專利名稱：一種頭孢匹胺鈉微球及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，涉及一種頭孢匹胺鈉微球及其制備方法。
背景技術：
在臨床上，抗生素主要是抑制病原菌的生長，用于治療大多數細菌性感染性疾病。 抗生素種類繁多，主要有青霉素類、頭孢菌素類、磺胺類和喹諾酮類等藥物。由于青霉素在使用中陸續(xù)被發(fā)現有過敏反應、耐藥性、抗菌譜窄以及性質不穩(wěn)定等缺點，于是對其進行結構修飾。從20世紀60年代起，一系列廣譜、耐酸、耐酶的半合成青霉素類不斷涌現。1945年，Brotzu發(fā)現頭孢菌素，1962年研制出第一代頭孢菌素，通過結構修飾改造，頭孢類抗生素得到飛速發(fā)展，相繼發(fā)展第二代、第三代和第四代頭孢菌素。頭孢菌素類因具有抗菌譜廣、抗菌作用強、過敏反應少、與青霉素僅有部分交叉過敏性，及對 β-內酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點，使其在臨床上應用廣泛。在全球抗感染藥品市場中占有70%的份額，具有十分重要的地位。頭孢菌素類發(fā)展較快，家族眾多。通常按藥物研制時間的先后、抗菌譜和抗菌作用的特點以及對內酰胺酶的穩(wěn)定性將頭孢菌素類分為四代。頭孢匹胺鈉(Cefpiramide Sodium，簡稱CPMS)為半合成的第四代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜的抗革蘭氏陽性菌和陰性菌的作用。在臨床上廣泛應用于呼吸道感染、婦科感染等多種細菌感染。由于其水溶性強，難以穿透細胞膜，不能在細胞內聚集，造成胞內藥物濃度較低，細菌等對藥物不夠敏感，治療細胞內細菌感染效果不佳，因此一般采取靜脈注射給藥的形式；但是，由于作用時間短，每天需2 3次靜脈給藥，給患者造成不便。因此， 人們需要一種使藥物既能達到較高生物利用度、又可以緩慢釋放的理想劑型，因此新劑型和制劑新技術的研究便應運而生。在藥物釋放領域，微球作為一種新型控/緩釋給藥體系，具有能保護藥物免遭破壞、控制藥物釋放速度、減少藥物不良反應及降低用藥量等優(yōu)點，生物降解高分子材料因其具備無毒、無免疫活性及不在體內積累滯留等優(yōu)點而受到重視。所謂微球(microspheres， MS)是一種以適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，粒徑一般在1 500 μ m之間，屬于基質型骨架微粒，可以供注射、口服、滴鼻、皮下埋植或關節(jié)腔給藥使用，達到提高藥物靶向性、延緩或控制藥物釋放、增加制劑穩(wěn)定性等目的。作為一種新型功能材料，微球因具有良好的表面效應、體積效應、磁效應和生物相容性等特性而在眾多領域有著廣闊的應用前景。如果將頭孢匹胺鈉制成羧甲基殼聚糖緩釋微球，口服給藥，其生物相容性好；作為載體將藥物包封后，與細胞膜有較好的生物粘附作用，可以成功地將藥物送達細胞內部，從而提高藥物的生物利用度和靶向性；同時，延長藥物作用時間，減少用藥劑量，具有很高的科學技術價值和實踐應用價值。本發(fā)明改變了傳統(tǒng)的頭孢匹胺鈉溶液靜脈滴注給藥途徑，能夠減少靜脈滴注對患者皮膚和黏膜的損傷，增加患者的順應性；另外，羧甲基殼聚糖緩釋微球能夠有效克服頭孢匹胺鈉在酸性胃液中不穩(wěn)定等不足，從而改善口服吸收，提高藥物的生物利用度；同時，頭孢匹胺鈉羧甲基殼聚糖緩釋微球能夠有效克服常規(guī)注射制劑治療時藥物作用部位濃度低、 滯留時間短等缺陷，延長藥物作用時間，減少用藥劑量，提高患者的順應性。本發(fā)明操作簡單、條件溫和、可控性強，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種具有高度選擇性、作用強、 療效高的頭孢匹胺鈉微球。本發(fā)明的另一個目的是提供了上述微球的制備方法。為實現上述目的，本發(fā)明采用下述技術方案一種頭孢匹胺鈉微球，所述微球包括頭孢匹胺鈉和羧甲基殼聚糖，羧甲基殼聚糖為載體材料。上述頭孢匹胺鈉微球中，所述頭孢匹胺鈉含量占整個微球質量的5. 3% 5. 5%， 所述微球的平均粒徑為17. 920 μ m 20. 749 μ m,粒徑的跨度為2. 799。頭孢匹胺鈉微球的制備方法是以羧甲基殼聚糖為載體材料，以戊二醛為交聯固化劑，采用乳化分散-固化交聯法將頭孢匹胺鈉制成微球。