專利名稱：一種苦豆子總堿緩釋磁性顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及這種藥物的制備方法。確切講本發(fā)明其是一種包含有苦豆子總堿的可在外加磁場的引導下的局部靶向給藥的緩釋藥物。
背景技術(shù)：
苦豆子(Sophora alopecuroides L.)，屬豆科槐屬植物，味苦性寒，有清熱解毒、 驅(qū)風燥濕和止痛殺蟲等作用?？喽棺涌倝A是其的干燥全草或種子提取而得的總生物堿，其成分主要包括苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、氧化槐定堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐胺堿、萊曼堿、野啶堿和苦豆堿等?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦豆子總堿具有以下藥理作用(1)抗腫瘤作用苦豆子總堿局部和全身給藥治療惡性葡萄胎近期療效達 86.6%，參見“仲仁山.苦豆子的研究及其應用.銀川寧夏人民出版社，1983. 12”。(2)對免疫功能的影響苦豆子的幾種主要生物堿對小鼠免疫功均有不同程度的抑制作用，參見“黎雪如等.苦豆子的7種生物堿對小鼠免疫功能的影響.中草藥，1987， 18(5) :22”。(3)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用苦豆子總堿能抑制小鼠自發(fā)活動，協(xié)同戊巴比妥鈉及氯丙嗪的中樞抑制作用，拮抗咖啡因的中樞興奮作用，提高小鼠痛閾，降低正常大鼠體溫，參見“袁慧難等.苦豆子的藥理研究(第一報)苦豆子總生物堿的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降溫及抗炎作用的實驗觀察.寧夏醫(yī)學雜志，1986，8 (4) :193. ”。(4)對心血管系統(tǒng)作用苦豆子總堿具有明顯的強心、抗心律失常和降壓作用，參見“Kimura M, et al. Positive inotropic action and conformation difference of lupin alkaloids in isolated cardiac muscle of guinea pig and bullfrog. Phytother Res, 1989,3(3) :101”。(5)其他抗炎、抗病毒，參見“劉晶星等.苦參抗柯薩基B組病毒的初步研究·上海第二醫(yī)科大學學報，1991，11 O) :140”。臨床上苦豆子總堿用于治療急性菌痢，防治腫瘤等。目前，臨床所使用以苦豆子總堿為主要成分的藥物劑型主要有口服制劑、栓劑和注射液三類。普通口服制劑的藥效維持時間較短，需頻繁給藥，且血藥濃度波動較大；注射途徑給藥，藥物均勻分布在全身循環(huán)中，藥物在到達腫瘤之前，要經(jīng)過同蛋白結(jié)合、代謝、排泄等步驟，血液中藥物濃度迅速降低，最終只有少量藥物到達腫瘤病灶部位。現(xiàn)有技術(shù)的苦豆子總堿藥物劑型由于本身的設計缺陷和不足，導致藥物的不良反應、毒副作用及并發(fā)癥增多，患者的依從性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種釋藥持續(xù)時間長，藥物釋放穩(wěn)定，生物利用度高的抗消化系腫瘤藥苦豆子總堿的緩釋磁性顆粒及其制備方法。該制劑在外加磁場的引導下可局部靶向作用于消化道腫瘤，降低藥物毒副作用、藥物不良反應和并發(fā)癥，提高藥物生物利用度，增強臨床治療效果，改善患者的依從性，達到防治消化系腫瘤目的。為了達到上述目的，本發(fā)明所述的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒其組成為載藥磁性顆粒和緩釋包衣層。所述的載藥磁性顆粒包含苦豆子總堿、四氧化三鐵納米粒OOnm)、微晶纖維素(纖維素含量為97. 0% 102%，濃度在3%時膠體黏度可達3000 5000mPa · s) 和殼聚糖。按質(zhì)量比，苦豆子總堿四氧化三鐵納米粒微晶纖維素殼聚糖為1 1 4 1 3 0.2 0.6。所用的緩釋包衣層材料為殼聚糖，磁性物質(zhì)為四氧化三鐵納米粒。技術(shù)實施方案為取苦豆子總堿加入殼聚糖醋酸溶液中，再依次加入微晶纖維素和四氧化三鐵納米粒，攪拌均勻，制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得載藥磁性顆粒。將殼聚糖醋酸溶液噴灑于載藥磁性顆粒表面，或?qū)⑤d藥磁性顆粒置于殼聚糖醋酸溶液中包裹，噴灑或包裹過程反復多次，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，即得苦豆子總堿緩釋磁性顆粒。