一種n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制備方 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-{4-[3-（3-溴-苯基）??-脲基甲基]-2,5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺，該化合物的分子量為514.43，該化合物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】
-種N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二丙氧 基-苯基}-甲磺釀胺新化合物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種^{4-[3-(3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丙氧基-苯 基}_甲磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量小，結(jié) 構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物(以1以）在與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合時(shí)，由 于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的很 好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)?；衔?N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu) 的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的對(duì)接研 究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物 研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{4_[3- (3-溴-苯基）-脲 基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯基}_甲磺酰胺，該化合物的分子量為514. 43,該化合物的結(jié)構(gòu) 式為下圖化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N-{4_[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯 基} _甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟a、反應(yīng)步驟b、反應(yīng)步 驟c、反應(yīng)步驟d、反應(yīng)步驟e、反應(yīng)步驟f、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共9個(gè) 反應(yīng)步驟：
反應(yīng)步驟a的條件為：溴代烷烴與化合物A的摩爾比范圍0. 8:1~3:1，溶劑可為N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范 圍60~130度，反應(yīng)時(shí)間5~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得純品化合物B， 收率范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟b的條件為：硝酸與化合物B摩爾比范圍5:1~1:1，乙酸為 溶劑，反應(yīng)時(shí)間30分鐘至5小時(shí)h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物C， 收率范圍70%~99% ;反應(yīng)步驟c的條件為：N-溴代丁二酰亞胺與化合物C摩爾比范圍 0. 8:1~1. 3:1)，溶劑為四氯化碳或二氯甲燒，反應(yīng)溫度60~130度，反應(yīng)時(shí)間7~48小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或硅膠柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物D，收率范圍709^99% ;反應(yīng) 步驟d的條件為：鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與化合物D摩爾比范圍為0. 8:1~1. 4:1，溶劑為N， N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度 范圍80~140度，反應(yīng)時(shí)間2~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物E， 收率范圍65%~99% ;反應(yīng)步驟e的條件為：水合肼與化合物E摩爾比范圍為0. 8:1~2. 5:1， 溶劑為甲醇或乙醇或其它5個(gè)碳原子內(nèi)的醇類溶劑的單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范 圍40~120度，反應(yīng)時(shí)間范圍2~16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)彳丁純化得廣品化合 物F，收率范圍60%~99% ;反應(yīng)步驟f的條件為：氯甲酸苯酯與化合物F的摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 5:1，三乙胺與化合物F摩爾比范圍為0. 75:1~2:1，溶劑為二氯甲烷或N，N -二 甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍 為0~100度，0. 5h~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物G，收率范圍 60%~96% ;反應(yīng)步驟g的條件為：間溴苯胺與化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1，三乙胺 與化合物G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二 氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件 為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物H摩爾比范 圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為 10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0.8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1 : 化合物N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺(化 合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺的合 成路線如下：
化合物N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺的 具體制備方法如下：反應(yīng)步驟a :250ml的三口瓶中加入125mlN，N-二甲基甲酰胺，通入 氮?dú)膺M(jìn)行溶劑除氧，然后加入2-甲基，1，4_對(duì)苯二酚（5g，40.3mmol)和碳酸鉀（16.8g， 121. 4mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至80°C -120°C，在逐滴加入溴丙烷（14. 9g，120. 9mmol)，反應(yīng) 過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行減壓濃縮，得到褐色的固體，加入二氯甲烷進(jìn)行溶解，用飽和食鹽水 洗滌3次，減壓濃縮即可得到粗品1，4-二丙氧基-2-甲基-苯（4. 8g，產(chǎn)率57. 1%);反應(yīng)步 驟b :將1，4 -二丙氧基-2-甲基-苯（4. 5g，21. 6mmol)加入250ml的茄型瓶中，加入100ml 乙酸使1，4-二丙氧基-2-甲基-苯完全溶解，在逐滴加入硝酸（5. 5ml，86. 6mmol)，室溫下 反應(yīng)3-5h左右，反應(yīng)結(jié)束后，有黃色固體析出，減壓抽濾即可得到純品1，4-二丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯（4. 6g，產(chǎn)率84. 1%);反應(yīng)步驟c :將1，4_二丙氧基-2-甲基-5-硝基-苯 (4. 5g，17. 8mmol)加入250ml的爺型瓶，加入到四氯化碳，再加熱至60-80°C，再加入過(guò)氧化 苯甲酰（75mg，0. 3mmol)10分鐘后再加入N-溴代丁二酰亞胺（3. 17g，17. 8mmol)反應(yīng)24-48 h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮得到黃色的固體，加入二氯甲烷溶解，用飽和食鹽水洗滌三次， 減壓濃縮得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，石油醚為洗脫劑，得到純品1 _溴甲基-2, 5-二 丙氧基-4-硝基-苯（5. 0g，84. 7%);反應(yīng)步驟d :將1-溴甲基-2, 5-二丙氧基-4-硝基-苯 (5g，15. lmmol)加入250ml的爺型瓶中，加入甲醇，加熱至60-80°C，再加入鄰苯二甲酰亞胺 鉀（2. 79g，15. lmmol)和四丁基溴化銨（48. 3mg，0. 015mmol)，反應(yīng)lh.反應(yīng)結(jié)束后有白色固 體析出，進(jìn)行減壓抽濾，即可得到純品2-(2, 5-二丙氧基-4-硝基-芐基)-異吲哚-1，3-二 酮（4. 