰陽(yáng)離子。
130.權(quán)利要求1 的方法，其中所述金屬陽(yáng)離子為鈉陽(yáng)離子。
131.權(quán)利要求125的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-2。
132.權(quán)利要求125的方法，其中所述藥用鹽具有式IA-S-3。
133.權(quán)利要求132的方法，其中A—為琥珀酸根離子或草酸根離子。
134.權(quán)利要求133的方法，其中A—為琥珀酸根離子。
135.權(quán)利要求133的方法，其中Α—為草酸根離子。
136.權(quán)利要求120的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、 可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多或他們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明披露新的3，4-二取代的-4-(3-氨甲?；交?-哌啶基丙酸化合物及其鹽包括藥用鹽、藥物組合物和它們的使用方法。所述新的化合物尤其可用作阿片受體拮抗劑。
文檔編號(hào)A61P25/04GK102574793SQ201080035119
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日
發(fā)明者B.勒鮑唐尼克, R.E.多爾 申請(qǐng)人:阿得羅公司