專利名稱：方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備混合金屬化合物的方法，并且涉及通過這些方法制備的化合物。 這些化合物可具有藥學活性，特別是作為磷酸鹽結(jié)合劑。本發(fā)明進一步涉及新型混合金屬化合物。本發(fā)明又進一步涉及含有上述化合物的藥物組合物，并且涉及所述化合物的制藥用途。
背景技術：
高磷酸鹽血癥
高磷酸鹽血癥是其中血液中的磷酸鹽水平異常升高的電解質(zhì)紊亂。高磷酸鹽血癥經(jīng)常見于透析患者中，因為即使是采用低磷酸鹽飲食，標準的透析療法也無法除去攝入的磷酸鹽負荷，并且與死亡危險增大和發(fā)生血管鈣化相關。高磷酸鹽血癥的存在導致低鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、1，25 Vit D3減少和進行性代謝骨病。高磷酸鹽血癥最終造成血管鈣化的增多，但近期的研究也表明，該過程可能另外受1，25 Vit D3和鈣-磷酸鹽產(chǎn)物增多的影響?；加虚L期不受控制的高磷酸鹽血癥的患者由于鈣/磷酸鹽產(chǎn)物沉積進入皮膚、關節(jié)、肌腱、韌帶而逐漸發(fā)生廣泛的軟組織鈣化。鈣/磷酸鹽產(chǎn)物的眼部沉積也已有描述。
因此，使用口服磷酸鹽結(jié)合劑控制血清磷酸鹽水平已成為管理透析患者的關鍵性治療目標。這些結(jié)合劑與食物一起服用時使所含的磷酸鹽不可溶解，并因此是非吸收性的。
磷酸鹽結(jié)合劑
以往磷酸鹽結(jié)合劑包括鋁鹽。然而，發(fā)現(xiàn)使用鋁鹽時由于鋁的積累而導致進一步的有毒并發(fā)癥，例如血紅蛋白產(chǎn)生減少，骨骼的自然修復及產(chǎn)生受損，并且可能損傷神經(jīng)/ 認知功能。腎性骨病、軟骨病和癡呆癥是與鋁的吸收相關的最顯著的毒性作用。曾建議將其它鋁化合物用于此用途，如微晶羥基氧化鋁(勃姆石)和某些水滑石，如在Ookubo等， Journal pH 值 armaceutical Sciences (November 1992)，81 (11)，1139—1140 中所公開的。 然而，這些都具有同樣的缺點。
碳酸鈣或醋酸鈣用作磷酸鹽結(jié)合劑。然而，這些具有的缺點是，它們往往通過高量吸收攝入的鈣而促進低鈣血癥，并且與可導致嚴重副作用的加速心血管鈣化相關聯(lián)。因此，在用基于鈣的磷酸鹽結(jié)合劑治療期間，需要頻繁地監(jiān)測血清鈣水平。National Kidney Foundation Kidney Disease Quality Outcomes Initiative 建議有限地使用基于鈣的鹽 (Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism 禾口 Disease in Chronic Kidney Disease,Guide 5，第1頁第5. 5部分)。因此近期的努力已專注于研發(fā)無鈣的磷酸鹽結(jié)合劑。更近期已經(jīng)使用碳酸鑭和司維拉姆· HCl作為無鈣的磷酸鹽結(jié)合劑。鹽酸司維拉姆是吸水性的非吸收型水凝膠交聯(lián)的聚烯丙基胺鹽酸鹽，但由于其結(jié)構也結(jié)合某些脂溶性維生素和膽汁酸，因此在 V. Autissier 等，Journal of pH值 armaceutical Sciences (第 96 卷， 第10期，2007年10月)中報導其需要大劑量才能有效，因為其使結(jié)合的磷酸鹽被這些競爭陰離子置換的傾向性較高。高丸劑負荷或大片劑往往與患者較差的依從性相關聯(lián)，這種類型的產(chǎn)品與它們的鈣對應體部分相比也被認為是相對昂貴的。司維拉姆也與GI負作用相關。A. J. Hutchison 等，Drugs 2003 ;63 (6)，577-596。碳酸鑭是磷酸鹽結(jié)合劑，其已顯示出與碳酸鈣同樣有效，且低鈣血癥的發(fā)病率較低。長期施用稀土元素鑭就稀土金屬在身體組織中的潛在積累而言一致引發(fā)著安全方面的關切，這可以在腎功能衰竭中得到增強。Tilman B Druke，Seminars in Dialysis，第20 卷，第4期，第3四-332頁，2007年7月/8月。用于治療高磷酸鹽血癥的許多已知的無機制劑僅在有限的pH值范圍內(nèi)才是有效的磷酸鹽結(jié)合劑。此外，特別是堿性的結(jié)合劑可以將胃PH值緩沖達到它們將不具有磷酸鹽結(jié)合能力的高水平。為克服與鋁相關的缺點以及在有限的PH值范圍內(nèi)才有療效的問題， W0-A-99/15189公開了使用混合金屬化合物，所述混合金屬化合物無鋁，且在2_8的pH值范圍內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合能力為所存在的磷酸鹽總重量的至少30重量％?；旌辖饘倩衔锘旌辖饘倩衔?mixed metal compounds)以所謂的“層狀雙氫氧化物”(LDH)的形式存在，所述層狀雙氫氧化物(LDH)用來表示在主層中具有兩種金屬陽離子且層間域含陰離子物質(zhì)的合成或天然的層狀氫氧化物。與層間域含有陽離子物質(zhì)的更常見的陽離子粘土相比，這一廣泛族類的化合物有時也被稱為陰離子粘土。參考相應的基于[Mg-ΑΙ]的礦物的多型之一，LDH也已被報導為水滑石類的化合物(參見“Layered Double氫氧化物s Present 和 Future”，V Rives 編輯，2001 年出版，Nova Science)?；旌辖饘倩衔锸侵富衔锏脑咏Y(jié)構包括均勻分布在其整個結(jié)構中的至少兩種不同金屬的陽離子。術語混合金屬化合物不包括兩種鹽的晶體混合物，在這種晶體混合物中每一晶體類型只包括一種金屬陽離子?；旌辖饘倩衔锿ǔＪ遣煌膯蝹€金屬化合物從溶液中共沉淀的結(jié)果，而不是兩種不同的單個金屬鹽的簡單的固體物理混合物。用在本文中的混合金屬化合物包括金屬類型相同但金屬處于兩種不同價態(tài)(例如 ^(ΙΙ)和 (III))的化合物以及在一種化合物中含兩種以上不同金屬類型的化合物?；旌辖饘倩衔镞€可以包括無定形(非晶)材料。術語無定形是指晶相所具有的晶粒尺寸在X射線衍射技術的檢測限以下，或者晶相具有一定的有序度，但沒有顯示出晶體衍射的圖樣，和/或顯示出短程有序但沒有長程有序的真正的無定形材料。在無機材料的制藥用途方面，混合金屬化合物是一個獨特的挑戰(zhàn)，特別是用于磷酸鹽結(jié)合以及無Al的混合金屬化合物。例如，使用混合金屬化合物達成磷酸鹽治療效果(或其它藥學功能用途)取決于表面過程，如物理吸附(離子交換)和化學吸附(形成化學鍵)，后一種對藥物來說是非典型的；大多數(shù)藥物的治療活性是基于通常較易溶解的有機化合物。再者，腎病患者需要高的日劑量和反復的長期(慢性)劑量，但他們的每日藥丸總數(shù)由于限制流體攝取的原因而需要為低片劑負荷。因此，最終產(chǎn)品(例如片劑)中需要高劑量的藥物物質(zhì)，因此最終產(chǎn)品對混合金屬化合物藥物物質(zhì)的性質(zhì)非常敏感，不同于一般的制劑。這意味著片劑的性質(zhì)(包括關鍵的物理性質(zhì))和片劑制造工藝(如造粒)往往主要受混合金屬化合物活性物質(zhì)的性質(zhì)的影響，而不是單單受賦形劑性質(zhì)的影響。為了能夠制造包含這種顯著量的混合金屬化合物且具有制藥用途所必需的受控和穩(wěn)定的藥品，控制混合金屬化合物的一系列相反的化學及物理性質(zhì)的手段是必要的。因此，考慮到這些要求，制造這種材料(特別是大規(guī)模的制造)有嚴重的問題。下面描述一些這樣的問題。^C1老化過程(晶粒生長)通常隨著(非故意的)加工及處理的增加而增加，以及隨著在過濾前通過反應漿料的攪拌和熱處理相結(jié)合來有意地生長晶粒的過程而增加。因此控制和防止晶體生長可能是困難的。當需要未老化形式例如以保持磷酸鹽結(jié)合的治療活性時，有關以老化形式制造的用于醫(yī)療應用(如抗酸劑)的MgAl混合金屬化合物的教導并不能解決制造未老化混合金屬化合物(以較大規(guī)模)的問題。此外，當將Al替換成!^e時，我們發(fā)現(xiàn)混合金屬化合物的性質(zhì)發(fā)生變化，如變得更難以進行工業(yè)規(guī)模的洗滌和研磨。有意老化以增加晶體生長的含Al混合金屬化合物先前已經(jīng)是大規(guī)模制造的。相比之下，似乎還沒有大規(guī)模制造未老化的無Al的混合金屬化合物的例子。W099/15189中公開的方法涉及無Al的混合金屬化合物，并且包括未老化和老化材料的例子。然而，該公布中公開的產(chǎn)品是以相對較小的規(guī)模提供的。W099/15189并不能解決以顯著規(guī)模提供產(chǎn)品且同時避免產(chǎn)品老化的問題。大規(guī)模制造未老化的混合金屬Mg !^e化合物(Mg 狗在下文中按摩爾比定義)之所以成問題有多種原因。例如，當采用常規(guī)的過濾方法時，制造未老化的混合金屬 Mg 狗化合物是成問題的。在分離期間，未老化材料經(jīng)由濾餅產(chǎn)生高的壓降，導致常規(guī)過濾期間的過濾速度低或產(chǎn)量損失。此外，這些類型的金屬Mg 狗化合物通常具有小的漿粒度，因此難以在將老化降至最低的同時進行分離。例如，小顆?？蓪е录庸r間延長和/ 或處理問題。此外，加工和處理(例如，研磨及過度干燥)過多可在最終混合金屬Mg Fe化合物中產(chǎn)生不可接受的變化。特別是對于這種化合物來說，對材料進行小心的干燥是重要的， 因為很容易使表面積或內(nèi)部孔體積變化，從而使治療活性發(fā)生變化。這些典型的形態(tài)屬性是影響最終混合金屬化合物的質(zhì)量及用于生產(chǎn)含混合金屬化合物的最終配方藥品的下游制造工藝的重要特征。如果處理不當，混合金屬化合物可能會變得不可接受地硬。這可導致研磨速度降低并且要達到給定粒度需較高能量輸入的后續(xù)問題。這種對加工的“連鎖”效應可影響工藝產(chǎn)量，并導致材料的超負荷和后續(xù)的老化。實驗室規(guī)模制備MgFe LDH的方法公開在現(xiàn)有技術中，如US 4629626 ；Duan X， Evans D. G.，Chem. Commun.，2006，485-496 ；W. Meng 等，J Chem. Sci.，第 117 卷第 6 期， 2005 年 11 月，第 635-639 頁；Carlino, Chemistry between the sheets, Chemistry in Britain, 1997 年 9 月，第 59-62 頁；Hashi 等，Clays 和 Clay Minerals (1983)，第 152-15 頁；Raki 等，1995，7，221-224 ；Ookubo 等，Langmuir (1993)，9，第 1418-14221 頁；Zhang 等， Inorganic Materials，第 4 卷，3 月號，132-138 (1997)，Reichle，Solid States Ionics, 22,第 135-141 頁(1986) ；Ulibarri 等，Kinetics of the Thermal Dehydration of some layered Hydrocycarbonates, Thermochimica Acta,第 231-236 頁(1988) ；Hansen 等， Applied Clay Science 10 (1995)，第 5-19 頁。
這些方法僅描述了實驗室規(guī)模的制備。此外，獲得這些材料的工藝包括老化步驟 (即，有意增加晶體生長的工藝，這通常是通過在長時間段上加熱反應漿料實現(xiàn)的，如通過水熱工藝)。一般來說，現(xiàn)有技術的化合物在層間區(qū)中還含有基本上超過一種類型的陰離子。大規(guī)模制造MgAl水滑石的方法公開在現(xiàn)有技術中，如US-A-3650704、 W0-A-2008/129034和W0-A-93/22237。然而，這些描述的是獲得導致較大晶粒尺寸QOO埃以上)且不是無鋁的老化形式的材料的工藝。本發(fā)明的各方面由所附的權利要求書限定。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物的方法，包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH 值保持在9. 5至11，且其中按比完成反應所需過量0至4. 0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％ 的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至 1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進
行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物的方法，包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH 值保持在9. 5至11，且其中按比完成反應所需過量2. 0至4. 0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％ 的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至 1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進
行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物的方法；所述方法包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30°C之間的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于5. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至不大于10. 1，且其中按比完成反應所需過量多于ι. O摩爾至不多于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于2. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ν)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至不大于11，且其中按比完成反應所需過量0. 0至不多于1. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者所述方法包括以下步驟(b)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在 30至60°C的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于11，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。在一方面，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物的方法；所述方法包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30°C之間的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于2. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10. 3，且其中按比完成反應所需過量多于2. 0摩爾至少于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 8至不大于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于ι. O摩爾至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 8至小于10. 3，且其中按比完成反應所需過量ι. O摩爾至少于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者所述方法包括以下步驟(b)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在 30至65°C的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至不大于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH 值保持在9. 5至11，且其中按比完成反應所需過量0至4. 0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％ 的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至 1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進
行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20nm(200A)的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH 值保持在9. 5至11，且其中按比完成反應所需過量2. 0至4. 0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％ 的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至 1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進
行快速干燥。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30°C之間的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于5. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于1.0摩爾至不多于4.0摩爾提供所述Na2CO3;或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至不大于10. 1，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于2. 7摩爾提供所述Na2CO3;或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于2. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ν)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至不大于11，且其中按比完成反應所需過量0. 0至不多于1. 0摩爾提供所述Na2CO3
或者所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得(b)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在 30至60°C的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于11，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物，其中所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30°C之間的溫度下，且(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于2. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10. 3，且其中按比完成反應所需過量多于2. 0摩爾至少于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 8至不大于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于ι. O摩爾至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 8至小于10. 3，且其中按比完成反應所需過量1. 0摩爾至少于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者所述化合物是通過包括以下步驟的方法獲得的或可通過包括以下步驟的方法獲得(b)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在 30至65°C的溫度下，且(i)其中將所述漿料的PH值保持在9. 5至不大于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的PH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )，且所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于300 μ m。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少1 3+的混合金屬化合物，其中