9g，81.8%);反應(yīng)步驟e :將2- (2, 5-二丙氧基-4-硝基-芐基）-異吲哚-1,3-二 酮（4g，10. 3mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，加熱至50-80°C，再加入水合肼（0. 9g， 14. 4mmol)反應(yīng)4-6 h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入3mol/L的氫氧化鈉溶液和二氯甲 烷，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到純品2, 5-二丙氧基-4-硝基-芐基胺（2. 2g，81. 9%); 反應(yīng)步驟f :將氯甲酸苯酯（1. 17g，7. 46mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再 加入2, 5-二丙氧基-4-硝基-芐基胺（2. 0g，7. 46mmol)和三乙胺（0. 83g，8. 2mmol )，反應(yīng) 0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶可 得到純品（2, 5-二丙氧基-4-硝基-芐基）-氨基甲酸苯基酯（2. 6g，產(chǎn)率90.0%);反應(yīng) 步驟g : (2, 5-二丙氧基-4-硝基-芐基）-氨基甲酸苯基酯（0. 5g，1. 29mmol)、3_溴-苯 胺（222mg，1.29mmol)和三乙胺（1.30g，12.9mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷， 加熱至60-80°C，反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純品 1-(3-溴-苯基)-3-(2,5-二丙氧基-4-硝基-芐基)-脲（50〇11^，產(chǎn)率83.3%) ;反應(yīng)步 驟 h :將 1- (3-漠-苯基）-3_ (2, 5- 一丙氧基-4-硝基-芐基）_ 脈（380mg，0? 82mmol) 加入100ml的茄型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（333mg，1. 40mmol)，完全溶解后， 再加入硼氫化鈉（l〇6mg，2. 80mmol )，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入 10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH大于11，用乙酸乙酯洗 滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲 醇為洗脫劑，得到純品1 _ (4-氨基-2, 5-二丙氧基-芐基)_3_ (3-溴-苯基)-脈（320mg， 90. 0%);反應(yīng)步驟i :將1-(4-氣基-2, 5- 一丙氧基_芐基)_3-(3-漠-苯基脈（260mg， 0. 60mmol)加入加入100ml的爺型瓶中，加入二氯甲燒，再加入批陡（52. lmg，0. 66mmol)，進(jìn) 行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰氯（68. 7mg，0. 60mmol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽 酸溶液洗滌三次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯 甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品N-{4-[3- (3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯 基}-甲磺酰胺（120mg，39.2%)。蟲 NMR (400 MHz, DMSO) S 8.81 (s，1H), 8.77 (s， 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.45 (t, / = 5. 7 Hz, 1H), 4.23 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 0.98 (dt, /=9.8, 7.4 Hz, 6H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{4-[3- (3-溴-苯基）-脲基甲 基]-2, 5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺(化合物1 )，該化合物的分子量為514. 43,該化合物 的結(jié)構(gòu)式為下圖化合物1所示。2. -種制備新化合物N- {4- [3-( 3-溴-苯基)-脲基甲基]-2, 5-二丙氧基-苯基}-甲 磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟a、反應(yīng)步驟b、反應(yīng)步驟c、反 應(yīng)步驟d、反應(yīng)步驟e、反應(yīng)步驟f、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共9個(gè)反應(yīng)步 驟：反應(yīng)步驟a的條件為：溴代烷烴與化合物A的摩爾比范圍1. 8:1~4:1，溶劑可為N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍 60~130度，反應(yīng)時(shí)間5~24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得純品化合物B，收率 范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟b的條件為：硝酸與化合物B摩爾比范圍乙酸為溶劑，反 應(yīng)時(shí)間30分鐘至5小時(shí)h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物C，收率范圍 70%~99% ;反應(yīng)步驟c的條件為：N-溴代丁二酰亞胺與化合物C摩爾比范圍0. 8:1~1. 3:1 )， 溶劑為四氯化碳或二氯甲烷，反應(yīng)溫度60~130度，反應(yīng)時(shí)間7~48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、 結(jié)晶或硅膠柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物D，收率范圍70°Ρ99% ;反應(yīng)步驟d的條件為： 鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與化合物D摩爾比范圍為0.8:1~1. 4:1，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或 二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍80~140度，反應(yīng) 時(shí)間2~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物E，收率范圍65%~99% ; 反應(yīng)步驟e的條件為：水合肼與化合物E摩爾比范圍為0. 8:1~2. 5:1,溶劑為甲醇或 乙醇或其它5個(gè)碳原子內(nèi)的醇類溶劑的單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍40~120度， 反應(yīng)時(shí)間范圍2~16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物F，收率范圍 60%~99% ； 反應(yīng)步驟f的條件為：氯甲酸苯酯與化合物F的摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，三乙胺 與化合物F摩爾比范圍為0.75:1~2:1，溶劑為二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞 砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度范圍為0~100度，0. 5h~24 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物G，收率范圍60%~96% ;反應(yīng)步驟 g的條件為：間溴苯胺與化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比 =0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑 或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié) 晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與 化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶 劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50°Ρ95% ;反應(yīng)步驟i的條 件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為〇. 8:1~1. 5:1，吡啶與化合物I摩爾比范圍為 0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙 酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶h或柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍50°Ρ95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK105820068SQ201510001100
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)