本發(fā)明的具體制備方法如下(1)苦豆子總堿載藥磁性顆粒制備1)將殼聚糖溶于體積比為0. 2% 2%的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為 0. 005 0. 05g/mL。2)將苦豆子總堿加入上述殼聚糖醋酸溶液5 10mL，苦豆子總堿在殼聚糖醋酸溶液中的濃度為0. 05 0. 2g/mL。然后依次加入微晶纖維素0. 6 1. 2g和四氧化三鐵納米粒0.6 1.2g，攪拌均勻，得軟材。3)將上述軟材用65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，得苦豆子總堿載藥磁性顆粒。(2)苦豆子總堿緩釋磁性顆粒制備1)依上法制得殼聚糖醋酸溶液?；冒促|(zhì)量體積比為1 20 40，將殼聚糖醋酸溶液噴灑于載藥磁性顆粒表面， 或?qū)⑤d藥磁性顆粒置于殼聚糖醋酸溶液中包裹，噴灑或包裹過程反復多次，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，得苦豆子總堿緩釋磁性顆粒。本發(fā)明中的殼聚糖具有很好的生物相容性，無毒、無刺激、無過敏性，黏附性、生物降解性、成膜性良好，對環(huán)境友好，不污染環(huán)境。在苦參堿磁性緩釋膠囊制備過程中既可作為黏合劑，又可作為緩釋材料，從而減少了處方中輔料的種類，有利于降低其毒副作用。在載藥磁性顆粒制備過程中，殼聚糖首先作為黏合劑，不但有利于該制劑制備成型，又能起到緩釋作用，延長藥物的釋放時間。在緩釋磁性顆粒制備過程中，殼聚糖再次作為緩釋包衣材料，通過噴灑或包裹操作，在載藥磁性顆粒表面形成緩釋膜，進一步增強了其緩釋作用。本發(fā)明中的四氧化三鐵納米粒作為磁性物質(zhì)，具有毒性低、易得、飽和磁化強度高等特點，有利于苦參堿磁性緩釋膠囊內(nèi)容物在外加磁場誘導下，在消化道中的靶向定位，藥物釋放完畢后，藥物的殘渣可隨糞便排出體外，在體內(nèi)不會造成蓄積中毒或影響機體功能。本發(fā)明制備的苦參堿磁性緩釋膠囊攜帶、服用方便，易于貯存。經(jīng)口服給藥后，緩釋包衣層延緩其內(nèi)容物在消化道中的釋放速率。由于該膠囊內(nèi)容物為磁性顆粒，有利于其在外加磁場誘導下，可靶向定位于腫瘤病灶部位。從而使該制劑具有釋藥持續(xù)、恒定，生物利用度高，用藥次數(shù)低，患者依從性好，藥物毒副作用和不良反應少，增強臨床防治消化系腫瘤作用的特性。


圖1實施例1所得的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒的體外釋放曲線；圖2四氧化三鐵和實施例1所得的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒的磁滯曲線；圖3實施例1所得的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒在外加磁場引導下的定向運動圖。
具體實施例方式下面是本發(fā)明的實施例，本發(fā)明的實施例僅用于對本發(fā)明內(nèi)容的進一步說明，而非對本發(fā)明的限定。實施例1 (1)將殼聚糖溶于體積比為0. 2% 2%的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 05g/mL，得到殼聚糖醋酸溶液。以下各實施例中的殼聚糖醋酸溶液的制備方法與此相同。(2)苦豆子總堿載藥磁性顆粒的制備取苦豆子總堿浸膏0. 6g加入0. 025g/mL殼聚糖醋酸溶液6ml中，再依次加入微晶纖維素(纖維素含量為97.0% 102%，濃度在 3%時膠體黏度可達3000 5000mPa *s，本發(fā)明其它實施例中的微晶纖維素與此相同)0. 9g 和四氧化三鐵納米粒(粒度為20nm，本發(fā)明其它實施例中的四氧化三鐵納米粒粒度與此相同)0. 9g，攪拌均勻，制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得載藥磁性顆粒。(3)苦豆子總堿緩釋磁性顆粒的制備取殼聚糖1.65g，加入的醋酸水溶液 66ml，待其自然膠溶，攪勻，將殼聚糖醋酸溶液噴灑于上述苦豆子總堿載藥磁性顆粒表面， 或?qū)⑸鲜隹喽棺涌倝A載藥磁性顆粒置于殼聚糖醋酸溶液中包裹，噴灑或包裹過程反復多次，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥得到苦豆子總堿緩釋磁性顆粒。實施例2:(1)苦豆子總堿載藥磁性顆粒的制備取苦豆子總堿浸膏0. 6g加入0. 025g/mL殼聚糖醋酸溶液8mL中，再依次加入微晶纖維素0. 9g和四氧化三鐵納米粒0. 9g，攪拌均勻，制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得載藥磁性顆粒。