Mg2+與 1 3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A)，且所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 25至0. 7cm3/g混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200為)，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1. 8至5重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1. 8至3. 2重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm(200A),且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1. 8至5重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm(200A),且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1. 8至3. 2重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20ηπι(200Λ),且表面積為80至145m2/克化合物。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A)，表面積為40至
180m2/克化合物。在一方面，本發(fā)明提供如本文中所述用作藥劑的混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供如本文中所述用于結(jié)合磷酸鹽的混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供如本文中所述用于治療高磷酸鹽血癥的混合金屬化合物。在一方面，本發(fā)明提供包含如本文中所述的混合金屬化合物和任選一種或多種藥學上可接受的佐劑、賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。一勝優(yōu)點本方法提供一種工藝，該工藝可大規(guī)模操作以提供具有穩(wěn)定組成的藥用磷酸鹽結(jié)合藥物，其儲存穩(wěn)定且可易于配制和/或包裝。此外，本方法提供對關鍵性質(zhì)的控制，所述關鍵性質(zhì)如平均晶體尺寸、粒度、表面積、其它形態(tài)參數(shù)(如孔體積)和水化程度，所有這些對這種制造來說都是重要的。含狗和Mg的無Al混合金屬化合物通常具有粘土樣結(jié)構。鑒于這種產(chǎn)物難以過濾，這就造成了限制，繼而又影響到受控工藝的可行性。本方法提供能夠制造適合用在最終產(chǎn)品制劑(例如，片制劑等)中的穩(wěn)定的“無 Al”混合金屬化合物的工藝。最終產(chǎn)品的治療效果和將混合金屬化合物穩(wěn)定地加工成最終產(chǎn)品的能力取決于混合金屬化合物的物理性質(zhì)(即，粒度和晶粒度)和化學性質(zhì)(即，組成)。本工藝提供穩(wěn)定地制造具有穩(wěn)定粒度和晶粒度的醫(yī)藥級“無Al”混合金屬化合物的方法。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與狗3+的摩爾比為2.5 1至1.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200人)，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1. 8至5重量％ (如1. 8至3. 2重量％ )。對于混合金屬化合物來說，在反應期間保持目標金屬摩爾比(Mg Fe)且同時滿足上述條件是困難的，因為這受材料加工方式的影響。我們發(fā)現(xiàn)，正確的化學計量不僅由起始物的正確比例所決定，而且還由反應的PH值決定；即當ρΗ值低于ρΗ 9.5時，可能會發(fā)生鎂的不完全沉淀，而過高的PH值(即ρΗ值11以上)有損失鐵的風險?；旌辖饘倩衔镌趯娱g區(qū)內(nèi)可具有不止一種類型的陰離子。這可能會引入雜質(zhì)， 當考慮制藥用途時，這種雜質(zhì)是不可取的，并且我們發(fā)現(xiàn)也能影響(磷酸鹽結(jié)合的)治療活性。我們還意外地發(fā)現(xiàn)，存在于層間區(qū)中的陰離子的類型和數(shù)量對完成未老化產(chǎn)品的分離和洗滌所需的時間有顯著的影響，特別是對于工業(yè)規(guī)模的制造來說。例如我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在層間硫酸鹽水平低(1.8重量％以下)時，分離和洗滌時間顯著增加。我們發(fā)現(xiàn)，當保持層間硫酸鹽量為1. 8至5重量％ (如1. 8至3. 2重量％ )時，可以獲得超過0. 60mmol磷酸鹽/g化合物的磷酸鹽結(jié)合，同時保持短的過濾和洗滌時間。本方法的工藝參數(shù)的組合提供了混合金屬化合物的制備，所述混合金屬化合物在層間區(qū)中具有受控的硫酸鹽(SO4)水平。通過洗滌可以很容易地除去Na2SO4鹽形式的可溶性S04，而通過用水洗滌不能除去層間硫酸鹽。我們發(fā)現(xiàn)，通過在含可促成離子交換的碳酸鹽的溶液中對經(jīng)干燥的化合物進行再漿化，由此可以在不必增加過濾和洗滌時間的情況下減少層間硫酸鹽；然而，這意味的反應、分離和干燥步驟，并且通常導致磷酸鹽結(jié)合減少。此外，這一路線會導致總的制造時間較長。因此按這一路線控制層間硫酸鹽是不那么優(yōu)選的。作為另外的選擇，可以通過在分離后用含碳酸鹽的溶液而不是水對濾餅進行洗滌或再漿化而減少層間硫酸鹽。同樣這將導致另外的工藝步驟，并且是不那么優(yōu)選的。我們發(fā)現(xiàn)，通過控制如本文中所述的工藝參數(shù)可以制備雜質(zhì)水平低的混合金屬化合物(特別是重金屬雜質(zhì))，而不需要進行純化以除去這種雜質(zhì)。本發(fā)明可提供制備混合金屬化合物的工藝，所述混合金屬化合物的鉛含量小于Ippm和/或鉻含量小于30ppm和/或總重金屬含量小于IOppm和/或以Nei2O表示的鈉含量小于0. 5重量％。在一方面，混合金屬化合物的總重金屬含量小于25ppm，優(yōu)選小于lOppm。例如，本發(fā)明可提供制備混合金屬化合物的工藝，所述混合金屬化合物的總重金屬含量小于15ppm，鉛含量小于lOppm，鉻水平小于35ppm，且鈉含量(以Na2O表示)小于1重量％。本文中所提到的重金屬含量由As、Cd、Hk Hg、Sb、Mo和Cu組成。因此，提到總重金屬含量時要理解的是表示As、Cd、Pb、Hg、Sb、Mo和Cu的合并含量。W099/15189教導在10以上的pH值下使用5摩爾Na2CO3 12摩爾NaOH的比例制備漿料，該比例相當于Na2CO3比完成以下反應方程式所需過量4摩爾4MgS04+Fe2 (SO4) 3+12Na0H+5Na2C03_ >Mg4Fe2 (OH) 12· CO3. nH20+7Na2S04+4Na2C03我們發(fā)現(xiàn)，這一 4摩爾Na2CO3的過量不是優(yōu)選的，特別是當在10以上的pH值和在室溫下沉淀時。我們發(fā)現(xiàn)這一組合導致在所需的反應溫度下碳酸鹽在反應物溶液中的溶解度減少，致使在過濾和洗滌時間方面較差。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當根據(jù)W099/15189的方法制備 2 1 Mg 狗摩爾比的未老化材料時，在保持良好的磷酸鹽結(jié)合的同時進行規(guī)模制造的情況下，更難以對這一材料進行分離和洗滌。這導致由于材料不符合規(guī)格而造成的批料損失。碳酸鈉不僅提供用于陰離子交換位點的碳酸鹽，而且還用作pH值緩沖劑在沉淀期間協(xié)助控制PH值。當存在Na2CO3時，保持精確的沉淀pH值的能力得到大幅度提高。然而我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當將Na2CO3從2. 7摩爾過量減少到零過量時，過濾速度顯著提高。當旨在制造未老化形式的MgFe混合金屬化合物時，高過濾速度是有利的。這種材料可能難以過濾。而且進一步減少Na2CO3,如低于2. 7摩爾過量時，可能會導致pH值控制不太精確，以及存在于層間區(qū)中的硫酸鹽陰離子水平提高。由于上述原因，我們已經(jīng)確定在PH值、摩爾過量Na2CO3及漿料保持溫度之間存在著復雜的相互關系，上述所有方面對保持良好的磷酸鹽結(jié)合及過濾和或洗滌時間都是重要的。特別是我們已經(jīng)確定，為了獲得0. 60mmol磷酸鹽/ g化合物以上的磷酸鹽結(jié)合并保持良好的過濾和洗滌時間，優(yōu)選這樣制備漿料，其中將溫度保持在介于15至30°C之間(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于5. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至不大于10. 1，且其中按比完成反應所需過量多于ι. O摩爾至不多于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于2. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ν)其中將所述漿料的ρΗ值保持在大于9. 5至不大于11，且其中按比完成反應所需過量0. 0至不多于1. 0摩爾提供所述Na2C03。作為另外的選擇，可以將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至60°C的溫度下(i)其中將所述漿料的ρΗ值保持在大于9. 5至小于11，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的ρΗ值保持在大于9. 5至小于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的ρΗ值保持在大于9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，為了避免化合物中存在另外的晶相(即，通過粉末X-射線衍射檢測的不同于水滑石類型的相)，有必要將產(chǎn)品洗滌到這樣的程度，使未結(jié)合的硫酸鹽 (SO4)，即硫酸鈉形式(Na2SO4)的硫酸鹽，保持低于1. 5重量％ (當以Na2SO4表示時)，優(yōu)選不到1重量％ (當以SO4表示時)。這反過來只能在保持少量層間硫酸鹽以便能夠以工業(yè)規(guī)模進行有效過濾和洗滌時才可以實現(xiàn)。本方法為共沉淀工藝。這種工藝有助于形成水滑石相以外的不同晶相。對于作為藥物制劑中的活性物質(zhì)的用途來說，要求能夠限定和控制所關注的相。本方法提供混合金屬化合物的制備，所述混合金屬化合物含有較少(或基本上不含)任何其它的晶相，這是從缺少除了歸于水滑石相以外的XRD衍射線確定的。水滑石相衍射的X射線衍射分析如下 dA( ‘d，間距)7· 74*, 3. 86*, 3. 20,2. 62*, 2. 33*，1. 97*，1. 76，1. 64，1. 55*，1. 52*，1. 48，1. 44*， 1. 40 ；其中標記*的峰是通常見于未老化樣品的八個最強峰。其余五個峰僅能在結(jié)晶度更高的樣品中解析，通常是作為老化的結(jié)果?？傊覀円呀?jīng)發(fā)現(xiàn)提供這樣的總生產(chǎn)工藝(從反應到干燥)以防止晶粒尺寸的增長(平均晶體尺寸200 A以上)，以便保持磷酸鹽結(jié)合活性而不顯著妨礙化合物的分離和洗滌過程?？梢酝ㄟ^仔細地控制和具體地選擇工藝條件做到這一點，如控制層間硫酸鹽為1.8至5重量％ (如1.8至3.2重量％)，這繼而可以通過選擇過量的NhCO3、反應ρΗ值和反應漿料溫度予以控制。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與狗3+的摩爾比為1.5 1至2.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )，且所述混合金屬化合物的d50 平均粒度小于300 μ m。我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，具有這種平均晶體尺寸范圍且研磨粒度小于 300微米的此未老化的化合物具有磷酸鹽結(jié)合良好、受控的優(yōu)點，同時保持低的鎂釋放(不到0. 2mmol鎂/g化合物)。在300微米以上的粒度時我們發(fā)現(xiàn)，磷酸鹽結(jié)合顯著減少，并且鎂釋放增加到0. 2mmol鎂/g化合物以上。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過采用包括短停留干燥步驟的工藝可以制造平均晶體尺寸不到 20nm(200A；)且為高表面積(80-145m2/g)的混合金屬化合物，這樣所得到的材料具有小平均晶體尺寸和高表面積，而且重要的是，與低表面積G0-80m2/g)材料相比類似的d50平均粒度時，所得到的材料具有較高的磷酸鹽結(jié)合能力以及較低的鎂釋放；即使當不進一步研磨材料時。不研磨的要求具有減少工藝步驟的優(yōu)點。進一步的優(yōu)點是，進一步的優(yōu)點是，這種材料可適合制片工藝而無需進行濕法造粒。進一步的優(yōu)點是，可以將通過短停留路線制造的材料暴露于150°C以上的溫度，因為產(chǎn)品在干燥器中的停留時間(不到5分鐘)通常太短，不能產(chǎn)生任何的化合物分解。平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )且表面積為40-80m2/g的混合金屬化合物具有儲存穩(wěn)定性良好的優(yōu)點，特別是磷酸鹽結(jié)合方面。這一產(chǎn)品的附加優(yōu)點是可提供較小的片劑尺寸(即，500mg化合物不到500mm3)，從而提高片劑丸負荷；這是治療腎病患者的普遍問題?？梢栽诠I(yè)規(guī)模上制造需要微粉化的表面積40-80m2/g的材料，包括對材料的老化影響最小的材料的研磨，如保持低于200 A的小平均晶體尺寸所反映的那樣。如果晶粒尺寸不到100 A,則在研磨成小粒度方面造成困難，例如有微量金屬雜質(zhì)、研磨速度和產(chǎn)品分解及產(chǎn)品過度干燥的問題。此外，另外意想不到的優(yōu)點是，這種材料還顯示出磷酸鹽的吸收率沒有顯著降低，盡管表面積較小。當考慮這種材料的制藥應用時，這方面可能是重要的，在制藥應用中，需要磷酸鹽的結(jié)合是迅速的，如腎護理。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述材料在10 分鐘內(nèi)結(jié)合80 %的磷酸鹽(測試方法3)。對于平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )且表面積為40-80m2/g的產(chǎn)品來說，低表面積和0. 3至0. 65cm3/g的低水孔體積的產(chǎn)品具有提供較小片劑尺寸(即，500mg 化合物不到500mm3)的附加優(yōu)點，從而提高片劑丸負荷；這是治療腎病患者的普遍問題。此外，較高密度材料更適合通過密實片劑的濕法造粒來制造。如果將產(chǎn)品干燥到干固體含量少于85重量％，則可能會因為水脫附而觀察到儲存方面的問題。如果將產(chǎn)品干燥到干固體含量少于80重量％，則研磨可能是成問題的。如果將產(chǎn)品干燥到超過99重量％，則磷酸鹽結(jié)合可能會減少。如果產(chǎn)品過干，則也可能因為水吸附而觀察到儲存問題。因此，在一個實施方案中，將產(chǎn)品干燥使之干固體含量為80重量％至99重量％，優(yōu)選為85重量％至99重量％。在一方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與狗3+的摩爾比為1.5 1至2.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A)，且所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 3至0. 65cm3/g混合金屬化合物。我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，這種低孔體積化合物具有磷酸鹽結(jié)合良好的優(yōu)點，這種磷酸鹽結(jié)合在經(jīng)長達數(shù)年期間的儲存也基本上沒有變化， 使之具有作為藥物活性材料的可行性。通?？梢灶A期，為了達到這種穩(wěn)定性，將需要顯著較大的孔體積。如本文中所用，術語“水孔體積”是指按測試方法15測定的孔體積。為便于參考，現(xiàn)在在適當?shù)恼鹿?jié)標題下討論本發(fā)明的這些及其它方面。然而，可以將各章節(jié)的教導內(nèi)容相結(jié)合，并且不一定限制于每一具體的章節(jié)。優(yōu)選方面如本文中所討論的，本發(fā)明提供制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到 lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20nm (200A)的混合金屬化合物的方法包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH 值保持在9. 5至11，且其中按比完成反應所需過量0至4. 0摩爾提供所述Na2CO3
(b)在提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％ 的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至 1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進
