專利名稱：具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，特別涉及一類具有季銨鹽結(jié)構(gòu)的膽堿類似物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)公開了膽堿是合成磷脂酰乙酰膽堿和乙酰膽堿的前提物質(zhì)，該物質(zhì)其腦部需求量大，然而機(jī)體自身并不能自己合成，因此機(jī)體需要從外部攝取，然后經(jīng)膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體入腦。據(jù)研究報(bào)道，機(jī)體內(nèi)生長旺盛的腫瘤對膽堿的需求量異常增加，而且顯示腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體。因此，研究人員注意到對于具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的化合物有可能成為靶向腦部或腫瘤的優(yōu)良靶向功能分子。有研究表明，一類季銨鹽具有較高的膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體和力，其兩個(gè)季銨鹽氮正部分與膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的陽離子結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而表現(xiàn)出其與轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和性。所述的兩個(gè)季銨鹽氮正部分的親脂性以及連接兩個(gè)氮正的碳鏈長度是雙季銨鹽類化合物的膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的決定因素，因此選擇不同脂溶性的芳香雜環(huán)及其同系物作為季銨鹽氮正部分，合成不同碳鏈長度的連接臂，可交叉設(shè)計(jì)出一類膽堿類似物，進(jìn)一步通過[3H]-膽堿腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(BCECs)攝取抑制實(shí)驗(yàn)測定各膽堿類似物的膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力，有望篩選出親和力高的膽堿類似物作為靶向功能分子。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提 供新的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，特別涉及一類具有季銨鹽結(jié)構(gòu)的膽堿類似物。本發(fā)明以帶苯環(huán)的鹵代烷烴作為連接臂，以芳香雜環(huán)及其同系物作為季銨鹽氮正部分，交叉設(shè)計(jì)了一類通式A的膽堿類似物。具體而言，本發(fā)明的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子通過下述方法制備:采用3，5-二羥基苯甲醇作為起始原料，與鹵代烷烴在堿性條件下反應(yīng)生成具有特定長度的linker,然后在無溶劑條件下與3-甲基批唳極其異構(gòu)體,喹啉及異喹啉發(fā)生成鹽作用制成式A的膽堿類似物。
權(quán)利要求
1.具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，其特征在于，該靶向功能分子為式A結(jié)構(gòu)通式的季銨鹽類的膽堿類似物:
2.根據(jù)權(quán)要求I所述的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，其特征在于，H1= 1、2,n2 = 1、2。
3.根據(jù)權(quán)要求I所述的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，其特征在于，所述的R1為3甲基吡啶或異喹啉，R2為3甲基吡啶或異喹啉，R3為羥基。
4.根據(jù)權(quán)要求I所述的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，其特征在于，所述的R1為3甲基吡啶或異喹啉，R2為3甲基吡啶或異喹啉，R3為巰基。
5.根據(jù)權(quán)要求I所述的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，其特征在于，所述的革巴向功能分子選自下述通式A的(I)至(5)中的任意化合物； (1)化合物Al=H1 = l,n2 = I 為3-甲基，R2為3-甲基，R3為羥基； (2)化合物A2=Ii1 = l,n2 = I 為整個(gè)氮正部位是異喹啉，R2為整個(gè)氮正部位是異喹啉，R3為羥基； (3)化合物A3=H1 = 2, Ii2 = 2 為3-甲基，R2為3-甲基，R3為羥基； (4)化合物A4=H1 = 2，n2 = 2 為整個(gè)氮正部位是異喹啉，R2為整個(gè)氮正部位是異喹啉，R3為羥基； (5)化合物A5，Ii1= 2，n2 = 2 為整個(gè)氮正部位是異喹啉，R2為整個(gè)氮正部位是異喹啉，R3為巰基。
6.權(quán)利要求1的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子的制備方法，其特征在于，采用3，5-二羥基苯甲醇作為起始原料，與鹵代烷烴在堿性條件下反應(yīng)生成linker，然后在無溶劑條件下與3-甲基吡啶極其異構(gòu)體，喹啉及異喹啉發(fā)生成鹽作用制成膽堿類似物。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于，該方法中還采用乙醇作為單一溶劑，重結(jié)晶純化所述的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子。
8.權(quán)利要求1的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子在制備給藥系統(tǒng)中的用途。
9.按權(quán)利要求8的用途，其特征在于，給藥系統(tǒng)是靶向治療腦部或腫瘤的給藥系統(tǒng)。
10.權(quán)利要求1的具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子為活性成分在制備靶向治療腦部或腫 瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力的靶向功能分子，特別涉及具有季銨鹽結(jié)構(gòu)的膽堿類似物。本發(fā)明以帶苯環(huán)的鹵代烷烴作為連接臂，以芳香雜環(huán)及其同系物作為季銨鹽氮正部分，交叉設(shè)計(jì)了通式A的膽堿類似物。通過[3H]-膽堿BCECs攝取抑制實(shí)驗(yàn)測定，結(jié)果顯示，合成的化合物具有膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力，化合物入腦效果顯著?？勺鳛槟X靶向和腫瘤靶向的功能分子用于給藥系統(tǒng)的制備，尤其可作為藥物活性成分制備靶向治療腦部或腫瘤的藥物。本發(fā)明具有合成路線簡單，產(chǎn)率穩(wěn)定且高，成本低，無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。其有腦靶向和腫瘤靶向的臨床應(yīng)用開發(fā)前景。
文檔編號A61P25/00GK103172557SQ201110441178
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月24日
發(fā)明者蔣晨, 李劍峰 申請人:復(fù)旦大學(xué)