專利名稱:一種苯基甲磺酰胺衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種苯基甲磺酰胺衍生物及其制備方法,屬于有機化學(xué)及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
癌癥與心腦血管疾病被共同列為兩類嚴重威脅人類健康的主要疾病。在所有的癌癥當(dāng)中,乳腺癌是一種嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤疾病。2006年,全球女性因乳腺癌致死的死亡率達到乳腺癌患者總體的觀.6%。近年來,乳腺癌在世界各地的發(fā)病率和死亡率均有增加,嚴重威脅女性的身心健康。按照腫瘤三級預(yù)防原則(病因預(yù)防、篩查或普查、進展期病例的根治),其二級預(yù)防尤為重要,即早查、早診是控制癌癥發(fā)生和發(fā)展的有效措施。因此,對乳腺癌早期診治藥物的研究就成為關(guān)鍵,是乳腺癌患者得以及時治療和取得良好療效的基礎(chǔ),也是降低死亡率、延長生存期的重要因素。通常,對腫瘤早期診斷措施準確性的評價包括敏感性和特異性兩大指標,敏感性低會導(dǎo)致腫瘤的大量漏診而失去早期診斷意義,而特異性低則會影響早期診斷的準確性和效率,從而降低其應(yīng)用價值。2006年,美國Bin Su等人報導(dǎo)了對一系列芳香酶抑制劑苯基甲磺酰胺類物質(zhì)在乳腺癌細胞中的表達和活性研究(文獻1 =Bin Su, et,al. Novel Sulfonanilide Analogues Suppress Aromatase Expression and Activity in Breast Cancer Cells Independent of C0X_2Inhibition. Journal of Medicinal Chemistry. 2006,49(4), 1413-1419.)。繼這之后,該課題組在2008年先后報導(dǎo)了新型苯基甲磺酰胺類化合物做為抗乳腺癌藥物的合成和生物學(xué)評估(文獻2 =Bin Su, et, al. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Sulfonanilide Compounds as Antiproliferative Agents for Breast Cancer, Journal of Combinatorial Chemistry. 2008,10,475—483),以及不同取代基的該類物質(zhì)抗腫瘤藥效研究(文獻3 :Bin Su, et, al. Novel Sulfonanilide Analogs Decrease Aromatase Activity in Breast Cancer Cells :Synthesis, Biological Evaluation, and Ligand-Based Pharmacophore Identification. Journal of Medicinal Chemistry. 2008,51,1126-1135)。結(jié)果顯示該類化合物對乳腺癌細胞具有較高的特異性和敏感性,因取代基不同而具有不同程度的芳香酶抑制劑活性。該課題組設(shè)計的苯基甲磺酰胺的合成路線如下反應(yīng)式I所示
權(quán)利要求
1. 一種苯基甲磺酰胺衍生物,化學(xué)名稱為N-[2-正丙氧基-4(1- (2,2’- 二吡啶甲基) 胺基)乙酰胺基]苯基甲磺酰胺,其結(jié)構(gòu)式如下所示
2.權(quán)利要求1所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法,其特征在于以2-氨基-5硝基苯酚為原料,經(jīng)酚羥基烷基化反應(yīng)、氨基甲磺?;磻?yīng)、硝基還原反應(yīng)、氨基溴乙酰化反應(yīng)以及N-烷基化反應(yīng)五步完成,其反應(yīng)工藝為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法,其特征在于所述步驟A 具體為,將2-氨基5-硝基苯酚、無水K2CO3加入到無水DMF中,加入1-溴丙烷,回流反應(yīng), 冷卻,加適量水和飽和Na2CO3溶液停止反應(yīng),CH2Cl2萃取反應(yīng)液,分層,有機相先后用飽和 Na2CO3溶液和水洗滌,干燥,過濾,濾液減壓蒸餾得紅棕色粘稠油狀物,油狀物用乙酸乙酯和正己烷(1:6)做展開劑,經(jīng)硅膠柱層析得黃色固體2-丙氧基-4硝基苯胺a。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法,其特征在于所述步驟B 具體為,將2-丙氧基-4硝基苯胺、吡啶加入到無水CH2Cl2中,加入甲磺酰氯,室溫下反應(yīng), 用NaOH溶液萃取反應(yīng)液,分層,水相用1 M鹽酸調(diào)節(jié)pH至強酸性,有黃色固體析出,過濾, 黃色固體用NaOH溶液和鹽酸溶液重結(jié)晶,得黃色固體N- (2-丙氧基-4硝基)苯基甲磺酰胺b。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法,其特征在于所述步驟C 具體為,將N- (2-丙氧基-4硝基)苯基甲磺酰胺溶于甲醇中,向其中先后加入濃鹽酸、鐵粉,攪拌,過濾除去鐵粉,濾液濃縮得淡黃色固體N- (2-丙氧基-4氨基)苯基甲磺酰胺C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法,其特征在于所述步驟D 具體為,將N- (2-丙氧基-4氨基)苯基甲磺酰胺溶解在CH2Cl2中,降溫下加入溴乙酰溴,之后加入三乙胺,升至室溫下反應(yīng),過濾,濾液濃縮得紅棕色粘稠油狀物,將油狀物用乙酸乙酯石油醚1:2做展開劑進行硅膠柱層析,得白色固體N- (2-丙氧基-4-溴乙酰氨基)苯基甲磺酰胺d。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法,其特征在于所述步驟E 具體為,將N- (2-丙氧基-4-溴乙酰氨基)苯基甲磺酰胺、K2C03、KI加入到丙酮中,再向其中加入2,2’ - 二吡啶甲基胺,室溫下反應(yīng),過濾,減壓蒸餾得紅棕色粘稠油狀物,油狀物經(jīng)乙酸乙酯無水乙醇6:1做展開劑的硅膠柱層析得淺紅棕色油狀物N-[2-正丙氧基-4 (1- (2,2’ - 二吡啶甲基)胺基)乙酰胺基]苯基甲磺酰胺e。
全文摘要
一種苯基甲磺酰胺衍生物,屬于有機化學(xué)及藥物合成技如術(shù)領(lǐng)域。其化學(xué)名稱為N-[2-正丙氧基-4(1-(2,2’-二吡啶甲基)胺基)乙酰胺基]苯基甲磺酰胺(NSP-PA),結(jié)構(gòu)式下所示上述苯基甲磺酰胺衍生物的制備方法是,以2-氨基-5硝基苯酚為原料,經(jīng)酚羥基烷基化反應(yīng)、氨基甲磺?;磻?yīng)、硝基還原反應(yīng)、氨基溴乙?;磻?yīng)以及N-烷基化反應(yīng)制得,其可作為[99mTc(CO)3]+標記的前體化合物,實現(xiàn)腫瘤SPECT顯像診斷的目的。
文檔編號A61K103/10GK102432531SQ20111026851
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月9日
發(fā)明者林建國, 王燕, 程文, 羅世能, 翟好真, 邱玲 申請人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所