行快速干燥。本領域技術人員要理解的是，“平均晶體尺寸”是表示按測試方法2測量的晶體尺寸。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和1 3+鹽與妝20)3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的PH值保持在9. 5至10. 5。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10.1。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在 9. 5至小于9. 8。優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在9. 6至9. 9。更優(yōu)選將所述漿料的pH值保持在大約9.8。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和1 3+鹽與妝20)3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中按過量2. 0摩爾至少于4. 0摩爾、優(yōu)選按過量2. 7摩爾至少于4. 0摩爾、優(yōu)選按過量2. 7摩爾至少于3. 2摩爾、優(yōu)選按過量2. 7摩爾至少于3. 0摩爾提供所述Na2C03。更優(yōu)選保持Na2CO3過量大約2. 7摩爾。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和1 3+鹽與妝20)3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30°C之間的溫度下(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于5. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至不大于10. 1，且其中按比完成反應所需過量多于ι. O摩爾至不多于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iv)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于2. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ν)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至不大于11，且其中按比完成反應所需過量0. 0至不多于1. 0摩爾提供所述Na2C03。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和1 3+鹽與妝20)3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在介于15至30°C之間的溫度下，i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于2. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10. 3，且其中按比完成反應所需過量多于2. 0摩爾至少于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 8至不大于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于ι. O摩爾至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者
(iv)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 8至小于10. 3，且其中按比完成反應所需過量ι. O摩爾至少于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和1 3+鹽與妝20)3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至60°C的溫度下(i)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于11，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的pH值保持在大于9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。在一個優(yōu)選方面，在步驟(a)中將Mg2+鹽和1 3+鹽與妝20)3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30至65°C的溫度下(i)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至不大于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ii)其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中在提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中在提供0. 03至0. 5kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中在提供0.05 至0. 5kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中控制所述漿料到d50粒度分布(psd)為至少 40ymo優(yōu)選控制所述漿料到d50psd大于40μπι。優(yōu)選控制所述漿料到d50psd為至少 50 μ m。優(yōu)選控制所述漿料到d50psd為至少60 μ m。更優(yōu)選控制所述漿料到d50psd為至少70 μ m。優(yōu)選控制所述漿料到d50psd大于70 μ m。漿料的d50psd按本文中的測試方法 9測定。如本文中所用，術語“粒度分布”是指按測試方法M測定的d50或平均粒度分布。 D50是指該測試方法的第50個百分點。在一個優(yōu)選方面，在步驟(b)中，在添加反應物后且在30分鐘的初始保持時間過后，控制所述漿料到d50psd為至少40 μ m以達到最佳的粒度分布。優(yōu)選在添加反應物后且在30分鐘的初始保持時間過后控制所述漿料到d50psd為至少50 μ m。優(yōu)選在添加反應物后且在30分鐘的初始保持時間過后控制所述漿料到d50psd為至少60 μ m。更優(yōu)選在添加反應物后且在30分鐘的初始保持時間過后控制所述漿料到d50psd為至少70 μ m。在一個優(yōu)選方面，在分離前，如在步驟(C)之前，漿料的保持時間不到16小時，優(yōu)選不到12小時。優(yōu)選保持時間超過30分鐘。在一個優(yōu)選方面，在分離前，如在步驟(c)之前，漿料的保持時間為30分鐘到16小時。在一個優(yōu)選方面，在分離前，如在步驟(c)之前， 漿料的保持時間為30分鐘到12小時。如果保持時間增加到超過16小時，則晶粒尺寸可能會增大和/或粒度發(fā)生變化。在本方法的步驟(C)中，從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品。優(yōu)選從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少15重量％的粗產(chǎn)品。更優(yōu)選從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少20重量％的粗產(chǎn)品。在本方法的步驟(d)中，通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度， 或(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。本領域技術人員要理解的是，提到“將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于X°C的溫度”是指加熱所述產(chǎn)品，使產(chǎn)品的體相溫度不高于x°c。要理解的是，當產(chǎn)品的體相溫度為x°c時，產(chǎn)品所暴露的溫度(例如滾筒干燥情況中的滾筒溫度或產(chǎn)品外殼的溫度)可高于x°c。本領域技術人員要理解的是，提到以每kg干產(chǎn)品每小時的kg水速率表示的水蒸發(fā)速率是按測試方法18測定的。在一個優(yōu)選方面，接下來是步驟d(i)，就是在步驟(d)中通過將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度來干燥所述粗產(chǎn)品。在一個優(yōu)選方面，接下來是步驟d(ii)，就是在步驟(d)中通過暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥來干燥所述粗產(chǎn)品。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時of 0. 05至Ikg水的水蒸發(fā)速率、更優(yōu)選每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至 0. 5kg水的水蒸發(fā)速率、甚至更優(yōu)選每kg干產(chǎn)品每小時0. 09至0. 5kg水的水蒸發(fā)速率、最優(yōu)選每kg干產(chǎn)品每小時0. 09至0. 38kg水的水蒸發(fā)速率的溫度來干燥所述粗產(chǎn)品。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品加熱到溫度不高于150°C來干燥所述粗產(chǎn)品，如不高于140°C、如不高于130°C、如不高于120°C、如不高于110°C、如不高于 100"C、如不高于 90°C、如 60 至 150°C、如 70 至 150°C、如 60 至 140°C、如 70 至 140°C、如 60 至 130°C、如 70 至 130°C、如 60 至 120°C、如 70 至 120°C、如 60 至 110°C、如 70 至 110°C、如 60至100°C、如70至100°C、如60至90°C、如70至90°C。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時， 通過將所述粗產(chǎn)品加熱到溫度為35至150°C來干燥所述粗產(chǎn)品，如35至140°C、如35至 130°C、如；35 至 120°C、如；35 至 110°C、如；35 至 100°C、如；35 至 90°C、如；35 至 80°C、如；35 至 70°C、如35至60°C、如35至50°C。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品加熱到溫度高于40至150°C來干燥所述粗產(chǎn)品，如高于40至140°C、如高于40至130°C、如高于 40至120°C、如高于40至110°C、如高于40至100°C、如高于40至90°C、如高于40至80°C、 如高于40至70°C、如高于40至60°C、如高于40至50°C。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于90°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度是特別優(yōu)選的。在這方面，在干燥期間，平均晶體尺寸沒有顯著的增加，并且可以得到本文中所述有利的平均晶體尺寸。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于150°C的溫度來干燥所述粗產(chǎn)品，優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于140°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于130°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于120°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于110°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于100°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于不高于90°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至150°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至150°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至140°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至140°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至130°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至130°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至120°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至120°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至110°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至110°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至100°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于70至100°C的溫度、優(yōu)選將所述粗產(chǎn)品暴露于60至90°C的溫度，優(yōu)選 70 至 90°C。優(yōu)選當接下來是步驟d(i)時，通過將所述粗產(chǎn)品暴露于35-90°C且足以提供每kg 干產(chǎn)品每小時0. 05至0. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度而將所述粗產(chǎn)品干燥到水分介于5-10
重量％之間。優(yōu)選當接下來是步驟d(ii)時，通過暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時900 至40000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥來干燥所述粗產(chǎn)品。優(yōu)選當接下來是步驟d(ii)時，通過暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時1500 至50000水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至 1500kg水的水蒸發(fā)速率進行噴霧干燥來干燥所述粗產(chǎn)品。更優(yōu)選閃速干燥為20000至 50000，噴霧干燥為900至1100。優(yōu)選當接下來是步驟d(ii)時，通過將所述粗產(chǎn)品暴露于以下條件來干燥所述粗產(chǎn)品，即按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥， ΔΤ為0. 30至0. 80，且產(chǎn)品在干燥器中的停留時間不到5分鐘。在本方法的步驟(a)之前、在本方法的步驟(d)之后、在本方法的步驟(a)、(b)、 (c)和(d)任何步驟之間可提供另外的步驟。這些另外的步驟包括在本方法中。例如，在一個優(yōu)選方面，在步驟(d)之前洗滌粗產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的一個方面的另外的工藝步驟包括對混合金屬化合物進行離子交換。 這可以在工藝過程中的任何時間進行，如存在于漿料中時、作為粗產(chǎn)品或經(jīng)干燥的產(chǎn)品。優(yōu)選的離子交換涉及存在于混合金屬化合物中的硫酸鹽。涉及存在于混合金屬化合物中的硫酸鹽進行的離子交換優(yōu)選是通過以碳酸鹽交換硫酸鹽進行的，例如通過使混合金屬化合物與含碳酸鹽的溶液接觸。因此在這方面，提供了一種制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到20nm(200A)的混合金屬化合物的方法包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至11，且其中按比完成反應所需過量0至4. 0摩爾(如過量2. 0至4. 0摩爾) 提供所述Na2CO3(b)在提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％ 的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至 1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者
(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進
行快速干燥。(e)任選使所述漿料、所述粗產(chǎn)品或所述混合金屬化合物與含碳酸鹽的溶液接觸以用碳酸鹽交換存在于混合金屬化合物中的硫酸鹽?？梢酝ㄟ^任意合適的方法進行產(chǎn)品的分離。例如，可以通過離心從漿料中分離混合金屬化合物?？梢圆捎貌煌倪^濾方法，但優(yōu)選的方面是通過利用離心的過濾方法獲得的，該方法在一個步驟中將過濾同之后的洗滌和脫水相結(jié)合。另一優(yōu)選的方面是通過利用帶式過濾器的過濾方法獲得的。該方法在一個步驟中將過濾同之后的洗滌和脫水相結(jié)合。在步驟(d)之后可以對產(chǎn)品進行進一步的處理。本發(fā)明包括通過借助于進一步處理獲得的產(chǎn)品。在一方面。通過將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品過篩到d50平均粒度小于300 μ m對其進行分級，更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度小于200 μ m,更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度小于100 μ m,更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為 2至50 μ m，更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2至30 μ m。優(yōu)選按過篩測定，不到10重量％、更優(yōu)選不到5重量％的顆粒的直徑大于106 μ m。 最優(yōu)選按過篩測定，沒有顆粒的直徑大于106 μ m。在步驟d(i)之后可以對產(chǎn)品進行進一步的處理。本發(fā)明包括通過借助于進一步處理獲得的產(chǎn)品。在一方面，研磨經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品。更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50 平均粒度小于10 μ m,還更優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2-10 μ m。最優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2-7 μ m，還最優(yōu)選將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50 平均粒度為大約5 μ m。優(yōu)選在步驟d(i)之后，研磨經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品以提供40-80m2/g的表面積，更優(yōu)選表面積為40-70m2/g，甚至更優(yōu)選表面積為45-65m2/g，最優(yōu)選表面積為50_60m2/g。優(yōu)選在步驟d (i)之后，將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2-10 μ m且表面積為40-80m2/g化合物。優(yōu)選在步驟d(ii)之后不研磨經(jīng)干燥的產(chǎn)品。優(yōu)選在步驟d(ii)之后經(jīng)干燥的產(chǎn)品具有10-50 μ m的d50平均粒度和80-145m2/g化合物的表面積?；诮?jīng)干燥的粗產(chǎn)品的總重量而言，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量不到15重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量不到10重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為1-15 重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為5-15重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為 5-10重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為8-15重量％，優(yōu)選經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的水含量為8-11重量％。優(yōu)選所述混合金屬化合物的干固體含量為至少10重量％。優(yōu)選所述混合金屬化合物的干固體含量為至少15重量％。更優(yōu)選所述混合金屬化合物的干固體含量為至少20
