含氮、氟烷基磺酰氯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮、氟烷基磺酰氯的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體有機合成技術 領域。
【背景技術】
[0002] 含氮(氟)烷基磺酰氯是一種重要的醫(yī)藥中間體及化工產品，廣泛應用于多種藥物 的研發(fā)和生產，近年來，含氮(氟)烷基磺酰氯成為國內外重點發(fā)展的醫(yī)藥中間體，其主要應 用于磺胺類藥物，殺蟲劑，表面活性劑等藥物的酯化磺化改性。W02009067108A1報道了二氟 乙磺酰胺修飾的芳雜環(huán)能顯著提高對HCV NS5B酶的抑制活性，且毒性較低。 TO2010110685A2報道了吡硌烷基甲磺酰胺修飾的芳雜環(huán)對癌癥及對PI3K通道疾病具有一 定的治療作用。

【發(fā)明內容】

[0003] 目的：為了克服現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明提供一種含氮、氟烷基磺酰氯的制 備方法，提供一系列的含(氮、氟)烷基磺酰氯合成片斷，豐富了磺酰氯醫(yī)藥中間體數(shù)據(jù)庫， 為各種藥物和農藥及化工產品的研發(fā)和生產提供了更多的修飾選擇。
[0004] 技術方案:為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案為：
[0005] -種含氮、氟烷基磺酰氯的制備方法，所述含氮、氟烷基磺酰氯的化學通式為：
[0006]
[0007] 其中，R為含氮烷基或含氟烷基；
[0008] 合成路線如下：
[0009]
[0010] 制備方法為：以含氮/氟烷基醇為原料，在堿性條件下和甲磺酰氯反應生成相應的 含氮/氟烷基磺酸酯，然后含氮/氟烷基磺酸酯與硫代乙酸鉀發(fā)生親和取代反應生成含氮/ 氟烷基硫代乙酸酯，再經(jīng)氯氣處理得到含氮/氟烷基磺酰氯。
[0011] 作為優(yōu)選方案，所述含氮、氟烷基磺酰氯為2-氟丙基-1-磺酰氯、2-氟乙基磺酰氯、 N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯、N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯、N，N-二叔丁氧羰基-2-氨 基乙磺酰氯或N，N-二叔丁氧羰基-3-氨基丙磺酰氯。
[0012]
[0013] 以上結構的磺酰氯能夠用來研發(fā)和生產磺胺類藥物，殺蟲劑，表面活性劑等活性 藥物分子及化工產品。
[0014] 當含氮、氟烷基磺酰氯為N，N-二叔丁氧羰基-2-氨基乙磺酰氯或N，N-二叔丁氧羰 基-3-氨基丙磺酰氯時，以N，N-二叔丁氧羰基氨基乙/丙醇為原料，所述N，N-二叔丁氧羰基 氨基乙/丙醇的合成路線為：
[0015]
[0016] 彐百炎I、漱阮整傾剛:錄I*；/私-弗v |A」整-丄-傾剛:錄^，以弋匕眼Z-弗v |A」閉;坭料；尸/Γ迎 硫代乙酸2-氟丙酯的合成方法為：以2-氟丙醇為原料制得2-氟丙磺酸酯，再以2-氟丙磺酸 酯為原料制得。
[0017] 當含氮、氟烷基磺酰氯為2-氟乙基磺酰氯，以硫代乙酸-2-氟乙醇酯為原料;所述 硫代乙酸-2-氟乙醇酯的合成方法為：以2-氟乙醇為原料制得2-氟乙基甲磺酸酯，再以2-氟 乙基甲磺酸酯為原料制得。
[0018] 當含氮、氟烷基磺酰氯為N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-3-乙 酰巰甲基-叮丁啶為原料;所述N-叔丁氧羰基-3-乙酰巰甲基-叮丁啶的合成方法為：以N-叔 丁氧羰基-3-羥基吖丁啶為原料制得N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯，再以N-叔丁氧羰基 吖丁啶-3-甲磺酸酯為原料制得N-叔丁氧羰基-3-乙酰巰甲基-叮丁啶。
[0019] 當含氮、氟烷基磺酰氯為N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-4-(硫 代乙酰氧甲基）哌啶為原料;所述N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基）哌啶的合成方法為： 以N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇為原料制得N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧甲基)哌啶，再以N-叔 丁氧羰基_4-[(硫代乙?；┘谆鵠哌啶為原料制得N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基）哌 啶。
