一種靶向stat3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用，所述的STAT3抑制劑是具有通式I所示的化合物<img file="2014100219076100004dest_path_image002.TIF" wi="128" he="80" />，其中R1為5-氯-2-羥基苯基、（E）-3-(6-溴-2-吡啶)-2-氰基或4-（2-苯基喹啉）；R2為氫、C1-C6的直鏈或支鏈烷基。該化合物能夠顯著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，抑制腫瘤細(xì)胞STAT3信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療腫瘤疾病的效果。
【專利說(shuō)明】—種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及STAT3抑制劑，具體涉及一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(SignalTransducers and Activators ofTranscription, STATs)家族為一類分子量為79_113kDa的胞衆(zhòng)蛋白，廣泛表達(dá)于機(jī)體不同類型的細(xì)胞和組織中，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等多種生理功能的調(diào)控，并與炎癥、腫瘤和免疫反應(yīng)病理生理功能關(guān)系密切。這類STATs家族蛋白作為雙功能胞漿蛋白既具信號(hào)傳導(dǎo)功能又有轉(zhuǎn)錄活化功能，可與不同的細(xì)胞因子受體結(jié)合，將胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)，并在核內(nèi)與特異性的DNA啟動(dòng)子序列結(jié)合從而引發(fā)相應(yīng)靶基因的轉(zhuǎn)錄。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)的STATs 成員有 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 及 STAT6。
[0003]作為STATs家族重要成員之一，STAT3在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移及免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用，因而備受研究人員關(guān)注。越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示，STAT3蛋白的激活在正常生理?xiàng)l件下受到嚴(yán)格控制，但在幾乎所有的實(shí)體瘤和血液性腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、腦瘤、非小細(xì)胞肺癌及各種白血病等)的細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)該蛋白過(guò)度激活并且高水平表達(dá)。因此，STAT3信號(hào)通道作 為開發(fā)抗腫瘤藥物的一個(gè)新的作用靶點(diǎn)成為近幾年研究的熱點(diǎn)。
[0004]從1994發(fā)現(xiàn)STAT3到如今，已有大量關(guān)于STAT3的抑制劑及抗腫瘤活性的研究報(bào)道，其中包括多肽或類肽化合物和小分子非肽類化合物，目前只有極少數(shù)小分子非肽類化合物進(jìn)入I期/11期臨床試驗(yàn)，至今還沒有批準(zhǔn)上市的藥物。其中阻礙有效的STAT3小分子抑制劑進(jìn)入臨床的一個(gè)主要因素是成藥性差，例如多肽或類肽化合物的物理化學(xué)性質(zhì)差(如水溶性差)、生物化學(xué)性質(zhì)(例如抗腫瘤活性不高)不理想；小分子非肽類化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好、容易產(chǎn)生不良反應(yīng)或毒副作用大；進(jìn)入I期/11期臨床試驗(yàn)的幾類小分子非肽類化合物如0PB-31121具有較高的cLogP值和分子量，影響其進(jìn)一步臨床開發(fā)。因此，積極尋找具有高抗癌活性、低毒且成藥性好的新型STAT3抑制劑對(duì)于癌癥治療有著極為重要的意義。本發(fā)明具有的突出優(yōu)點(diǎn)包括:本發(fā)明的STAT3抑制劑是一類小分子選擇性抑制劑，通過(guò)測(cè)定其對(duì)癌細(xì)胞的作用評(píng)價(jià)其活性的結(jié)果，可以得出本發(fā)明的小分子STAT3選擇性抑制劑可用于相關(guān)的癌癥治療藥物的開發(fā)，具有很廣的用途。本發(fā)明的小分子STAT3選擇性抑制劑，制備方法簡(jiǎn)單，種類多，產(chǎn)品純度高，得率高，實(shí)用性強(qiáng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種靶向STAT3的小分子化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物能夠顯著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，抑制腫瘤細(xì)胞STAT3信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療腫瘤疾病的效果。[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種STAT3抑制劑是具有通式I所示的化合物
【權(quán)利要求】
1.一種STAT3抑制劑，其特征在于:所述的STAT3抑制劑是具有通式I所示的化合物
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的STAT3抑制劑的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)6-硝基吲哚和碘代烷基反應(yīng)得到
3.—種如權(quán)利要求1所述的STAT3抑制劑的應(yīng)用，其特征在于:所述的STAT3抑制劑用于制備治療乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和前列腺癌的藥物。
【文檔編號(hào)】C07D209/08GK103724251SQ201410021907
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月18日
【發(fā)明者】陳海軍, 周小斌, 王愛蘭, 俞雪梅, 胡子旋, 鄭小梅, 歐敏銳, 高瑜 申請(qǐng)人:福州大學(xué)