重量％。當經(jīng)干燥時，所述混合金屬化合物的干固體含量為至少80重量％。優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量大于85重量％。優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量小于99重量％。更優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量小于95重量％。最優(yōu)選經(jīng)干燥的混合金屬化合物的干固體含量為90至95重量％。如本文中所討論的，所述化合物的平均晶體尺寸不到20ηπι(200Λ)。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為100至200 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為K5至200 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為Iio至195 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為no至 185 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為115至165 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為120至185 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為130至185 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為140至185 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為150至185 A。優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為150至175 A。更優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為155至175 A。更優(yōu)選所述化合物的平均晶體尺寸為K5至165 A。在進一步優(yōu)選的實施方案中提供混合金屬化合物的生產(chǎn)，所述混合金屬化合物平均晶體尺寸不到13ηπι(130Λ),且磷酸鹽結(jié)合能力高于0. 65mmol磷酸鹽/g混合金屬化合物。在進一步優(yōu)選的實施方案中提供混合金屬化合物的生產(chǎn)，所述混合金屬化合物平均晶體尺寸不到9nm (90Α),且磷酸鹽結(jié)合能力高于0. 70mmol磷酸鹽/g混合金屬化合物。在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少狗3+的混合金屬，其中Mg2+與狗3+的摩爾比為2. 1 1至1.7 1，鋁含量不到30ppm，平均晶體尺寸為110-195 A,層間硫酸鹽為2. 1至5重量％ (如2. 1至3. 2重量％ )，包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH 值保持在9. 6至小于10，且其中按比完成反應所需過量2. 7摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0. 05至0. 05kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(bl)將所述漿料控制到溫度為20至25°C(b2)任選將所述漿料控制到d50psd為至少40 μ m (優(yōu)選將所述漿料控制到 d50psd 為至少 40 μ m)(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％ 的粗產(chǎn)品(d) (i)通過將所述粗產(chǎn)品暴露于40-90°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至 0. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度下將所述粗產(chǎn)品干燥到水分為5-10重量％。通過本方法制備的化合物可以是包含Mg2+和至少!^3+的任何混合金屬化合物。在一個優(yōu)選方面，所述化合物為具有水滑石結(jié)構的化合物。優(yōu)選所述化合物如下式所示M1VxMmx (OH)2An; mH20 (II)其中Mn是一種或多種二價金屬且至少是Mg2+ ；Mm是一種或多種三價金屬且至少是!^3+ ；An_是一種或多種η價陰離子且至少是CO:；1. 0 < χ/ Σ yn < 1. 2，0 < χ 彡 0. 67，0 < y 彡 1 且 0 < m 彡 10。可以確定混合金屬化合物的分子式的方法是本領域技術人員熟知的。要理解的是，可以由分析ΜΠ/ΜΙΠ比例(測試方法1)、S04分析(測試方法5)、C03分析(測試方法6) 和H2O分析(測試方法1 來確定分子式。優(yōu)選0 < χ < 0. 4，0 < y < 1 且 0 < m < 10。優(yōu)選1. 05 < χ/ Σ yn < 1. 2，優(yōu)選 1. 05 < χ/ Σ yn < 1. 15。在一個優(yōu)選方面， χ/ Σ yn = 1。
在一個優(yōu)選方面，0.1 < X，如 0. 2 < x、0. 3 < x、0. 4 < χ 或 0. 5 < χ。在一個優(yōu)選
方面，0<x彡0.5。要理解的是，χ = [ΜΠΙ]/([ΜΠ] + [ΜΠΙ])，其中[Μ11]是每摩爾式I化合物的Mn摩爾數(shù)，且[Mm]是每摩爾式I化合物的Mm摩爾數(shù)。在一個優(yōu)選方面，0 < y彡1。優(yōu)選0 < y彡0. 8。優(yōu)選0 < y彡0. 6。優(yōu)選0 < y彡0. 4。優(yōu)選0. 05 < y彡0. 3。優(yōu)選0. 05 < y彡0. 2。優(yōu)選0. 1 < y彡0. 2。優(yōu)選 0. 15 < y ^ 0. 2。在一個優(yōu)選方面，0彡m彡10。優(yōu)選0彡m彡8。優(yōu)選0彡m彡6。優(yōu)選0彡m彡4。 優(yōu)選0彡m彡2。優(yōu)選0彡m彡1。優(yōu)選0彡m彡0. 7。優(yōu)選0彡m彡0. 6。優(yōu)選0. 1彡m彡0. 6。 優(yōu)選0彡m彡0. 5。優(yōu)選0彡m彡0. 3。優(yōu)選0彡m彡0. 15。優(yōu)選0. 15彡m彡0. 5。水分子數(shù)m可以包括可吸收在晶粒表面上的水量以及層間水。根據(jù)m = 0.81-x估計，水分子數(shù)與χ相關。要意識到，可以將χ、y、ζ和m的每個優(yōu)選值相組合。在一個優(yōu)選方面，所述化合物的鋁含量不到5000ppm，更優(yōu)選不到lOOOppm，最優(yōu)選為lOOppm，最優(yōu)選為30ppm。在一個優(yōu)選方面，所述化合物的總硫酸鹽含量為1. 8至5重量％?？偭蛩猁}含量表示存在于所述化合物中的硫酸鹽的含量。這可以通過熟知的方法予以確定，特別是按測試方法1進行確定。優(yōu)選總硫酸鹽為2至5重量％、優(yōu)選為2至3. 7重量％、優(yōu)選為2至5 重量％、優(yōu)選為2至不到5重量％、優(yōu)選為2. 1至5重量％、優(yōu)選為2. 1至不到5重量％、優(yōu)選為2. 2至5重量％、優(yōu)選為2. 2至不到5重量％、優(yōu)選為2. 3-5重量％、優(yōu)選為2. 3至不到5重量％。在一個優(yōu)選方面，所述化合物的總硫酸鹽含量為1. 8至4. 2重量％。總硫酸鹽含量表示存在于所述化合物中的硫酸鹽的含量。這可以通過熟知的方法予以確定，特別是按測試方法1進行確定。優(yōu)選總硫酸鹽為2至4. 2重量％，優(yōu)選為2至3. 7重量％、優(yōu)選為2 至3. 2重量％、優(yōu)選為2至不到3. 2重量％、優(yōu)選為2. 1至3. 2重量％、優(yōu)選為2. 1至不到 3. 2重量％、優(yōu)選為2. 2至3. 2重量％、優(yōu)選為2. 2至不到3. 2重量％、優(yōu)選為2. 3-3. 2重量％、優(yōu)選為2. 3至不到3. 2重量％。所述化合物還將含有結(jié)合在所述化合物內(nèi)的硫酸鹽量。此硫酸鹽含量，即層間硫酸鹽，不能通過用水洗滌的工藝予以去除。如本文中所用，層間硫酸鹽量是按測試方法5 測定的硫酸鹽量。在優(yōu)選的方面，所述化合物的層間硫酸鹽含量為1.8至5重量％，優(yōu)選為1. 8至3. 2重量％、優(yōu)選為2至5重量％、優(yōu)選為2至不到5重量％、優(yōu)選為2至3. 2重量％、優(yōu)選為2至3. 1重量％、優(yōu)選為2至3. 0重量％。優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 1至5重量％、優(yōu)選為2. 1至3. 2重量％、優(yōu)選為2. 1至不到3. 2重量％。更優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 2至5重量％、優(yōu)選為2. 2至3. 2重量％、優(yōu)選為2. 2至不到 3. 2重量％。還更優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 3至5重量％、優(yōu)選為2. 3至3. 2 重量％、優(yōu)選為2. 3至不到3. 2重量％。最優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 5至5 重量％、優(yōu)選為2. 5至3. 2重量％、優(yōu)選為2. 5至不到3. 2重量％。還最優(yōu)選所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 5至3. 0重量％。如本文中所討論的，本發(fā)明提供新穎的化合物。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^e3+的混合金屬化合物，
其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )， 且所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于300 μ m。優(yōu)選所述混合金屬化合物的 d50平均粒度小于200 μ m。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少1 3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A)，且所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 25至0. 7cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 3至0. 65cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 35 至0. 65cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 3至0. 6cm3/g混合金屬化合物。在本方面進一步優(yōu)選的實施方案中，所述混合金屬化合物的氮孔體積為0. 28至 0. 56cm7g。如本文中所用，術語“氮孔體積”是指按測試方法14測定的孔體積。當所述混合金屬化合物的氮孔體積為0. 28至0. 56cm3/g時，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與水孔體積密切相關，如此不需要測定水孔體積。因此在進一步的方面，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )，且所述混合金屬化合物的氮孔體積為0. 28至0. 56cm7g。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少1 3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為1. 8至5重量％ (如1. 8至3. 2重量％)。優(yōu)選所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為12至20nm(120至200A )。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少1 3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與Fe3+的摩爾比為2. 5 1至1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20ηπι(200Λ),且所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 1至5重量％ (如1. 8至3. 2重量％)。優(yōu)選所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少1 3+的混合金屬化合物，
其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20ηπι(200Λ),且表面積為80至145m2/克化合物。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至 350 μ m(且優(yōu)選其中不對所述化合物進行研磨)。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至 300 μ m,優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至210 μ m，優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至100 μ m。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為10至50 μ m。優(yōu)選所述化合物的d50 平均粒度為10至35 μ m。優(yōu)選所述化合物以不到0. 15mmol鎂/g化合物的量釋放鎂。按測試方法3測定鎂釋放。如本文中所討論的，本發(fā)明提供包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物，其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為 2. 5 1 至 1. 5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A)，表面積為40至 80m2/克化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于100 μ m。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于50 μ m。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于20 μ m。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于10 μ m。優(yōu)選所述混合金屬化合物的d50平均粒度為大約5 μ m。優(yōu)選所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 25至0. 7cm3/g混合金屬化合物， 優(yōu)選水孔體積為0. 3至0. 65cm3/g混合金屬化合物，優(yōu)選水孔體積為0. 3至0. 6cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物的氮孔體積為0. 28至0. 56cm3/g混合金屬化合物。在本發(fā)明提供混合金屬化合物的每一方面中，優(yōu)選(1)所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 2至5重量％ (如1. 8至3. 2重量％ )，和 /或(2)所述化合物如式 M111-XMmx (OH) 2An_y. mH20 所示其中Mn是一種或多種二價金屬且至少是Mg2+ ；Mm是一種或多種三價金屬且至少是!^3+ ；An_是一種或多種η價陰離子且至少是CO:；χ/ Σ yn 為 1 至 1. 2 (優(yōu)選 χ/ Σ yn 為 1. 05 至 1. 15，優(yōu)選 χ/ Σ yn 為 1)0 < χ 彡 0. 4，0 < y < 1 且0<111彡10，和/或(3)所述化合物的鋁含量不到lOOppm，優(yōu)選鋁含量不到30ppm。(4)所述化合物的層間硫酸鹽含量為1. 8至5重量％ (如1. 8至3. 2重量％)，和 /或(5)所述化合物的d50平均粒度小于100 μ m。優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為 5至50 μ m，優(yōu)選所述化合物的d50平均粒度為大約5 μ m，和/或(6)所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 3至0. 65cm3/g混合金屬化合物，和/或