(2)苦豆子總堿緩釋磁性顆粒的制備取殼聚糖1.3g，加入的醋酸水溶液 52ml，待其自然膠溶，攪勻，將殼聚糖醋酸溶液噴灑于載藥磁性顆粒表面，或?qū)⑤d藥磁性顆粒置于殼聚糖醋酸溶液中包裹，噴灑或包裹過程反復多次，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥得到苦豆子總堿緩釋磁性顆粒。實施例3 (1)苦豆子總堿載藥磁性顆粒的制備取苦豆子總堿浸膏0. 6g加入0. 025g/mL殼聚糖醋酸溶液6ml中，再依次加入微晶纖維素1. 2g和四氧化三鐵納米粒1. 2g，攪拌均勻，制軟材。過65目篩制粒，50°C恒溫干燥，65目篩過篩、整粒，即得載藥磁性顆粒。(2)苦豆子總堿緩釋磁性顆粒的制備取殼聚糖1.65g，加入的醋酸水溶液 66ml，待其自然膠溶，攪勻，將殼聚糖醋酸溶液噴灑于載藥磁性顆粒表面，或?qū)⑤d藥磁性顆粒置于殼聚糖醋酸溶液中包裹，噴灑或包裹過程反復多次，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥得到苦豆子總堿緩釋磁性顆粒?？喽棺涌倝A緩釋磁性顆粒的體外釋放試驗精密稱取苦豆子總堿緩釋磁性顆粒100mg6份，中國藥典2010年版二部釋放度測定法(附錄X D第一法方法1)，采用溶出度測定法(附錄X C)第一法裝置，以PH值為6.8 的磷酸鹽緩沖溶液500mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37士0. 5°C，依法測定， 于0. 5,1. 5、3、5、8、12小時，分別定點精密量取釋放溶液2mL，并同時補充相同溫度、相同體積的空白釋放介質(zhì)，0. 22 μ m微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液10 μ L，注入高效液相色譜儀 (Agilent 1200型，美國)進行測定測定，以苦參堿計，結(jié)果見表1。并根據(jù)測定結(jié)果繪制釋放曲線，見圖2。結(jié)果顯示，苦豆子總堿緩釋磁性顆粒在12小時內(nèi)累計釋放率為97. 3%。色譜條件流動相55 45 (甲醇/0. 1的磷酸溶液)檢測波長220nm。、流速lmL/min。柱溫30°C。
權(quán)利要求
1.一種苦豆子總堿的緩釋磁性顆粒，其特征在于顆粒中包含有苦豆子總堿、四氧化三鐵納米粒、微晶纖維素和殼聚糖，各份的質(zhì)量比為苦豆子總堿四氧化三鐵納米粒微晶纖維素殼聚糖為1 1 4 1 3 0.2 0.6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將殼聚糖溶于體積比為0.2% 2%的醋酸水溶液中，殼聚糖在醋酸水溶液中濃度為0. 005 0. 05g/mL，得殼聚糖醋酸溶液；2)將苦豆子總堿加入5 IOmL的殼聚糖醋酸溶液，苦豆子總堿在殼聚糖醋酸溶液中的濃度為0. 05 0. 2g/mL,然后依次加入微晶纖維素0. 6 1. 2g和四氧化三鐵納米粒0. 6 1.2g，攪拌均勻，得軟材；3)將上述軟材過65目篩制粒后進行干燥處理，再經(jīng)65目篩過篩、整粒，得苦豆子總堿載藥磁性顆粒；4)將殼聚糖醋酸溶液噴灑于載藥磁性顆粒表面，或?qū)⑤d藥磁性顆粒置于殼聚糖醋酸溶液中包裹，噴灑或包裹過程反復多次，使噴灑的殼聚糖醋酸溶液與載藥磁性顆粒的質(zhì)量體積比為1 20 40，50目篩過篩、整粒，50°C恒溫干燥，得苦豆子總堿緩釋磁性顆粒。
全文摘要
本發(fā)明公開一種經(jīng)口服給藥用于治療消化道腫瘤的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒及制備方法。本發(fā)明的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒以苦豆子總堿為主要成分，以殼聚糖、微晶纖維素、四氧化三鐵納米粒為主要輔料，經(jīng)制軟材、過篩制粒、干燥、整粒、包衣等過程制成。所用的緩釋包衣層材料為殼聚糖，磁性物質(zhì)為四氧化三鐵納米粒。本發(fā)明配制的苦豆子總堿緩釋磁性顆粒是將緩釋和磁性靶向雙重釋藥機制集合而成的制劑。本發(fā)明的藥物經(jīng)口服給藥后，在外加磁場作用下，能夠靶向作用于消化道腫瘤病灶局部，可望降低藥物毒副作用、不良反應和并發(fā)癥，提高藥物生物利用度，增強臨床治療效果，同時具有緩釋作用。
文檔編號A61P31/04GK102274278SQ20111021244
公開日2011年12月14日 申請日期2011年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月23日
發(fā)明者李平, 李玉民, 焦海勝, 王曉飛, 黃媛梅 申請人:蘭州大學第二醫(yī)院