其中具體步驟如下將頭孢匹胺鈉溶于羧甲基殼聚糖水溶液中，形成水相，然后將水相在攪拌下加到有機相中，然后經分散后加入戊二醛交聯固化，繼續(xù)攪拌，然后經常規(guī)手段制得頭孢匹胺鈉微球。所述有機相優(yōu)選為span-80液體石蠟溶液。所述常規(guī)手段具體為攪拌后用抽濾的方法收集微球，先用石油醚，后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。所述頭孢匹胺鈉的投藥量為1 lOOmg，羧甲基殼聚糖水溶液為10 100mg/ml， 頭孢匹胺鈉與羧甲基殼聚糖的質量比為1 1 1 40，有機相濃度為5 300mg/ml，水相與有機相的體積比為1 1 1 80，戊二醛用量為0. 1 2. 0ml，攪拌速度為100 3000rpm，攪拌時間為1 12h。進一步地，所述頭孢匹胺鈉的投藥量為5 50mg，羧甲基殼聚糖水溶液為10 50mg/ml，頭孢匹胺鈉與羧甲基殼聚糖的質量比為1 5 1 20，有機相濃度為50 150mg/ml，水相與有機相的體積比為1 10 1 30，戊二醛用量為0. 3 1. 5ml，攪拌速度為1000 3000rpm，攪拌時間為2 Μι。更進一步地，所述頭孢匹胺鈉的投藥量為10mg，羧甲基殼聚糖水溶液為30mg/ml， 頭孢匹胺鈉與羧甲基殼聚糖的質量比為1 9，有機相濃度為100mg/ml，水相與有機相的體積比為1 15，戊二醛用量為1ml，攪拌速度為1500rpm，攪拌時間為池。羧甲基殼聚糖是殼聚糖羧甲基化后的產物，是殼聚糖的一種重要的衍生物，除了具備殼聚糖所具有的生物活性和生物相容性等優(yōu)點外，在生理PH范圍內具有良好的溶解性，增大了殼聚糖在醫(yī)藥及藥劑輔料等領域的應用范圍。羧甲基殼聚糖具有生物黏附性，分子中的羥基、氨基可與黏液中帶負電荷的糖蛋白形成氫鍵而產生黏附作用，可延長藥物在生物黏膜表面的滯留時間，避免了長期頻繁給藥的缺點；此外，羧甲基殼聚糖還具有黏膜吸收促進作用，所帶的正電荷基團還可與表面帶負電荷的細胞膜相互作用，可逆性地打開緊密連接，增強膜通透性，從而增強黏膜對藥物的吸收，用于細菌性感染能起到很好的效果。通過羧甲基殼聚糖對頭孢匹胺鈉進行包封后，延緩或控制藥物釋放，不僅具有高度安全性，也解決了頭孢匹胺鈉應用中的生物半衰期短等問題。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明制備了頭孢匹胺鈉的口服微球制劑，改變了傳統(tǒng)的靜脈滴注給藥途徑，能夠減少靜脈滴注對患者皮膚和黏膜的損傷，增加患者的順應性；另外，頭孢匹胺鈉羧甲基殼聚糖口服微球藥物制劑不僅避免了頭孢匹胺鈉在酸性胃液中不穩(wěn)定等不足，也實現了頭孢匹胺鈉的腸道緩釋，有效解決了其體內半衰期短、需反復給藥的問題，為第四代頭孢菌素類抗生素提供更大的應用空間。在工業(yè)生產中，本發(fā)明采用乳化分散、化學劑交聯固化法，操作簡單、條件溫和、可控性強，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產。


圖1為實施例1中頭孢匹胺鈉微球的光學顯微鏡照片；圖2為實施例1中頭孢匹胺鈉微球的DSC圖；圖中，A 頭孢匹胺鈉B 空白微球C :A和B的混合物D 載藥微球。圖3為實施例1中頭孢匹胺鈉微球的體外釋藥曲線圖中，0- 為頭孢匹胺鈉微球在pHl. 2的0. IM HCl溶液中的釋放，2_他為頭孢匹胺鈉微球在Wi6. 8磷酸鹽緩沖液中的釋放，6-24h為頭孢匹胺鈉微球在Wi7. 4磷酸鹽緩沖液中的釋放。
具體實施例方式下面結合實施例及試驗例對本發(fā)明作進一步的說明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例1 頭孢匹胺鈉微球的制備將頭孢匹胺鈉IOmg溶于:3ml 30mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟40ml，向其中加入4. Og span-80，配制成100mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛Iml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器1500rpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。