(7)所述化合物的干固體含量為至少20重量％。所述化合物可具有任意的孔隙度，取決于本文中指定的任意范圍。在優(yōu)選方面，所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 25至0. 7cm3/g混合金屬化合物。在優(yōu)選方面，所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 3至0. 65cm3/g混合金屬化合物。優(yōu)選所述混合金屬化合物包含的至少一些材料是層狀雙氫氧化物(LDH)。更優(yōu)選式(I)的混合金屬化合物是層狀雙氫氧化物。如本文中所用，術語“層狀雙氫氧化物”用于指在主層中具有不同種類的金屬離子且層間域含陰離子物質(zhì)的合成或天然的層狀氫氧化物。與層間域含有陽離子物質(zhì)的更常見的陽離子粘土相比，這一廣泛族類的化合物有時也被稱為陰離子粘土。參考相應的基于[Mg-ΑΙ]的礦物的多型之一，LDH也已被報導為水滑石類的化合物。特別優(yōu)選的混合金屬化合物含有至少一個碳酸根離子和氫氧根離子。特別優(yōu)選的化合物分別含有鎂和鐵(III)作為Mn和M111。XZ可以合適地按下面的方式制備所述混合金屬化合物或化合物，即從溶液中共沉淀，接下來離心或過濾，然后干燥、研磨和/或過篩。作為濕法造粒工藝的一部分，然后可以對所述混合金屬化合物進行再濕潤，并在流化床干燥器中干燥所得顆粒。在流化床中的干燥程度用來確立最終片劑的所需水含量。可以采用兩種共沉淀方法，即一種是在低過飽和下沉淀，其中通過控制添加第二種堿溶液將反應溶液的PH值保持恒定，或者作為另外的選擇在高過飽和下沉淀，其中通過向已經(jīng)存在于反應容器中的堿溶液中添加混合金屬溶液來不斷地改變反應溶液的PH值。 保持PH值恒定的沉淀方法是優(yōu)選的，因為這避免了形成諸如M(OH)2和/或M(OH)3相的單金屬化合物而不是混合金屬化合物。如果將晶粒尺寸控制到小于200 A,則沉淀所述混合金屬化合物的其它方法也是可行的。例如，涉及單獨成核和老化步驟的沉淀方法、尿素水解方法、誘導水解方法、鹽-氧化物方法、溶膠-凝膠方法、電合成方法、二價金屬離子原位氧化成三價金屬離子、所謂的 "Chimie Douce”方法，或這樣的方法，其中可以通過在能發(fā)生固-固反應導致混合金屬化合物形成的溫度下加熱細碎單金屬鹽的緊密混合物來形成所述混合金屬化合物。往往會促進老化的后期合成方法是不那么優(yōu)選的，但如果將晶粒尺寸控制到小于 200 A則也可以采用?？尚械暮笃诤铣蔁崽幚聿襟E的例子包括水熱、微波和超聲處理。多種方法可用于從反應漿料中分離所述混合金屬化合物。不同的洗滌、干燥和研磨方法也是可行的，其中晶粒尺寸小于200 A?？梢赃@樣制備通過處理上文所述的合適起始物制備的本發(fā)明的物質(zhì)，提供金屬Mn 的水溶性化合物和金屬Mm的水溶性化合物的第一溶液，選擇陰離子以免導致從第一溶液 (A)中沉淀。還提供水溶性氫氧化物(例如，NaOH)和陰離子An_的水溶性鹽的第二溶液(B) (選擇陽離子以免與氫氧化物沉淀，或選擇陰離子以免與氫氧化物中的金屬沉淀)。然后合并兩種溶液，并通過共沉淀形成所述混合金屬化合物起始物。例如，通過在純水中溶解硫酸鎂和硫酸鐵制成溶液A。通過在純水中溶解碳酸鈉和氫氧化鈉制成溶液B。向反應器中加尾料純水，按控制比例的方式提供溶液A和B。產(chǎn)品在反應器中形成后，其可包含固體結(jié)晶材料，通常還伴有一些固體無定形材料的存在。優(yōu)選至少一些如此形成的材料為層狀雙氫氧化物和/或具有水滑石結(jié)構，通常也有一些無定形和/或結(jié)晶性差的材料，優(yōu)選在共沉淀后，然后對材料進行過濾或離心，洗滌，然后通過加熱干燥。通過以下任一種方式進行干燥 (i)將所述粗產(chǎn)品暴露在不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度下，或(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥，例如通過烘箱干燥、噴霧干燥或流化床干燥。任選地，可以先對干材料進行分級以通過研磨和/或過篩和/或任何其它合適的技術除去尺寸過大的顆粒，例如以將待處理的材料限制為直徑基本上不大于300 μ m的顆粒。^^進行反應有許多可供選擇的選項。可以對這些進行控制以便按所需方式進行反應。例如，為了產(chǎn)生所需的反應，可以指定反應物設備類型、反應物流組成、溫度和PH值、反應物添加方式、攪拌系統(tǒng)和保持時間。各種反應器類型是制藥行業(yè)中常見的，這些包括間歇反應器和連續(xù)反應器。在反應階段通過密切控制反應物溶液濃度、反應溫度、沉淀之后反應物料的保持時間、反應物添加方式可以顯著地確定材料結(jié)構和晶粒尺寸。此外，為了實現(xiàn)具有小晶粒尺寸的優(yōu)選材料結(jié)構，高溶液濃度(在反應期結(jié)束時為4. 8-5. 4重量％ )、低反應溫度(15-25°C )和短保持時間(通常< 12小時)是優(yōu)選的。為將所述混合金屬化合物制成優(yōu)選的Mg !^e摩爾比，例如1.5 1至2. 5 1， 則在沉淀期間精確地控制PH值是可取的。通常在整個沉淀過程中通過頻繁地校準pH電極并監(jiān)測和調(diào)節(jié)PH值來實現(xiàn)精確的pH值控。通過改變添加至反應器的溶液A對溶液B的相對添加速率來控制反應的PH值。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，僅改變?nèi)芤築是優(yōu)選的，因為這樣可保持反應混合物中沉淀物濃度在恒定的水平?？梢园词謩臃绞交蚴褂煤线m的控制算法進行溶液 B流速的改變。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了最佳的反應物組成，其中保持相對較低的反應溫度但達到合理的過濾速度和良好的PH值控制的相反要求得以滿足。例如，通過甚至在相對較低的溫度下保持溶液中的反應物流，從而限制反應溫度， 由此實現(xiàn)所述混合金屬化合物的優(yōu)選M2+ M3+摩爾比介于1.5 1至2.5 1之間。反應溫度對于決定晶粒生長程度可能是重要的，并因此對決定磷酸鹽結(jié)合活性也是重要的。優(yōu)選的方法能實現(xiàn)良好的過濾速度，這又可能對限制反應物料儲存時間是重要的，這據(jù)稱已知有助于決定晶粒生長的程度，并因此有助于決定磷酸鹽結(jié)合活性。此外，優(yōu)選的反應條件和配方有助于保持良好的pH值控制。為了達到目標pH值， 良好的PH值控制是必需的。反應物流添加方式對決定反應產(chǎn)品質(zhì)量來說可能是重要的。添加方式的不同組合是可能的，并且可包括將一種反應物流添加到過量的其它反應物當中(可選擇任一種反應物為添加物流)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將含碳酸根和氫氧根離子的高pH值反應物流與含金屬和硫酸根離子的低PH值反應物流同時添加到尾料當中可提供對反應漿料更精確的pH值控制。因此， 在優(yōu)選的實施方案中，通過含碳酸根和氫氧根離子的反應物流與含金屬和硫酸根離子的反應物流的同時添加(共沉淀)進行反應。
類似地，可以在添加反應物流時以連續(xù)的方式取出產(chǎn)品，或者在確定的時期結(jié)束時取出產(chǎn)品。通過控制每單位體積功率為0. 03至1. 6kff/m3而標定相對較大的粒度，如至少 40 μ m,由此實現(xiàn)良好的過濾特性。我們已經(jīng)確定，使用配置成軸流式攪拌的葉輪的0. 05至 0. 5kW/m3的每單位體積功率有助于產(chǎn)生具有進一步改善的過濾特性(較短的過濾和洗滌時間以及濾餅中的高最終固體含量)的漿料。因此，在優(yōu)選的實施方案中，采用攪拌的方式，在通過靜態(tài)混合器、葉輪攪拌器、 泵、噴射混合器或動態(tài)在線混合器提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。因此，在進一步優(yōu)選的實施方案中，采用軸流式攪拌，在通過葉輪攪拌器提供0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合。更優(yōu)選葉輪攪拌遞送0. 05至0. 5kff/m3的每單位體積功率。這提供了具有優(yōu)選過濾特性的反應漿料。因此，在一個單獨的實施方案中，使用常規(guī)葉輪攪拌器以外的裝置進行攪拌反應。最佳保持時間已被確定為30分鐘到12小時。保持時間超過16小時，由于在保持時間中使用攪拌期間粒度減少且發(fā)生老化，過濾會變得困難。 Μ進行產(chǎn)品分離和洗滌步驟有許多可供選擇的選項，然而應仔細限定和控制過濾設備類型和操作工藝參數(shù)。例如。為了限制總的反應漿料保持時間(并因此限制晶粒生長)，有利的是將用于濾餅分離的時間和洗滌時間降至最短。高濾餅固體含量也是優(yōu)選的，因為這樣縮短了干燥時間，并因此減少了在干燥步驟期間晶粒生長的傾向。在制藥行業(yè)中使用各種過濾器類型，這些包括=Neutsche過濾器、過濾干燥器、過濾離心機、帶式過濾器、板框過濾器。當分離未老化的混合金屬化合物時，由于分離和洗滌這些未老化的粘土型混合金屬化合物相對困難，因此總過濾速度可能會極低，使得如果不控制到優(yōu)選條件的話，這樣在經(jīng)濟上會是沒有優(yōu)勢的。未老化材料的晶粒尺寸不到200 A則具有導致過濾介質(zhì)“阻塞 (blinding’ )，，的傾向，和/或粘土型的性質(zhì)具有形成不滲透性較高的濾餅的傾向。在一個優(yōu)選的實施方案中，我們已經(jīng)使用帶式過濾器產(chǎn)生出高過濾速度。進行干燥操作有許多可供選擇的選項，為了以最佳方式實施干燥步驟，對這些應予以限定和控制。例如，應指定和控制干燥器類型、干燥方式及干燥速度，使得通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品，(i)將所述粗產(chǎn)品暴露在不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時 0. 05至1.5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度下，或(ii)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時 500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行閃速干燥或噴霧干燥。干燥速度受以下因素的影響，包括干燥方式、受熱表面/加熱介質(zhì)溫度、攪拌程度、真空度(如果有的話)等。必須限制產(chǎn)品溫度不高于150°C以防止破壞藥物物質(zhì)。各種干燥器類型在制藥行業(yè)中是常見的，這些包括長停留時間干燥器(特征在于通常停留時間長達20小時)，如球形、錐形、雙錐形、盤形干燥器(真空，環(huán)境壓力)；和短停留時間干燥器(特征在于通常停留時間最多幾分鐘)，包括噴霧、旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器等。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在各種間歇干燥器設計中，攪拌的球形干燥器對產(chǎn)品提供較大的受熱表面積。因此有可能達到1至2. Ikg產(chǎn)品/(m2.小時)的較高的每單位面積的出品率， 并因此可能達到高傳熱及干燥速度。由于在干燥期間可發(fā)生老化(晶粒生長)，因此最小化干燥時間/最大化干燥速度是重要的。為了防止藥物物質(zhì)分解，在采用表面加熱的情況下，對于間歇干燥來說，通常將干燥面溫度限制在150°C，優(yōu)選為90°C或更低，以避免平均晶體尺寸生長到200A以上。干燥器的部分抽空壓低干燥物料中水的沸點，從而限制了晶體生長，這種壓低還用來使干燥速度最大化。在初始干燥階段，通過使干燥器真空最大化和/或?qū)⑼鈿囟壬粮哌_120°C以按最高可能的速度除水，并然后通過將殼體溫度降到低于90°C，由此來控制干燥速度，以便精確地標定限定的水分終點，同時保持晶粒尺寸不到 200 A?？梢酝ㄟ^監(jiān)測蒸發(fā)質(zhì)量或通過分析經(jīng)干燥后的含量或其它合適的方法直接測量來推斷水分終點。錐形干燥器(例如Nautamixer型)提供與球形干燥器類似的優(yōu)點。發(fā)現(xiàn)真空盤形干燥器可得到能夠接受的產(chǎn)品質(zhì)量，然而這種類型的干燥器需要手動干預(例如固體再分配)才能獲得均勻干燥，并且產(chǎn)量有限。與短停留時間干燥方法相比時，所述的長停留時間間歇干燥器(球形、錐形、真空)都具有相對較低的干燥速度(按標準化術語表示為每小時每kg產(chǎn)品的kg蒸發(fā))。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在干燥期間的藥物物質(zhì)溫度和干燥速度可顯著地影響藥物物質(zhì)的晶粒尺寸和形態(tài)。例如，長停留時間間歇干燥往往產(chǎn)生相對較大的平均晶體尺寸和相對較低的孔體積及表面積，而已發(fā)現(xiàn)諸如噴霧干燥和旋轉(zhuǎn)閃速干燥之類的短停留方法產(chǎn)生具有相對較大的孔體積和表面積的相對較小的晶體。采用短停留時間干燥產(chǎn)生的材料可顯示出磷酸鹽結(jié)合性能提高；這可能是由于不同的晶粒和形態(tài)性質(zhì)。噴霧干燥的材料具有對剛剛干混的物質(zhì)進行造粒的附加優(yōu)點(例如，用于片劑制備)，可以在不用事先研磨藥物物質(zhì)的情況下進行。長停留時間干燥方法通常定義為停留時間等于或大于3小時。這些的例子包括 盤式干燥、釜式干燥、平底鍋干燥、旋轉(zhuǎn)(外殼)干燥、旋轉(zhuǎn)(內(nèi)部)干燥、雙錐干燥。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用攪拌的真空球形干燥器可以實現(xiàn)介于9至^kg水/ (小時.m2) 之間的平均蒸發(fā)速率。換言之，這相當于每kg干產(chǎn)品每小時大約0. 05至0. 5kg水的蒸發(fā)速率。在此蒸發(fā)速率范圍內(nèi)產(chǎn)生的產(chǎn)品晶粒尺寸通常介于100-200埃之間。為得到質(zhì)量穩(wěn)定的干燥產(chǎn)品，必須對干燥器供給濕濾餅(通常> 20重量％固體)。上述干燥器每種均按間歇方式操作。短停留時間干燥方法的例子通常具有短得多的停留時間。這些差異取決于技術類型并定義為旋轉(zhuǎn)閃速干燥，典型的停留時間為5至500秒/噴霧干燥，典型的停留時間最多60秒。典型的蒸發(fā)速率被定義為旋轉(zhuǎn)閃蒸70_300kg水/(小時.m3)容器體積，噴霧 5-25kg水/(小時.m3)容器體積。旋轉(zhuǎn)閃蒸和噴霧干燥器的蒸發(fā)速率還計算為500至 50000kg水/ (小時.kg藥物)。在此蒸發(fā)速率范圍內(nèi)產(chǎn)生的產(chǎn)品晶粒尺寸通常不到140埃。 可對旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器供給濕濾餅(通常> 20重量％固體)，而對噴霧干燥器必須以較低的濃度(通常至10重量％固體)供給自由流動的漿料
上述短停留時間干燥器均可按連續(xù)方式操作?？梢圆捎酶鞣N“中等”停留時間技術，它們主要依靠使用輸送機，并且是連續(xù)操作的。就確保產(chǎn)品(可變的水分含量)質(zhì)量穩(wěn)定和藥品生產(chǎn)清潔而言，這些可能是不那么優(yōu)選的。中等停留時間技術的例子列舉如下旋轉(zhuǎn)架、槽振動、渦輪型。皿優(yōu)選所述化合物用于制造預防或治療高磷酸鹽血癥的藥劑。在進一步的方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或按/可按本發(fā)明獲得的化合物在制造用于預防或治療高磷酸鹽血癥、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎病和磷酸鹽用藥過度中的任一種中的用途?？赡茴A示存在CKD危險的一種或多種癥狀的例子有肌酸濃度高于1. 6mg/dL、 血磷酸鹽水平高于4. 5mg/dL、尿中任何可檢測的血、尿蛋白濃度高于100mg/dL、尿白蛋白濃度高于約100mg/dL、腎小球過濾速度(GFR)低于90mL/min/l. 73m2或血液中甲狀旁腺 iti&iSi^T· 150pg/mL。National Kidney Foundation-Fidney Disease Outcomes Quality Initiative “NKF-K/D0QI ” 或“K/D0QI ” 所定義。在一個優(yōu)選方面，按本發(fā)明治療的慢性腎病(CKD)為具有一至五期的CKD。所述藥劑可用于動物，優(yōu)選用于人。藥物組合物藥學上可接受的載體可以是與本發(fā)明的物質(zhì)進行配制以方便其施用的任何材料。 載體可以為固體或液體，包括通常是氣態(tài)但被壓縮形成液體的材料，并且可以使用通常用于配制藥物組合物的任何常用的載體。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的組合物含有0. 5重量％至95重量％的活性成分。術語藥學上可接受的載體包括稀釋劑、賦形劑或佐劑。當本發(fā)明的物質(zhì)是藥物組合物的一部分時，可以將它們配制成任意合適的藥物組合物形式，例如粉末、顆粒、細粒、袋包、膠囊、棒包、battle、片劑，但特別是適合口服的形式，例如固體單位劑型，如片劑、膠囊，或為液體形式，如懸浮液，特別是水懸浮液或半固體制劑，例如凝膠、咀嚼條、分散劑型、可咀嚼劑型或食用袋包。直接加到食物中也是可行的。適應體外或甚至靜脈注射施用的劑型也是可行的。可以通過已知的方法生產(chǎn)合適的制劑，使用常規(guī)的固體載體，例如乳糖、淀粉或滑石粉，或者使用液體載體，比如水、脂肪油或液體石蠟?？捎玫钠渌d體包括源于動物或植物蛋白的材料，如明膠、糊精和大豆、小麥和車前子籽蛋白；樹膠，如阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠；多糖；海藻酸鹽；羧甲基纖維素；卡拉膠；右旋糖酐；果膠；合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白質(zhì)或多糖復合物，如明膠-阿拉伯樹膠復合物；糖類，如甘露醇、右旋糖、半乳糖和海藻糖；環(huán)糖，如環(huán)糊精；無機鹽，如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；和具有2至12個碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L亮氨酸和L-苯丙氨酸。也可在組合物中摻入輔助性組分，如片劑崩解劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調(diào)味劑、PH值改性劑、甜味劑或掩味劑。合適的著色劑包括紅色、 黑色和黃色氧化鐵及FD & C染料，如可得自Ellis & Everard的FD & C藍2號和FD & C 紅40號。合適的調(diào)味劑包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄味調(diào)料及這些的組合。合適的PH值調(diào)節(jié)劑包括碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸、鹽酸和馬來酸。 合適的甜味劑包括阿斯巴甜、安賽蜜K和索馬甜。合適的掩味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環(huán)糊精包合物、吸附質(zhì)或微囊化活性物。對于治療和預防高磷酸鹽血癥來說，每日施用作為活性化合物的本發(fā)明物質(zhì)的優(yōu)選量為0. 1至500、更優(yōu)選為1至200mg/kg體重，以獲得理想的效果。然而，有時有必要偏離上述量，這取決于患者的體重、施用方法、患者的動物種類及其對藥物的個別反應或制劑類型或用藥的時間或間隔。在特殊情況下，用不到上面給出的最低量可能就足夠了，而在其它情況下，可能必須要超過最大劑量。對于較大的劑量，可取的是將劑量分成若干較小的單劑量。最終，劑量將取決于巡診醫(yī)師的決定。通常優(yōu)選的是在飯前不久施用，例如在飯前一小時內(nèi)服用或與食物一起服用。成人施用的典型單一固體單位劑量可包含Img至lg、優(yōu)選IOmg至800mg本發(fā)明的物質(zhì)。固體單位劑型還可包含釋放速率控制添加劑。例如，可以將本發(fā)明的物質(zhì)保持在疏水聚合物基質(zhì)內(nèi)，使之在與體液接觸后逐漸地溶出基質(zhì)。作為另外的選擇，可以將本發(fā)明的物質(zhì)保持在親水基質(zhì)內(nèi)，所述親水基質(zhì)在存在體液時逐漸或迅速溶解。片劑可包括具有不同釋放特性的兩層或更多層。所述層可以是親水層、疏水層或親水層與疏水層的混合物。 多層片劑中的相鄰層可由不溶性的阻擋層或親水隔離層隔開。不溶性阻擋層可由用于形成不溶性殼的材料形成。親水隔離層可由比片劑芯的其它層更易溶解的材料形成，這樣在隔離層溶解時，片劑芯的釋放層暴露。合適的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、卡拉膠、醋酸纖維素、醇溶蛋白等。與水性液體接觸時溶脹的合適材料包括聚合材料，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、高分子量羥丙基纖維素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇?？梢詫景l(fā)明物質(zhì)的固體單位劑型一起包在容器中，或者以箔條、泡罩包裝等形式提供，例如標上針對相應劑量的星期幾供指導患者用。還需要可提高患者依從性的制劑，例如在老人或兒科患者的情況下需要?？蓪⒎勰﹦┬偷闹苿┯盟♂?、重組或分散?？蓪⒈景l(fā)明的化合物用作單獨的活性成分，或者與別的磷酸鹽結(jié)合劑組合。還可以將其與諸如西那卡塞(cinacalet)、維生素D或骨化三醇之類的擬鈣劑(calcimimetic) 組合使用。在進一步的方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或按/可按本發(fā)明獲得的化合物在制造預防或治療高磷酸鹽血癥的藥劑方面的用途。
