專利名稱：苯酚類衍生物及其在制備抗乙肝病毒藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及來源于魚腥草中的苯酚類衍生物在制備抗病毒藥物中的用途，具體涉及其中的對二甲氧基苯和香草醛在制備治療乙肝藥物中的用途。
背景技術(shù)：
據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，全世界大約有3億多人為慢性乙肝病毒(HBV)攜帶者，我國約占半數(shù)。有報(bào)道指出，乙肝病毒感染已成為全球性的影響人類健康的主要疾病之一，由于HBV 感染可以導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌，而成為影響人類壽命的九大疾病之一。慢性 HBV感染者較非攜帶者發(fā)生肝癌的相對危險(xiǎn)率為217，在全世界每年大約有200萬人死于乙肝引起的肝硬化和肝癌，而我國又是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，每年約有25萬人死于與乙肝相關(guān)的慢性疾病(肝硬化與肝癌)。上述疾病給人民健康和國民經(jīng)濟(jì)帶來巨大損失，因此，尋求高效低毒的抗HBV藥物已成為刻不容緩的問題。多年來藥物化學(xué)工作者在篩選抗HBV藥物的過程中進(jìn)行了不懈的努力，但到目前為止還未見能治愈HBV感染的特效藥。臨床上已獲得FDA正式批準(zhǔn)使用的干擾素和核苷類藥物拉米呋定只能在某種程度上獲得治療效果，對大多數(shù)病人還達(dá)不到治愈的目的。同時， 停止治療后的“反跳”現(xiàn)象是醫(yī)藥工作者最感棘手的問題，所以開發(fā)研制高效、低毒、不“反跳”的抗HBV新藥向藥物化學(xué)工作者提出了挑戰(zhàn)。在篩選抗HBV新藥的過程中，越來越多的藥物化學(xué)工作者將注意力轉(zhuǎn)向了植物來源豐富、價(jià)廉易得、毒副作用小、分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的天然化合物。魚腥草為三白草科植物蕺菜(Houttuynia cordata Thunb.)的帶根全草,是一種常用的清熱解毒中藥，臨床上用于肺炎、上呼吸道感染、流感、肝炎等病的治療?，F(xiàn)代藥理研究表明，魚腥草具有抗菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗過敏、利尿、心肌保護(hù)等藥理作用。魚腥草主要含揮發(fā)油、黃酮、生物堿、苯酚類衍生物、氨基酸、留醇及有機(jī)酸等化學(xué)成分。魚腥草在抗病毒方面具有明顯優(yōu)勢；研究顯示，其中的主要化學(xué)成分槲皮苷能夠通過減少細(xì)胞病變效應(yīng)、抑制病毒復(fù)制，從而起到抗流感A/WS/33病毒的作用。魚腥草非揮發(fā)油部分經(jīng)腹腔注射、灌胃預(yù)防給藥后對感染流感病毒FMl的小鼠有明顯的治療作用； 而魚腥草注射液對出血熱病毒(EHFV)有一定的抑制作用，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也具有抑制甲型流感病毒及抗靶細(xì)胞凋亡的活性；魚腥草水提物可顯著抑制SARS-CoV 3C樣蛋白酶 (3CLpro)的活性。蝕斑抑制試驗(yàn)表明，魚腥草注射液具有顯著的抗小鼠肝炎病毒3型(MHV-3)作用。 新魚腥草素能抑制小鼠肝癌腹水細(xì)胞的DNA及RNA的合成。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，作為清熱解毒中藥，魚腥草對于肝膽濕熱型乙肝具有治療作用，因此，有必要對于魚腥草抗肝炎，特別是抗乙肝作用進(jìn)行研究。目前，已有有關(guān)魚腥草中黃酮類成分，如槲皮素、槲皮苷等抗HBV活性的文獻(xiàn)；但尚未見魚腥草中苯酚類單體對抗HBV的作用及用于治療乙肝的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新的抗病毒活性物質(zhì)，具體涉及來源于魚腥草中的苯酚類衍生物及其在制備抗病毒藥物中的用途，尤其涉及該苯酚類衍生物在制備抗乙肝病毒藥物中的用途。本發(fā)明的來源于魚腥草中的苯酚類化合物，包括對二甲氧基苯⑴和香草醛(2)。本發(fā)明應(yīng)用現(xiàn)代藥理篩選方法，對植物藥中抑制HBV的活性物質(zhì)進(jìn)行研究，從三白草科蕺菜屬植物魚腥草(Houttuynia cordata Thunb.)中乙酸乙酯部位提取苯酹類化合物并證實(shí)其有抗HBV病毒活性。本發(fā)明的 苯酚類化合物具有式 I的化學(xué)結(jié)構(gòu)
其中，
權(quán)利要求
1.
2.按權(quán)利要求I所述的式I的苯酚類衍生物，其特征在于，當(dāng)R1=OH,R2=H, R3=COOH時， 化合物為對二甲氧基苯(I);當(dāng)R1=R3=OCH3, R2=H時，化合物為香草醛(2)。
3.權(quán)利要求I的苯酚類衍生物的制備方法，其特征在于，其包括步驟取魚腥草干燥全草，用95%乙醇室溫冷浸提取，合并提取液濃縮至無醇味，殘?jiān)铀鞈?，分別以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃??；得乙酸乙酯萃取物，取乙酸乙酯萃取物進(jìn)行大孔樹脂柱層析，以不同濃度乙醇溶液梯度洗脫，所得的流份再以氯仿-甲醇進(jìn)行反復(fù)硅膠柱層析，分離得到化合物對二甲氧基苯(I)和香草醛(2)。
4.按權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，所述方法中，取氯仿-甲醇20:1的洗脫部位以氯仿-丙酮進(jìn)行反復(fù)硅膠柱層析，氯仿-丙酮8:1洗脫下來的部分再以石油醚-丙酮進(jìn)行層析，得化合物對二甲氧基苯(I)。
5.按權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，所述方法中，取氯仿-甲醇50:1的洗脫部位以石油醚-丙酮進(jìn)行反復(fù)硅膠柱層析，得無色針晶，即化合物香草醛(2)。
6.權(quán)利要求I的苯酚類衍生物在制備抗乙肝病毒藥物中的用途。
7.權(quán)利要求I的苯酚類衍生物在制備治療乙型肝炎藥物中的用途。式I的苯酚類衍生物，
全文摘要
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，具體涉及來源于魚腥草中的苯酚類衍生物及其在制備抗病毒藥物中的用途，本發(fā)明的的苯酚類化合物，包括對二甲氧基苯(1)和香草醛(2)。本發(fā)明從中藥魚腥草中分離提取得到苯酚類衍生物對二甲氧基苯和香草醛，并證實(shí)其具有顯著的抗HBV病毒活性，與陽性對照拉米呋啶相比，效濃度較低，細(xì)胞毒性較小。本發(fā)明所述的苯酚類衍生物可作為活性成分制備治療乙型肝炎的藥物。(Ⅰ)
文檔編號A61P31/20GK102603522SQ20111002432
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月23日
發(fā)明者盧燕, 周佩, 姜韻, 陳道峰, 黃海 申請人:復(fù)旦大學(xué)