實施例2 頭孢匹胺鈉微球的制備將頭孢匹胺鈉IOmg溶于:3ml 30mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟25ml，向其中加入1. 25g span-80，配制成50mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛Iml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器1500rpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。實施例3 頭孢匹胺鈉微球的制備
將頭孢匹胺鈉IOmg溶于:3ml 30mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟40ml，向其中加入2. Og span-80，配制成50mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛Iml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器IOOOrpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。實施例4 頭孢匹胺鈉微球的制備將頭孢匹胺鈉IOmg溶于:3ml 20mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟40ml，向其中加入2. Og span-80，配制成50mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛Iml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器IOOOrpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。實施例5 頭孢匹胺鈉微球的制備將頭孢匹胺鈉IOmg溶于Iml 30mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟40ml，向其中加入4. Og span-80，配制成100mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛0. 5ml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器1500rpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。實施例6 頭孢匹胺鈉微球的制備將頭孢匹胺鈉20mg溶于Iml 20mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟40ml，向其中加入4. Og span-80，配制成100mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛0. 5ml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器1500rpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。實施例7 頭孢匹胺鈉微球的制備將頭孢匹胺鈉20mg溶于Iml 100mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟80ml，向其中加入4. Og span-80，配制成50mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛2ml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器3000rpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。