實施例反應的一般性描述。通過硫酸鎂和硫酸鐵的水性混合物與氫氧化鈉和碳酸鈉的水性混合物進行反應形成所述混合金屬化合物。在9. 8左右的pH值下進行沉淀，反應溫度始自22°C左右，并在添加反應物后上升直到30°C。對所得沉淀進行過濾、洗滌、干燥和研磨。
合成反應如此表示為4MgS04 + Fe2 (SO4) 3+12Na0H+(XS+l) Na2CO3 — Mg4Fe2 (OH) 12. CO3. nH20+7N￡i2S04+XSNa2C03。這樣產(chǎn)生的混合金屬化合物的Mg !^e摩爾比通常為2 1，反應副產(chǎn)物為硫酸鈉。將添加至反應混合物中的過量(XQ碳酸鈉連同硫酸鈉自沉淀中洗出。通過將Mn Mm陽離子的摩爾比改變到1 1、2 1、3 1、4 1而得到不同組成的材料。在單獨的實驗中還改變過量的碳酸鈉和反應PH值。可以通過不同的方法測定層狀雙氫氧化物的分子式。用于確定本文中實施例的分子式的實際方法是經(jīng)由分析ΜΠ/ΜΠΙ比例(方法1)、SO4分析(方法5)、CO3分析(方法6) 和 H2O 分析(方法 12)確定的。式[M1VxMmx(OH)2] [(CO3)yl (SO4)y2. mH20] [Na2SO4]ζ 用于描述本文中下面進一步詳細示出的混合金屬化合物的實施例(1-66)的組成，其中χ = [ΜΠΙ]/([ΜΠ] + [ΜΠΙ])，其中[Μ11]是每摩爾式I化合物的二價金屬Mn的摩爾數(shù)，且[Mm]是每摩爾式I化合物的三價金屬Mm的摩爾數(shù)。Yf =層間陰離子 yl’(C032_)+y2’ (SO42O或任何其它陰離子的摩爾總數(shù)，其中yl，=重量％ CO32VMw ⑶廣y2'=(重量％ SO42-總和 /Mw S0420_(重量％ Na20/Mw Na2O)層間陰離子也被定義為結(jié)合的陰離子或不能通過用水洗滌除去的陰離子。Σ y = Σ y'Σ y =用分子式標準化因子(f)校正的層間陰離子的摩爾總數(shù)。yl = yl，*fy2 = y2' *ff = χ/(2* 重量％ Mni203/Mw M1112O3)=分子式標準化因子m，=重量 ％ H2O/ (Mw H2O)m = m，*f重量％ H2O = LOD (在105°C測定的干燥損失)ζ = z’ *f ζ =可通過洗滌除去的硫酸鹽量，并且由假定其總和與作為可溶性 Na2SO4的SO/—相關聯(lián)的Na2O量計算。z，=重量 ％ Na20/Mw Na2Oχ/ Σ yn比例可由χ值與層間陰離子總和(Σ yn)計算，其數(shù)據(jù)嵌入下面的分子式 [Mgl_xFex (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) y2mH20]. [Na2SO4] z 中。實施例1按下面描述的方法制備，制備大約250克標定具有1 IWMg !^e摩爾比的干
燥產(chǎn)品。通過分析確定的實際分子式為[Mg0.5Fe0.5 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.02. 0. 4H20] [Na2SO4] 0.00其中 χ = 0. 5，yl = 0. 14，y2 = 0. 02，m = 0. 4，ζ = 0。通過下面給出的方法制備以溶液1和溶液2表示的兩種起始物，以便提供過量2. 7 摩爾的Na2CO3 (反應方程式1中)。將硫酸鎂和硫酸鐵溶于AnalaR 水以制備溶液1。在單獨的容器中將碳酸鈉和氫氧化鈉溶于AnalaR 水以制備溶液2。計算所用的重量以得到所需的金屬陽離子比例。為制備溶液1，稱出AnalaR 水到容器當中，并用頂置式攪拌器攪拌，向其中溶解適量的水合硫酸鐵(GI3R級)。一旦溶解，將硫酸鎂(瀉鹽)定量轉(zhuǎn)移到攪拌的硫酸鐵溶液中并使之溶解。為制備溶液2，稱出AnalaR 水到容器當中，并用頂置式攪拌器攪拌，向其中溶解適量的碳酸鈉(Pharmakarb)。一旦溶解，將氫氧化鈉(Pearl Caustic Soda)定量轉(zhuǎn)移到攪拌的碳酸鈉溶液中并使之溶解。然后在不超過30°C的反應溫度下，按足以保持反應混合物中pH值為 10. 3(+/-0. 2pH值單位)的受控流速將所述溶液同時添至IlOOcm3的攪拌尾料水。最終漿料濃度為大約5. 1重量％化合物。當添加完成時，將反應混合物再混合30分鐘，然后使用布氏過濾裝置進行過濾。 使用真空泵和帶有Whatman 硬質(zhì)無灰濾紙(編號Ml)的布氏漏斗過濾產(chǎn)品漿料。過濾后用多份AnalaR 水洗滌濾餅。然后用220cm3的多份冷AnalaR 水洗滌經(jīng)過濾的產(chǎn)品。分離后使用預熱烘箱對產(chǎn)品進行干燥。將一定重量的AnalaR 水放入容器當中。使用流量控制單元遞送適當流速的堿性碳酸鹽和金屬硫酸鹽溶液。分離后將經(jīng)洗滌的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至容器中，并在120°C預熱烘箱中干燥三小時。使用球磨機(Retsch PM 100)磨碎分析用的產(chǎn)物樣品。根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)設置研磨參數(shù)。使用振動篩(Retsch AS-200)將分析用的產(chǎn)物樣品研磨通過不銹鋼的200mm直徑的106μπι篩。將尺寸過大的材料返回到儲備干燥樣品中以待重新磨碎，直到所有的材料 < 106 μ m0實施例2制備方法如實施例1，但標定具有2 1的Mg 狗摩爾比。通過分析確定的實際分子式為[Mg0.64Fe0.36 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.03. 0. 20H20] [Na2SO4] z實施例3制備方法如實施例1，但標定具有3 1的Mg 狗摩爾比。實施例4制備方法如實施例1，但標定具有4 1的Mg 狗摩爾比。實施例5和6「有意空白1實施例7制備方法如實施例1，但標定具有2 IWMg 狗摩爾比，并有意通過在沉淀后立即引入另外的方法步驟老化(增加晶粒尺寸)，其中通過熱處理老化反應漿料。通過在密封燒瓶中使用熱板和Liebig冷凝器回流樣品來將漿料回流4小時。然后在真空條件下使用布氏漏斗立即過濾樣品。然后采用與針對實施例1所述相同的方法分離老化的化合物。通過分析確定的實際分子式為
[Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.01. 0. 09H20] [Na2SO4] z實施例8-24制備方法如實施例2所述，但具有符合BS EN 890 2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40. 4至42. 9重量％硫酸鐵為液體鐵源)。然后改變所述方法，根據(jù)下面描述的實施例，在不同的沉淀PH值、不同過量的Na2CO3和不同的反應溫度，即未老化的(即在15、30 或65攝氏度的相對較低的反應溫度)或老化的(在90攝氏度)反應溫度下進行反應。在未老化實施例的情況下，冷卻溶液(到15攝氏度)，或不(在30攝氏度)進行反應漿料的熱處理，或(在65攝氏度)進行溫和加熱；而當老化時，通過使用具有置于熱板上的冷凝器的密封玻璃燒杯進行反應漿料的熱處理，并且將反應漿料在90°C下加熱4小時)。在沒有提及反應溫度時，在大約25-30攝氏度的標準室溫下進行反應。通過將金屬燒杯放入冰水浴中將反應漿料冷卻到15攝氏度；通過溫度計監(jiān)測溫度，并通過冰的添加和去除控制溫度。通過將金屬燒杯放入恒溫控制的水浴Grant W38中將反應漿料加熱到65攝氏度。通過溫度計監(jiān)測溫度。在30攝氏度下進行的反應漿料始自室溫，但在添加試劑后逐漸升高到 30攝氏度的最終溫度。在添加試劑后，在過濾前混合漿料30分鐘，但實施例21例外，該實施例中混合960分鐘。下面針對每一實施例列出通過分析確定的實際分子式、晶粒尺寸、沉淀pH值、漿料處理、配方中的Na2CO3過量摩爾數(shù)。實施例8-M的結(jié)果示于表3和

圖1。實施例8 [Mg0.2Fe0.8 (OH) 2] [ (CO3) 0.16 (SO4) 0. 0. 42H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=8. 0 ；反應溫度為30攝氏度2. 7摩爾過量的Na2CO39 [Mg0.5Fe0.5 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.02. 0. 39H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸>200 A沉淀pH值=9. 8 ；反應溫度為90攝氏度；2. 7摩爾過量的Na2CO39b [Mg0.5Fe0.5 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.02. 0. 39H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸> 200 A沉淀pH值=9. 8 ；反應溫度為90攝氏度；4摩爾過量的Na2CO310 [Mg0.67Fe0.38 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.01. 0. 23H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=10. 1 ；反應溫度為65°C ；2. 7摩爾過量的Na2CO311 [Mg0.67Fe0.33 (OH) 2] [ (C03) 0.14 (SO4) 0.01. 0. 25H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=9. 8 ；反應溫度為65°C ；2. 7摩爾過量的Na2CO312 [Mg0.67Fe0.33 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.01. 0. 39H20] [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=11 ；反應溫度為30攝氏度；4摩爾過量的Na2CO313 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.15 (SO4) α 02. 0. 39H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=10. 5 ；反應溫度為30攝氏度；2. 7摩爾過量的Na2CO3
14 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.02. 0. 23H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=10. 3 ；反應溫度為30攝氏度；2. 7摩爾過量的Na2CO3
15 [Mg0.67Fe0.33 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 02. 0. 73H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=10. 5 ；反應溫度為30攝氏度；1摩爾過量的Na2CO316 [Mg0.67Fe0.33 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) α 02. 0. 38H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=10. 1 ；反應溫度為30攝氏度；2. 7摩爾過量的Na2CO317 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.16 (SO4) 02. 0. 37H20] · [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸<100 A沉淀pH值=9. 8 ；反應溫度為30攝氏度2. 7摩爾過量的Na2CO318 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.03. 0. 65H20] [Na2SO4] 0晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=9. 8 ；反應溫度為30攝氏度；4摩爾過量的Na2CO319 [Mg0.67Fe0.33 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 0.03. 0. 38H20] · [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=11 ；反應溫度為15°C ；1摩爾過量的Na2CO320 [Mg0.64Fe0.36 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.03. ndH20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=9. 6 ；反應溫度為30攝氏度；2. 7摩爾過量的Na2CO321 [Mg0.64Fe0.36 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 0.04. 0. 56H20]. [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=9. 5 ；反應溫度為30攝氏度；2. 7摩爾過量的Na2CO322 [Mg0.62Fe0.38 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.04. 0. 49H20] [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=9. 5 ；反應溫度為30攝氏度；4摩爾過量的Na2CO323 [Mg0.64Fe0.36 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) α 04. 0. 52H20] [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=9. 5 ；反應溫度為30攝氏度；1摩爾過量的Na2CO324 Mg0.58Fe0.42 (OH) 2] [ (CO3) 0. 1 (SO4) 0.05· 0. 43H20] [Na2SO4] 0.00晶粒尺寸未測定(nd)沉淀pH值=9. 5 ；反應溫度為15°C ；1摩爾過量的Na2CO3實施例25-27制備方法和Mg Fe比例如針對實施例2所述，具有符合BS EN 890 2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40. 4至42. 9重量％硫酸鐵為鐵源，并且按表4改變沉淀pH值和加以過濾。實施例通過分析確定的實際分子式為25 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) y2mH20]. [Na2SO4] 0.00
26 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) y2. mH20] [Na2SO4] z27 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 0.02mH20] · [Na2SO4] 0.01實施例28為制備163kg混合金屬化合物(干基)，制備以溶液A和溶液B表示的兩種起始溶液。為制備溶液A，將13 (干基)符合BS EN 890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的 40. 4至42. 9重量％硫酸鐵、166kg (干基)硫酸鎂(作為七水合物添加)溶于總共1034kg 水，其中該總共的水量包括與硫酸鐵溶液相關聯(lián)的水。為制備溶液B，將173kg氫氧化鈉和 U9kg碳酸鈉溶于948kg水以得到均質(zhì)溶液。反應容器水尾料為840kg。供給尾料的水為總供水的30%。在添加之前將反應物溶液溫度調(diào)節(jié)到22°C左右。然后以保持反應pH值為9. 8的速率對反應容器同時供給反應物流(溶液A和B)。對容器內(nèi)含物施加冷卻以保持溫度為 20-25°C。為了能夠在初始反應階段攪拌容器并得到大約5. 1重量％化合物的最終漿料濃度，在引入反應物流之前引入純水尾料。使用以0. lkff/m3的每單位體積功率操作的高翻轉(zhuǎn)低剪切軸流式攪拌器攪拌容器，且其中將反應物溶液遞送至高翻轉(zhuǎn)區(qū)域。對反應器加擋板以促進良好的混合。將沉淀漿料在反應容器中保持(也被稱為保持時間)長達12小時，并以等份轉(zhuǎn)移至立式過濾離心機用于分離和洗滌，使用純水以便得到最大的出品率。停止洗滌以獲得不到0. 40重量％的殘余鈉含量(以經(jīng)干燥的產(chǎn)品中的Na2O表示)。從離心機中排出濕濾餅，并在球形攪拌的真空干燥器中進行干燥。調(diào)節(jié)真空及殼體溫度以提供干燥器中大約72°C的產(chǎn)品溫度。干燥速度為0. 26kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為12小時，且每單位面積的出品率為4. 6kg產(chǎn)品/(m2.小時)。首先使用去結(jié)塊磨機將經(jīng)干燥的產(chǎn)品研磨至粒度分布(測試方法24)通常為200 微米(D50)，接著最終微粉化至粒度通常為5微米(D50)。實施例通過分析確定的實際分子式為28 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) α 03. 0. 20H20]. [Na2SO4] 0.00實施例28b在添加試劑且在4小時的保持時間后在反應漿料中測量粒度分布，并在分離步驟期間測量過濾速度。實施例28c-替代的反應系統(tǒng)對實施例28應用CFD (測試方法27)，以便在反應物流添加點導出每單位體積的混
合功率。計算是基于如下系統(tǒng)漿料密度1200kg.m-3
漿料粘度2OcP (0. 02Pa. s)攪拌器軸速IOOrpm擋板平板經(jīng)由來自兩個反應物流入口每一個的顆粒軌跡顯示混合模式，并且顯示在流體已廣泛地分散到體相當中之前，物流仍有效地保持相互隔離。還產(chǎn)生濃度曲線并證實非常迅速地發(fā)生向體相當中的混合。
