專利名稱：皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皮質(zhì)激素制劑，特別是一種噴霧干燥皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽組合物。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病，如結(jié)締組織病、活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。由于糖皮質(zhì)激素多為難溶的有機(jī)化合物，因此為了便于制備成注射劑，多制備成為易溶于水的糖皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽，常見的有皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽，如倍他米松磷酸鈉、潑尼松龍磷酸鈉等，可以制成注射液或者是粉針劑，采用注射液劑型由于需要在灌裝后進(jìn)行高溫滅菌，高溫容易引起產(chǎn)品成品率降低。皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽如地塞米松磷酸鹽在水溶液中易發(fā)生降解反應(yīng)，首先是水解，析出，而后地塞米松C21位-CH2OH氧化， 溶液變黃。放置一段時(shí)間后，出現(xiàn)的雜質(zhì)較多，會(huì)超出符合2010版藥典對(duì)雜質(zhì)的要求。中國(guó)專利申請(qǐng)200810053768. X公開了一種地塞米松磷酸鈉原料藥及其生產(chǎn)工藝，在該申請(qǐng)中采用了噴霧干燥工藝生產(chǎn)地塞米松無(wú)菌原料藥，然而采用該申請(qǐng)工藝制備的無(wú)菌原料藥，在制備注射劑時(shí)，與普通原料藥相比所需要的配制步驟基本相同，并無(wú)明顯的優(yōu)勢(shì)。中國(guó)專利申請(qǐng)200410016686. x公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑，采用了亞硫酸氫鈉亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸等做為穩(wěn)定劑，甘露醇、乳糖、山梨醇做為凍干支持劑。然而，該申請(qǐng)制備的凍干粉針劑，在60°C 10天的高溫加速實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生出較高的有關(guān)物質(zhì)。中國(guó)專利申請(qǐng)200910250340. 9也公開了一種地塞米松磷酸鈉凍干粉針劑，然而我們發(fā)現(xiàn)，按照該申請(qǐng)說(shuō)明書中公開的工藝，在制備粉針劑時(shí)一次冷凍干燥(加熱升華)時(shí)的溫度4-6°C低于該藥液的共熔點(diǎn)，根據(jù)《藥劑學(xué)》(奚念朱，人民衛(wèi)生出版社，1995年4月第三版，208-211)指出，在加熱升華階段溫度不能超過(guò)共熔點(diǎn)，否則容易出現(xiàn)噴瓶等問題，說(shuō)明在高于于共熔點(diǎn)的情況下因此無(wú)法進(jìn)行凍干粉針的制備。即使將該部溫度降低，在其他工藝條件不變的情況下，制得的粉針劑外觀也較差，并且在高溫加速實(shí)驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)也較高。

發(fā)明內(nèi)容
為克服皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽制備的注射劑的缺陷，我們提供了一種皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽組合物，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在制備皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽組合物時(shí)，加入磷酸二氫鈉和/或磷酸氫二鈉(磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉在本發(fā)明中可以統(tǒng)稱為磷酸鹽)，共同溶于溶劑后進(jìn)行噴霧干燥，可以顯著的提高組合物中皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽的含量穩(wěn)定性?？蛇x的，在加入磷酸鹽的基礎(chǔ)上再加入環(huán)糊精或其衍生物，可以更加顯著的提高組合物中皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽的含量穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了一種含有式(I)化合物的組合物，其特征是所述的組合物以噴霧干燥方法制備，以含有Ig式(I)化合物的組合物計(jì)，還含有如下輔料賦形劑O-IOOg ；磷酸氫二鈉0. 01_59g、磷酸二氫鈉0-0. 5g。所述的通式(I)化合物為皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽如下
權(quán)利要求
1.一種含有式(I)化合物的組合物，其特征是所述的組合物以噴霧干燥方法制備，以含有Ig式(I)化合物的組合物計(jì)，還含有如下輔料 賦形劑O-IOOg ； 磷酸氫二鈉0. 01-59g、磷酸二氫鈉0-0. 5g ；
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征是所述的式(I)化合物，選自倍他米松磷酸鈉、潑尼松龍磷酸鈉、地塞米松磷酸鈉中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求I或2任一所述的組合物，其特征是所述的賦形劑選自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征是所述賦形劑含量，以每含有Ig式(I)化合物的組合物計(jì)，優(yōu)選為0-56. 9g。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的組合物，其特征是所述磷酸鹽含量，以每含有Ig式(I)化合物的組合物計(jì)，優(yōu)選為磷酸氫二鈉0. l_16g、磷酸二氫鈉0-0. 3g。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的組合物，其特征是每含有Ig式(I)化合物的組合物，優(yōu)選還含有如下輔料環(huán)糊精或其衍生物0. 01-60go
7.如權(quán)利要求6任一所述的組合物，其特征是所述的環(huán)糊精或其衍生物包括￠-環(huán)糊精或其衍生物，a-環(huán)糊精或其衍生物，Y-環(huán)糊精或其衍生物中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征是所述的環(huán)糊精或其衍生物優(yōu)選羥丙基-環(huán)糊精、羥丙基-Y -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、磺丁基醚-Y -環(huán)糊精、磺丁基醚-0 -環(huán)糊精、a -環(huán)糊精中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征是所述的環(huán)糊精或其衍生物優(yōu)選2-羥丙基-￠-環(huán)糊精。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的組合物，采用噴霧干燥方法制備，進(jìn)行噴霧干燥時(shí)需要將式(I)化合物和輔料溶于溶劑中，所述溶劑的配方以含有Ig式(I)化合物的產(chǎn)品計(jì)，為注射用水10-600ml，乙醇0-90mL，溶劑中乙醇含量彡40%。
全文摘要
皮質(zhì)激素堿金屬磷酸鹽組合物，所述的組合物以噴霧干燥方法制備，以含有1g式(I)化合物的組合物計(jì)，還含有如下輔料賦形劑0-100g；磷酸氫二鈉0.01-59g、磷酸二氫鈉0-0.5g。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102743396SQ20111010129
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2011年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月22日
發(fā)明者盧彥昌, 李靜, 韓昆穎 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司