[0020] 有益效果:本發(fā)明提供的含氮、氟烷基磺酰氯的制備方法，合成了一類含氮(氟)烷 基磺酰氯，該系列化合物是多種藥物、農藥研發(fā)和生產的重要醫(yī)藥中間體，該類化合物的合 成制備豐富了烷基磺酰氯醫(yī)藥中間體數(shù)據(jù)庫，可以向市場提供烷基磺酰氯合成片段。本發(fā) 明所用原料為含氮(氟)直鏈(環(huán))烷基醇為首次用來合成磺酰氯;所用的原料2-氟乙醇，N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇、N-叔丁氧羰基-3-羥基吖丁啶、氨基乙醇，氨基丙醇均為市售化學 試劑，價格低廉，容易獲得，成本低廉、合成路線短、產率高、且合成方法簡單，易操作，得到 的化學產品純度高，為市場提供了高純度產品，從而獲得較高的經(jīng)濟效益。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明。
[0022] 本發(fā)明含氮、氟烷基磺酰氯的合成路線：
[0023]
[0024]實施例1 :N，N-二叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基-氨基乙醇的合成：
[0025]
[0026]氮氣保護下，在帶有攪拌器的三口反應瓶中加入50克N-叔丁氧羰基-0-叔丁基二 甲基硅基氨基乙醇和500毫升無水四氫呋喃(THF)中，體系置換氮氣三次，體系降溫至零下 78度，然后向溶液中緩慢滴加113毫升正丁基鋰（1.6M in Hexane)，滴加約60分鐘，控制內 溫低于零下70度，滴加完畢，在此零下78度繼續(xù)攪拌30分鐘，然后向反應體系中緩慢滴加31 克羰基二叔丁酯的100毫升無水四氫呋喃溶液，滴加約60分鐘，滴加過程中控制內溫低于零 下70度，滴加完畢，在零下70-78度繼續(xù)攪拌30-60分鐘，TLC中控顯示反應完畢，將反應液倒 入冰水中淬滅，然后通過乙酸乙酯萃取、有機相用水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，粗產 品經(jīng)硅膠柱層析，石油醚/乙酸乙酯(v/v = 99:1)洗脫，得55克N，N-二叔丁氧羰基-0-叔丁基 二甲基硅基-氨基乙醇，收率81 %，HPLC純度97.0A %。
[0027]實施例2 :N，N-二叔丁氧羰基-氨基乙醇的合成：
[0028]在帶有攪拌器的三口反應瓶中加入50克N，N_二叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基 氨基乙醇和500毫升二氯甲烷(DCM)中，然后向溶液中加入30克2,3-二氯-5，6_二氰對苯醌 (DDQ)，在20-25度攪拌16小時至反應完全，向上述體系中加入200毫升水，然后通過二氯甲 烷萃取、有機相用水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，粗產品經(jīng)硅膠柱層析，石油醚/乙酸 乙酯（v/v = 90:10)洗脫，得21克N，N-二叔丁氧羰基-氨基乙醇，收率60%，HPLC純度 98.0A%。
[0029]實施例3:N，N-二叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基-氨基丙醇的合成：
[0030] 參照實施例1，以100克N-叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基氨基丙醇[參考文獻 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2009)，19( 11 )，3072-3077，以氨基丙醇為原 料制備]為原料制得115克N，N-二叔丁氧幾基-〇-叔丁基二甲基娃基-氛基丙醇，收率 84.7%，HPLC純度98.0A%。
[0031] 實施例4:N，N-二叔丁氧羰基-氨基丙醇的合成：
[0032]參照實施例2,以100克N，N_叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基-氨基丙醇為原料制 得39克N，N-二叔丁氧羰基-氨基丙醇，收率55%，HPLC純度98.0A% .
[0033]實施例5:2_氟乙基-甲磺酸酯的合成：
[0034] 在帶有攪拌器的三口反應瓶中加入20克2-氟乙醇和200毫升二氯甲烷(DCM)，然后 向溶液中加入47.4克三乙胺和39.3克甲磺酰氯，在20-25度攪拌16小時至反應完全，向上述 體系中加入水，然后通過二氯甲烷萃取、有機相用水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，粗產 品經(jīng)硅膠柱層析，石油醚/乙酸乙酯(v/V = 90:10)洗脫，得35.4克2-氟乙基-甲磺酸酯，收率 90%，HPLC純度97.8A%。
[0035]實施例6:硫代乙酸-2-氟乙醇酯的合成：
[0036]在帶有攪拌器的三口反應瓶中加入20克2-氟乙基甲磺酸酯和200毫升N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)中，然后向溶液中加入19.3克硫代乙酸鉀，在20-25°C度攪拌16小時至反應完 全，向上述體系中加入200毫升水，然后通過乙酸乙酯萃取、有機相用水洗滌、無水硫酸鈉干 燥、減壓濃縮，粗產品經(jīng)硅膠柱層析，石油醚/乙酸乙酯(v/v = 99:l)洗脫，得12克硫代乙酸- 2-氟乙醇酯，收率70%，HPLC純度99.0A%。
[0037]實施例7:2_氟乙基磺酰氯的合成：
[0038] 在帶有攪拌器的三口反應瓶中加入10克硫代乙酸-2-氟乙醇酯和200毫升二氯甲 烷和水(v/v=l/l)混合溶劑中，體系降溫至零