為導出針對替代混合系統(tǒng)(例如，靜態(tài)混合器)制造混合金屬化合物的要求，已經(jīng)應用常規(guī)低剪切攪拌系統(tǒng)(如上所述)的研究結(jié)果。替代混合系統(tǒng)，如靜態(tài)混合器、噴射混合器或動態(tài)在線混合器，特別是Kenics KM 靜態(tài)混合器，可適合提供其中可以發(fā)生反應的體積，并且適合給予必要的混合方案。例如 Kenics KM靜態(tài)混合器使用^d0_4m3的標稱進料區(qū)體積，提供功率與質(zhì)量比(U8W/kg-相當于1. 54kff/m3)和停留時間(1. 25秒)。按推薦的4元件最小長度來固定長度(因此L/D =6)。所得直徑為100mm，且流速為280升/分鐘?？傊?，對于常規(guī)的攪拌反應系統(tǒng)，已經(jīng)確立0. 03至0. 5kff/m3的每單位體積功率范圍(混合強度)最佳。使用替代混合設備，已經(jīng)確立0. 03至1. 6kff/m3的每單位體積功率范圍(混合強度)最佳。實施例四如實施例28所述，但反應pH值為10. 3。實施例30如實施例28所述，但批量為Ag，使用單等份進料至Neutsch過濾器而不是離心機，使得反應物料在不超過16小時的時間段內(nèi)被分離和洗滌，以盤式烘箱代替球形干燥器，并進行研磨。從Neutsch過濾器中排出濕濾餅并在真空盤式烘箱中進行干燥，其中將烘箱壁加熱到120至130°C，并定期手動進行干燥物料的再分配。干燥速度為0. 38kg水/ (kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，總干燥時間為12至16小時，單位受熱干燥器表面積的出品率為0. 2kg產(chǎn)品/(m2·小時)。使用沖擊式研磨機將經(jīng)干燥的產(chǎn)品微粉化至粒度通常為5微米(D50，測試方法 24)。實施例通過分析確定的實際分子式為30 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0. n (SO4) y20. 49H20]. [Na2SO4] z實施例31如實施例30所述，但反應pH值為10. 3。實施例通過分析確定的實際分子式為31 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.020. 28H20]. [Na2SO4] 0.0實施例32如實施例28所述，但用真空帶式過濾器代替離心機。將從真空帶式過濾器中排出的濕濾餅樣品在120°C實驗室烘箱中干燥三小時。使用球磨機磨碎分析用的產(chǎn)物樣品，并使之通過106 μ m篩。實施例33根據(jù)實施例2的方法制備反應漿料，但反應pH值為9. 6，用符合BS EN 890:2004 的適合人類消費的水工業(yè)標準的液體鐵源GO. 4至42. 9重量％硫酸鐵溶液)和標稱400cm3 的批量。采用按恒速方式操作的切向流過濾(Sartorius Slice 200臺式系統(tǒng)，具有200cm2 過濾面積，PESU 0. 1微米膜)來洗滌反應漿料。在過濾之前沖洗系統(tǒng)，并用DI水進行填充， 調(diào)節(jié)滲透率以防止過濾器堵塞。進行添加洗滌水的過濾(滲濾)以實現(xiàn)殘余鈉含量(以經(jīng)干燥的產(chǎn)品中的Na2O表示)低于0.40重量％。然后采用常規(guī)的真空過濾濃縮經(jīng)洗滌的漿料并在實驗室烘箱中進行干燥。實施例通過分析確定的實際分子式為33 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) y2mH20]. [Na2SO4] z。實施例34如實施例33所述，但反應pH值為10. 1實施例35如實施例33所述，但反應pH值為10.3。實施例通過分析確定的實際分子式為35 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) y2mH20]. [Na2SO4] z。實施例36根據(jù)實施例28的方法制備工藝用的反應漿料，然而，隨后采用切向流過濾而不是離心來加工620kg反應漿料。采用反應pH值為9. 8。在過濾之前，為減少膜堵塞的危險，使反應漿料循環(huán)通過濕膠磨機，以便將D50粒度從60微米減少到51微米(測試方法9)。使用具有i^一個Sartocon II膜的Sartorius Sartoflow Beta過濾單元，給出的總過濾面積為7. 7m2。在過濾之前沖洗系統(tǒng)，并用DI水進行填充，調(diào)節(jié)滲透率以防止過濾器堵塞。使用旋轉(zhuǎn)凸輪泵使?jié){料循環(huán)通過系統(tǒng)，入口壓力介于2至3. 5巴之間，典型的回留端流速為34001/h。進行添加洗滌水的過濾(滲濾)，直到實現(xiàn)殘余鈉含量(以經(jīng)干燥的產(chǎn)品中的Na2O表示)低于0. 40重量％。取代表性數(shù)量的漿料，并按實施例1的方法進行分離和干燥，但沒有另外的濾餅洗滌。實施例37如實施例36所述，但反應pH值為10. 3。通過濕磨將粒度(D50，測試方法9)從47 微米減少到44微米。實施例38如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在略有不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0. 27kg水/ (kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為13小時，每單位面積的出品率為1.4kg產(chǎn)品/(m2.小時)，且達到的最高干燥器溫度為大約85°C。實施例通過分析確定的實際分子式為38 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) α 03. 0. 36H20]. [Na2SO4] 0.00實施例39如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0. 38kg水/ (kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為9小時，每單位面積的出品率為 1.2kg產(chǎn)品/(m2.小時)。實施例通過分析確定的實際分子式為39 [Mg0.67Fe0.33 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) α 02. 0. 26H20]. [Na2SO4] 0.00實施例40如實施例30所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0.21kg水/(kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為18小時，每單位面積的出品率為0. Ikg產(chǎn)品/(m2.小吋)。實施例41如實施例30所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度 為大約0.27kg水バkg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小吋)，停留時間為16小吋，每單位面積的出品率為 0. 2kg產(chǎn)品バm2.小吋)。實施例通過分析確定的實際分子式為41 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 0.02. mH20] [Na2SO4] 0.00實施例42-47如實施例28所述，但然后對方法進行變動，當用球形攪拌的真空干燥器(長停留 干燥器)進行干燥吋，在如表7中所述的不同干燥條件下進行。實施例通過分析確定的實際分子式為43 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 02. 0. 53H20]. [Na2SO4] 0.0144 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.03. mH20] [Na2SO4] 0.0045 [Mg0.67Fe0.33 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 0.03. mH20] [Na2SO4] 0.00
46 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.03. 0. 29H20]. [Na2SO4] 0.0047 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0.13 (SO4) 0.03. mH20] [Na2SO4] 0.00實施例48-49如實施例觀所述(離心)，但然后對方法進行變動，使用短停留型干燥器(旋轉(zhuǎn) 閃蒸干燥器，制造商/型號；Anhydr0/SFD51)干燥過濾餅，其中A T為0. 40 (實施例48)或 A T為0. 66 (實施例49)。條件噴霧干燥器
實施例T ^ (°C)T出口(°C) AT 轉(zhuǎn)子速度 出品率
(%) (kg/h)
48250 150 0.40908
49350 120 0.664520
AT = (T ^a - T 出口)/T 人口實施例通過分析確定的實際分子式為48 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0.15 (SO4) 0.02. 0. IQH2O] [Na2SO4] 0.0049 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 02. 0. 16H20] [Na2SO4] 0.00實施例50如實施例36所述(切向流過濾)，但然后對方法進行變動，使用短停留型干燥器 (噴霧干燥器，制造商/型號；Anhydr0/CSD71)干燥漿料，A T為0. 69。條件噴霧干燥器實施例T入口(°C) T出口(°C) AT 葉尖速度(Hz)50 3501100.40 208.3AT= (T 人口-T 出口)/T 入口
實施例通過分析確定的實際分子式為50 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.02. 0. 37H20] [Na2SO4] 0.01實施例51-52如實施例28所述(離心)，但然后對方法進行變動，首先稀釋過濾餅以提供10. 1 重量％漿料，然后用短停留型干燥器(噴霧干燥器，制造商/型號；Anhydr0/CSD71)進行干燥，其中Δ T為0. 74 (實施例51)或Δ T為0. 76 (實施例52)。條件噴霧干燥器實施例T入口(°C) T出口(°C) Δ T 葉尖速度(Hz)51 3501100.74 208.3Hz52 3251200. 76 208. 3Hz實施例通過分析確定的實際分子式為51 [M&66Fe0.M (OH)2] [(CO3)ai4(SO4)atll. 0. 34H20] [Na2SOjaoi52 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) 0.03. 0. 38H20] [Na2SO4] 0.00實施例53-59如實施例28所述(離心)，但然后對方法進行變動，不進行微粉化，只將經(jīng)干燥的產(chǎn)品粗磨到343微米(ym)(D50)，此后通過過篩分離成6種不同的粒度級份。使用六個不同的篩，篩參數(shù)大小分別是基礎、20微米、75微米、106微米、180微米、355微米。通過手工過篩獲得篩級份。通過這種方法獲得的6種不同的篩級份(實施例53-58)描述在表9中。實施例通過分析確定的實際分子式為53 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.03. mH20]篩級份>355μπι54 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.03. mH20]篩級份180-355μ m55 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.03. mH20]篩級份106-180μ m56 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.03. mH20]篩級份75-106μ m57 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.03. mH20]篩級份<106μπι58 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.03. mH20]篩級份<20μπι59 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.03. 0. 26H20]. [Na2SO4] 0.00微粉化實施例60如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0. 33kg水/ (kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為9. 8小時，且每單位面積的出品率為1.6kg產(chǎn)品/(m2.小時)，達到的最高干燥器溫度為大約76°C。實施例通過分析確定的實際分子式為60 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0.12 (SO4) 0.03. mH20] · [Na2SO4] 0.00
[Na2SO4J0.00
[Na2SO4J0.00
[Na2SO4J0.00
[Na2SO4J0.00
[Na2SO4J0.00
[Na2SO4J0.00
實施例61如實施例28所述，但然后對方法進行變動，在不同的干燥條件下進行。干燥速度為大約0. 28kg水/ (kg經(jīng)干燥的產(chǎn)品.小時)，停留時間為10. 3小時，且每單位面積的出品率為1.5kg產(chǎn)品/(m2.小時)，達到的產(chǎn)品溫度為大約64°C。實施例通過分析確定的實際分子式為61 [M^66Fea34(OH)2] [(CO3)ai3(SO4)a03-HiH2O]. [Na2SO4] 0.00實施例62-65如實施例2所述，但然后對方法進行變動，按表12在不同的pH值、不同過量的 Na2CO3和不同的鐵源下進行。此外，實施例62的制備用硫酸鋁代替硫酸鐵。使用以A和B 表示的兩種不同的鐵源A :GPR 級 RectapurB 更純的鐵源，如符合BS EN 890:2004的適合人類消費的水工業(yè)標準的40. 4至
42. 9重量％硫酸鐵溶液。實施例通過分析確定的實際分子式為62 [Mg0.79A10.21 (OH) 2] [ (CO3) 0.16 (SO4) 0.02. mH20]. [Na2SO4] 0.0063 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) α 02. 0. 22H20]. [Na2SO4] 0.0064 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.02. mH20]. [Na2SO4] 0.0065 [Mg0.66Fe0.34 (OH) 2] [ (CO3) yl (SO4) 0.01. mH20]. [Na2SO4] 0.00實施例66如實施例28所述，但然后對方法進行變動，使用短停留型干燥器(旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器，制造商/型號；Anhydro/SFD51)干燥過濾餅，其中ΔΤ為0.48。條件旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥器實施例T入口(°C) T出口(°C) Δ T 霧化器速度，Hz66 2501300. 48 90ΔΤ= (Τ 人口-T 出口)/T 入口實施例通過分析確定的實際分子式為66 [Mg0.65Fe0.35 (OH) 2] [ (CO3) 0.14 (SO4) α 03. 0. 3IH2O]. [Na2SO4] 0TJ^j測試方法1 XRF分析使用Wiilips PWMOO波長散布型XRF光譜儀進行產(chǎn)品的XRF分析。樣品與50 50 四硼酸鋰/偏硼酸鋰(高純度)熔融，并以玻璃珠的形式提供給儀器。除另指出外，所用試劑均為分析級或同等級。AnalaR 水、四硼酸鋰50%偏硼酸鋰50%流(高純級ICPH Fluore-X 50)。使用能夠達到1025°C的馬弗爐、加長鉗、手鉗、Pt/5% Au鑄盤和Pt/5% / Au皿。準確稱取1. 5g(+/"0. 0002g)樣品和7. 5000g(+/_0. 0002g)四硼酸鹽/偏硼酸鹽到 Pt/5% /Au皿當中。使用刮刀在皿中輕輕混合兩種成分，之后在預設為1025°C的爐中放12 分鐘。在6分鐘和9分鐘時對皿進行攪拌以確保樣品的均勻性。還在9分鐘時將鑄盤放入爐中使溫度平衡。12分鐘后將熔融樣品倒入鑄盤，將其從爐中取出并使之冷卻。使用分光光度計測定珠的組成。XRF方法用于測定化合物的Al、Fe、Mg、Na和總硫酸鹽含量以及MII與MIII比例。
測試方法2 X射線衍射(XRD)測量使用在40kV和55mA下產(chǎn)生的銅K α輻射，在Wiilips自動粉末X射線衍射儀上收集細顆粒樣品在2-70° 2 θ的數(shù)據(jù)。使用在40kV和55mA下產(chǎn)生的銅K α輻射，在Philips Pff 1800自動粉末X射線衍射儀上收集2-70度2 θ的粉末X射線衍射(XRD)數(shù)據(jù)，步長為0. 02度2 θ，每步計數(shù)時間為4秒。使用給出15 χ 20mm受照射樣品面積的自動發(fā)散狹縫，連同0.3mm接收狹縫和衍射光束單色器。利用表1中給出的利用kherrer方程導出的關系式，由在約11. 5度2 θ (對于水滑石型材料，峰通常在8至15度2 θ范圍內(nèi))的粉末X-射線衍射峰的半峰寬可確定近似體積的平均晶粒尺寸。由在相同條件下測量La^5樣品(NIST SRM 660)在大約21. 4度2 θ 的峰寬確定由儀器譜線增寬對峰寬的貢獻為0. 15度。表1利用kherrer方程將XRD峰寬轉(zhuǎn)換為晶粒尺寸
權利要求
1.一種制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到 20nm(200A)的混合金屬化合物的方法，包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和狗3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9. 5至11，且其中按比完成反應所需過量0至4. 0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1. 6kff/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗女口廣口口(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至1. 5kg 水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者( )暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述化合物如下式所示 M1VxM111x(OH)2A%. mH20 (II)其中Mn是一種或多種二價金屬且至少是Mg2+ ； Mm是一種或多種三價金屬且至少是狗3+ ； An-是一種或多種η價陰離子且至少是CO32-； χ/ Σ yn 為 1 至 1. 2 0 < χ 彡 0. 4， 0 < y彡1且 0 < m ^ IO0
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中χ/Σ yn為1. 05至1. 15
4.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中χ/Σ yn為1。
5.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中Mg2+與1 3+的摩爾比為2.5 1至1.5 1。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的平均晶體尺寸為10至 20nm(100 至200A )。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的鋁含量不到lOOppm。
8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的鋁含量不到30ppm。
9.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的總硫酸鹽含量為1.8至 4. 2重量％。
10.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的層間硫酸鹽含量為2.1至5重量％。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的層間硫酸鹽含量為 2. 2至5重量％。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的層間硫酸鹽含量為 2. 3至5重量％。
13.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述化合物的層間硫酸鹽含量為 2. 5至5重量％。
14.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中將所述漿料的PH值保持在9.5至 10. 5。
15.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中將所述漿料的PH值保持在9.5至小于 10.1。