實施例8 頭孢匹胺鈉微球的制備將頭孢匹胺鈉20mg溶于^iil 100mg/ml羧甲基殼聚糖水溶液中，超聲使其溶解，形成水相；取液體石蠟80ml，向其中加入4. Og span-80，配制成50mg/ml span-80液體石蠟溶液，形成有機相。在磁力攪拌下，將含藥羧甲基殼聚糖溶液滴加到含有span-80的液體石蠟中，滴加完畢后，再繼續(xù)分散30min。在接近30min時加入戊二醛1. 5ml交聯固化，在光學顯微鏡下觀察微球的形態(tài)。在電磁攪拌器2000rpm條件下攪拌池后觀察微球的形態(tài)。采用抽濾的方法收集微球，先用石油醚后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥，得到頭孢匹胺鈉微球干粉。試驗例1 頭孢匹胺鈉微球載藥量及包封率的測定將實施例1所制得的頭孢匹胺鈉微球干粉，研細后用一定量的生理鹽水溶解(超聲、震蕩助溶)，離心(4000rpm，IOmin)，取上清液于271nm波長處，采用紫外分光光度法測
定吸光度。利用標準曲線求出載藥量進而可求出包封率。
權利要求
1.一種頭孢匹胺鈉微球，其特征在于，載體材料為羧甲基殼聚糖，緩釋藥物為頭孢匹胺鈉，所述頭孢匹胺鈉含量占整個微球質量的5. 3 % 5. 5 %，所述微球的平均粒徑為 17. 920μπι 20. 749 μ m，粒徑的跨度為 2. 799。
2.如權利要求1所述的頭孢匹胺鈉微球的制備方法，其特征在于，以羧甲基殼聚糖為載體材料，以戊二醛為交聯固化劑，采用乳化分散-固化交聯法將頭孢匹胺鈉制成微球。
3.根據權利要求1所述的頭孢匹胺鈉微球的制備方法，其特征在于，具體步驟如下將頭孢匹胺鈉溶于羧甲基殼聚糖水溶液中，形成水相，然后將水相在攪拌下加到有機相中，然后經分散后加入戊二醛交聯固化，繼續(xù)攪拌，然后經常規(guī)手段制得頭孢匹胺鈉微球。
4.根據權利要求3所述的頭孢匹胺鈉微球的制備方法，其特征在于，所述有機相為 span-80液體石蠟溶液。
5.根據權利要求3所述的頭孢匹胺鈉微球的制備方法，其特征在于，所述常規(guī)手段具體為攪拌后用抽濾的方法收集微球，先用石油醚，后用異丙醇洗滌微球，抽濾并真空干燥， 得到頭孢匹胺鈉微球干粉。
6.根據權利要求3所述的頭孢匹胺鈉微球的制備方法，其特征在于，所述頭孢匹胺鈉的投藥量為1 lOOmg，羧甲基殼聚糖水溶液為10 100mg/ml，頭孢匹胺鈉與羧甲基殼聚糖的質量比為1 1 1 40，有機相濃度為5 300mg/ml，水相與有機相的體積比為 1 1 1 80，戊二醛用量為0.1 2.01111，攪拌速度為100 3000印111，攪拌時間為1 12h。。
7.根據權利要求3所述的頭孢匹胺鈉微球的制備方法，其特征在于，所述頭孢匹胺鈉的投藥量為5 50mg，羧甲基殼聚糖水溶液為10 50mg/ml，頭孢匹胺鈉與羧甲基殼聚糖的質量比為1 5 1 20，有機相濃度為50 150mg/ml，水相與有機相的體積比為1 10 1 30，戊二醛用量為0.3 1.5ml，攪拌速度為1000 3000rpm，攪拌時間為2 6h。
8.根據權利要求3所述的頭孢匹胺鈉微球的制備方法，其特征在于，所述頭孢匹胺鈉的投藥量為10mg，羧甲基殼聚糖水溶液為30mg/ml，頭孢匹胺鈉與羧甲基殼聚糖的質量比為1 9，有機相濃度為100mg/ml，水相與有機相的體積比為1 15，戊二醛用量為lml，攪拌速度為1500rpm，攪拌時間為池。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢匹胺鈉微球及其制備方法，屬醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明載體材料為羧甲基殼聚糖，緩釋藥物為頭孢匹胺鈉，所述頭孢匹胺鈉含量占整個微球質量的5.3％～5.5％，所述微球的平均粒徑為17.920μm～20.749μm，粒徑的跨度為2.799。制備方法為以生物降解高分子材料-羧甲基殼聚糖為載體材料，采用乳化分散-固化交聯法將高水溶性抗生素藥物頭孢匹胺鈉制成緩釋微球，口服給藥。本發(fā)明能夠減少靜脈滴注對患者皮膚和黏膜的損傷；能夠改善口服吸收，提高藥物的生物利用度；同時，能夠延長藥物作用時間，減少用藥劑量，提高患者的順應性。本發(fā)明操作簡單、條件溫和、可控性強，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產。
文檔編號A61K31/546GK102210655SQ20111008981
公開日2011年10月12日 申請日期2011年4月11日 優(yōu)先權日2011年4月11日
發(fā)明者張志岳, 胡玥, 黃桂華 申請人:山東大學