16.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中將所述漿料的PH值保持在9.5至小于10。
17.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中將所述漿料的PH值保持在9.5至9. 8。
18.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中按比完成反應所需過量2.0至4. 0摩爾提供所述Na2C03。
19.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中步驟(a)包括(A)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將漿料保持在介于15 至30°C之間的溫度下，且(i)其中將所述漿料的PH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于5. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者( )其中將所述漿料的PH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的PH值保持在9.5至不大于10. 1，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iv)其中將所述漿料的PH值保持在9.5至10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于 1. O摩爾至不多于2. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ν)其中將所述漿料的ρΗ值保持在大于9. 5至不大于11，且其中按比完成反應所需過量0. 0至不多于1. 0摩爾提供所述Na2CO3 ； 或者步驟(a)包括(B)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30 至60°C的溫度下，且(i)其中將所述漿料的PH值保持在大于9. 5至小于11，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3 ；或者( )其中將所述漿料的PH值保持在大于9. 5至小于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的PH值保持在大于9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。
20.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(b)中，在提供0.03至 1. 6kff/m3的每單位體積功率且同時保持漿料溫度低于65°C的條件下對所述漿料進行混合
21.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(b)中控制漿料條件，以便提供至少40 μ m的d50粒度分布。
22.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(c)中，從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少15重量％的粗產(chǎn)品。
23.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(c)中，從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少20重量％的粗產(chǎn)品
24.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(d)中，通過(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度來干燥所述粗產(chǎn)品。
25.根據(jù)權利要求M所述的方法，其中在步驟(d)中，通過⑴將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于90°C且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0. 05至1. 5kg水的水蒸發(fā)速率的溫度來干燥所述粗廣品。
26.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(d)中，通過暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥的方式來干燥所述粗廣品。
27.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(d)中，將所述粗產(chǎn)品干燥到水分含量小于15重量％。
28.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(d)中，將所述粗產(chǎn)品干燥到水分含量小于10重量％。
29.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中在步驟(d)之前洗滌所述粗產(chǎn)品。
30.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中通過離心從所述漿料中分離所述混合金屬化合物。
31.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中研磨經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品。
32.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度小于 200 μ HIo
33.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度小于 100 μ m0
34.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為2至 10 μ m。
35.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中將經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品研磨到d50平均粒度為大約 5 μ m0
36.根據(jù)權利要求31至35中任一項所述的方法，其中基于經(jīng)干燥的粗產(chǎn)品的總重量而言，經(jīng)研磨干燥的粗產(chǎn)品的水含量為1至10重量％。
37.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)鉛含量小于Ippm的混合金屬化合物。
38.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)鉻含量小于30ppm的混合金屬化合物。
39.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)總重金屬含量小于IOppm的混合金屬化合物。
40.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)以Na2O表示的鈉含量小于0.5 重量％的混合金屬化合物。
41.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)總重金屬含量小于15ppm、鉛含量小于lOppm、鉻水平小于35ppm且鈉含量(以Na2O表示)小于1重量％的混合金屬化合物。
42.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)磷酸鹽結(jié)合能力高于0.6mmol 磷酸鹽/g混合金屬化合物的混合金屬化合物。
43.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)平均晶體尺寸不到 13nm(130A)且磷酸鹽結(jié)合能力高于0. 65mmol磷酸鹽/g混合金屬化合物的混合金屬化合物。
44.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，用于生產(chǎn)平均晶體尺寸不到9nm(90A)且磷酸鹽結(jié)合能力高于0. 70mmol磷酸鹽/g混合金屬化合物的混合金屬化合物。
45.一種制備包含至少Mg2+和至少狗3+、鋁含量不到lOOOOppm、平均晶體尺寸不到 20ηπι(200Λ)的混合金屬化合物的方法；所述方法包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和狗3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將漿料保持在介于15 至30°C之間的溫度下，且(i)其中將所述漿料的PH值保持在9. 5至小于9. 8，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于5. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者( )其中將所述漿料的PH值保持在9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于4. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的PH值保持在9.5至不大于10. 1，且其中按比完成反應所需過量多于1. 0摩爾至不多于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iv)其中將所述漿料的PH值保持在9.5至10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于 1. O摩爾至不多于2. 0摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(ν)其中將所述漿料的ρΗ值保持在大于9. 5至不大于11，且其中按比完成反應所需過量0. 0至不多于1. 0摩爾提供所述Na2CO3 ； 或者所述方法包括以下步驟(b)將Mg2+鹽和!^3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料保持在30 至60°C的溫度下，且(i)其中將所述漿料的PH值保持在大于9. 5至小于11，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2摩爾提供所述Na2CO3 ；或者( )其中將所述漿料的PH值保持在大于9. 5至小于10. 5，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于2. 7摩爾提供所述Na2CO3 ；或者(iii)其中將所述漿料的PH值保持在大于9. 5至小于10，且其中按比完成反應所需過量多于0至少于4摩爾提供所述Na2C03。
46.根據(jù)權利要求45所述的方法，其特征在于具有權利要求2至44中任一項中所述的特點。
47.一種混合金屬化合物，所述混合金屬化合物是通過權利要求1至46中任一項所述的方法獲得的或可通過權利要求1至46中任一項所述的方法獲得。
48.一種包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物， 其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為2. 5 1至1.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )，且所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于300 μ m。
49.根據(jù)權利要求48所述的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物的d50平均粒度小于200 μ m。
50.一種包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物， 其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為2. 5 1至1.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A)，且所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 25至0. 7cm3/g混合金屬化合物。
51.根據(jù)權利要求50所述的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物的水孔體積為 0. 3至0. 65cm3/g混合金屬化合物。
52.根據(jù)權利要求50或51所述的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物的氮孔體積為 0. 28 至 0. 56cm7g。
53.一種包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物， 其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為2. 5 1至1.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A)，且所述化合物的層間硫酸鹽含量為2至5重量％。
54.根據(jù)權利要求53所述的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為 12 至 20nm(120 至200A )。
55.一種包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物， 其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為2. 5 1至1.5 1， 所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm， 所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm(200A), 且所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 1至5重量％。
56.根據(jù)權利要求55所述的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為 10 至 20nm(100 至200A)。
57.根據(jù)權利要求48至56中任一項所述的混合金屬化合物，其中所述化合物的層間硫酸鹽含量為2. 2至5重量％。
58.一種包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物， 其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為2. 5 1至1.5 1， 所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm， 所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸小于20nm(200A), 且表面積為80至145m2/克化合物。
59.根據(jù)權利要求58所述的混合金屬化合物，其中所述化合物的d50平均粒度為10至 350 μ m0
60.根據(jù)權利要求58或59所述的混合金屬化合物，其中所述化合物的d50平均粒度為 10 至 100 μ Hio
61.根據(jù)權利要求58、59或60所述的混合金屬化合物，其中所述化合物以不到 0. 15mmol鎂/g化合物的量釋放鎂。
62.一種包含至少Mg2+和至少!^3+的混合金屬化合物， 其中Mg2+與!^e3+的摩爾比為2. 5 1至1.5 1，所述混合金屬化合物的鋁含量小于lOOOOppm，所述混合金屬化合物的平均晶體尺寸為10至20nm(100至200A )，表面積為40至80m2/克化合物。
63.根據(jù)權利要求62所述的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物的水孔體積為 0. 25至0. 7cm3/g混合金屬化合物。
64.根據(jù)權利要求48至63中任一項所述的化合物，其中所述化合物如式 M1VxM111x (OH) 2An_y. mH20 所示其中Mn是一種或多種二價金屬且至少是Mg2+ ； Mm是一種或多種三價金屬且至少是狗3+ ； An-是一種或多種η價陰離子且至少是CO32-； χ/ Σ yn 為 1 至 1. 2 0 < χ 彡 0. 4， 0 < y彡1且 0 < m ^ IO0
65.根據(jù)權利要求64所述的化合物，其中χ/Σ yn為1. 05至1. 15。
66.根據(jù)權利要求64所述的化合物，其中χ/Σ yn為1。
67.根據(jù)權利要求48至66中任一項所述的化合物，其中所述化合物的鋁含量不到 IOOppm
68.根據(jù)權利要求48至67中任一項所述的化合物，其中所述化合物的鋁含量不到 30ppmo
69.根據(jù)權利要求48至68中任一項所述的化合物，其中所述化合物的層間硫酸鹽含量為2至5重量％。
70.根據(jù)權利要求48至69中任一項所述的化合物，其中所述化合物的d50平均粒度小于 100 μ m。
71.根據(jù)權利要求48至70中任一項所述的化合物，其中所述化合物的d50平均粒度為 5 至 50 μ m0
72.根據(jù)權利要求48至71中任一項所述的化合物，其中所述化合物的d50平均粒度為大約5 μ m。
73.根據(jù)權利要求48至72中任一項所述的化合物，其中所述混合金屬化合物的水孔體積為0. 25至0. 7cm3/g混合金屬化合物。
74.根據(jù)權利要求48至73中任一項所述的化合物，其中所述化合物的干固體含量為至少20重量％
75.根據(jù)權利要求47至74中任一項所述的混合金屬化合物，用作藥劑。
76.根據(jù)權利要求47至74中任一項所述的混合金屬化合物，用于結(jié)合磷酸鹽。
77.根據(jù)權利要求47至74中任一項所述的混合金屬化合物，用于治療高磷酸鹽血癥。
78.一種藥物組合物，包含如權利要求47至74任一項中所定義的混合金屬化合物和任選一種或多種藥學上可接受的佐劑、賦形劑、稀釋劑或載體。
79.根據(jù)權利要求78所述的藥物組合物，形式為片劑、膠囊或顆粒。
80.基本上如本文中參考實施例所述的方法。
81.基本上如本文中參考實施例所述的混合金屬化合物。
82.基本上如本文中參考實施例所述的藥物組合物。
全文摘要
本文中提供制備包含至少Mg2+和至少Fe3+、鋁含量不到10000ppm、平均晶體尺寸不到20nm的混合金屬化合物的方法，包括以下步驟(a)將Mg2+鹽和Fe3+鹽與Na2CO3和NaOH合并以產(chǎn)生漿料，其中將所述漿料的pH值保持在9.5至11，且其中按比完成反應所需過量0至4.0摩爾提供所述Na2CO3(b)在提供0.03至1.6kW/m3的每單位體積功率的條件下對所述漿料進行混合(c)從所述漿料中分離所述混合金屬化合物，以得到干固體含量為至少10重量％的粗產(chǎn)品(d)通過以下任一種方式干燥所述粗產(chǎn)品(i)將所述粗產(chǎn)品加熱到不高于150℃且足以提供每kg干產(chǎn)品每小時0.05至15kg水的水蒸發(fā)速率的溫度，或者(H)暴露所述粗產(chǎn)品以按每kg干產(chǎn)品每小時500至50000kg水的水蒸發(fā)速率進行快速干燥。
文檔編號A61K33/10GK102498068SQ201080040879
公開日2012年6月13日 申請日期2010年8月2日 優(yōu)先權日2009年8月3日
發(fā)明者克里斯托弗·約翰·里卡德, 奈杰爾·彼得·羅茲, 理查德·喬納森·阿普爾懷特, 莫里斯·悉尼·牛頓, 詹姆斯·大衛(wèi)·莫里森 申請人:賽特克羅發(fā)展有限公司