專利名稱：用于成人葡萄糖多聚體病(apbd)治療的三庚酸甘油酯膳食的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及用于代謝紊亂的治療劑領域，更具體地涉及包含三庚酸甘油酯(triheptanoin)的膳食用于治療成人葡萄糖多聚體病(APBD)三庚酸甘油酯的用途。
背景技術：
在不限制本發(fā)明的范圍的情況下，結合用于檢測和治療與糖原分支酶(glycogenbrancher enzymes, GBE)有關的疾病的治療劑的應用來描述本發(fā)明的背景,所述的與糖原分支酶有關的疾病包括成人葡萄糖多聚體病(APBD)。
公開號為20020102737的美國專利(Millington等人，2002)提供了使用四糖作為生物標志物篩選溶酶體貯積癥的受試者的方法，所述溶酶體貯積癥優(yōu)選為糖原貯積癥。在更優(yōu)選的實施方案中，篩選龐貝氏癥(即糖原貯積癥II型)的受試者。也提供了新生兒篩查試驗。本發(fā)明進一步提供了在感染的受試者中監(jiān)測臨床狀況和治療功效的方法。進一步提供了通過串聯(lián)質譜法測量四糖生物標志物的方法，優(yōu)選地，作為龐貝氏癥新生兒篩查試驗的一部分。公開號為20080085920 的美國專利(Donello 和 Schweighoffer, 2008)描述了使用包含NB-DNJ或結構與其類似的化合物的組合物用于治療在哺乳動物中包括壓力相關的、慢性疼痛和神經變性疾病的病癥的方法和組合物。所述神經變性疾病選自運動神經元疾病(ALS)、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化癥、彌漫性腦皮質萎縮、路易體癡呆癥、皮克病、中邊緣灰質性癡呆、丘腦變性、延髓性麻痹、亨廷頓舞蹈癥、皮質紋狀體脊髓變性、皮層基底節(jié)變性、大腦小腦變性、伴隨痙攣性截癱的家族性癡呆癥、葡萄糖多聚體病、青光眼、夏伊-德雷格綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮、黃斑變性、進行性核上性麻痹、變形性肌張力障礙、哈勒沃登-施帕茨病、美格綜合征、家族性震顫、抽動穢語綜合征、棘紅細胞舞蹈癥、弗里德賴希共濟失調、福爾摩斯家族性皮質小腦萎縮、艾滋病相關的癡呆、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克疾病、進行性脊髓性肌萎縮、進行性延髓麻痹(progressive bulbarpalsy)、原發(fā)性側索硬化癥、遺傳性肌肉萎縮、痙攣性截癱、腓骨肌萎縮、肥厚性間質性多神經病、多神經炎型遺傳病性共濟失調、視神經病變、糖尿病視網膜病變、阿爾茨海默氏病和眼肌麻痹。
發(fā)明內容
本發(fā)明描述了包含三庚酸甘油酯的膳食用于緩解癥狀、改善運動技能和功能以及用于治療APBD的用途。本發(fā)明涉及在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療成人葡萄糖多聚體病(APBD)或其組合的方法，包括步驟:確定需要緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療APBD或其組合的患者,和每天給予該患者一定劑量的三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG可任選地與一種或多種用于患者口服的食物產品混合。所述一種或多種運動技能和步態(tài)的改善選自無協(xié)助的步行時間、步頻時間、支撐時間、步幅(str i delength)、步長(step length)和步行速度的增加。該方法的一方面，所述患者正在進行規(guī)律飲食，其中所述規(guī)律飲食包含蛋白質、碳水化合物和脂肪中的一種或多種來源。另一方面，所述C7TG包含30-35%的患者的每日熱量攝取。另一方面，所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日熱量攝取。在還另一方面，給予患者的C7TG的量為l-2g/kg/24小時，更具體地給予患者的C7TG的量為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9 和 2.0g/kg/24 小時。按照上文描述的方法，所述劑量的C7TG按日給藥6-8個月。本發(fā)明的方法進一步包括步驟:通過測量患者體液中的一種或多種APBD的代謝標記物的水平來監(jiān)控治療的進展；將所述一種或多種代謝物的水平與基線水平和對照水平獲得的水平相比較，其中所述基線水平是在開始治療前患者的體液中的代謝物的水平，且對照水平是未患APBD的健康受試者的體液中的代謝物的水平；并且基于代謝物水平的比較結果繼續(xù)或終止治療或改變C 7TG的劑量、頻率或兩者。一方面，所述體液選自血液、血漿和尿液。另一方面，所述C7TG用于治療選自以下的一種或多種疾病:糖原分支酶缺乏癥、安德森病、福布斯氏病和Danon病。在一個實施方案中，本發(fā)明還公開了用于在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療成人葡萄糖多聚體病(APBD)或其組合的組合物,所述組合物包含:三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG用作或混合于一種或多種用于口服以在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療APBD或其組合的食物產品；以及，任選的感官載體(organoleptic carrier)和一種或多種任選的添加劑,所述添加劑選自調味劑、維生素、礦物補充劑、蛋白質補充劑、著色劑和防腐劑。一方面，所述一種或多種運動技能和步態(tài)的改進選自無協(xié)助的步行時間、步頻時間、支撐時間、步幅、步長和步行速度的增加。另一方面，在給予所述組合物的同時在患者中維持規(guī)律飲食。另一方面，所述C7TG包含30-35%的患者的每日熱量攝取，更具體地，所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日熱量攝取。在還另一方面，給予患者的C7TG的量為l-2g/kg/24小時。一方面，給予患者的 C7TG 的量為 1、1.1、1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9 和 2.0g/kg/24小時，每天給予，共6-8個月。在還另一方面，所述組合物用于治療選自以下的一種或多種疾病:糖原分支酶缺乏癥、安德森病、福布斯氏病和Danon病。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療成人葡萄糖多聚體病(APBD)或其組合的方法，包括步驟:確定需要緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療APBD或其組合的患者和經口給予所述成人患者生理有效量的制劑，其中所述制劑包含一種或多種具有以下通式的奇數鏈甘油三酯:
權利要求
1.一種在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療成人葡萄糖多聚體病(APBD)或其組合的方法，包括步驟: 確定需要緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療APBD或其組合的患者；并且 每天給予該患者一定劑量的三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG可任選地與一種或多種用于患者口服的食物產品混合。
2.權利要求1的方法，其中所述一種或多種運動技能和步態(tài)的改善選自無協(xié)助的步行時間、步頻時間、支撐時間、步幅、步長和步行速度的增加。
3.權利要求1的方法，其中所述患者正在進行規(guī)律飲食，其中所述規(guī)律飲食包含蛋白質、碳水化合物和脂肪中的一種或多種來源。
4.權利要求1的方法，其中所述C7TG包含30-35%的患者的每日熱量攝取。
5.權利要求1的方法，其中所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日熱量攝取。
6.權利要求1的方法，其中給予患者的C7TG的量為l-2g/kg/24小時。
7.權利要求1的方法，其中給予患者的C7TG的量為1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9 和 2.0g/kg/24 小時。
8.權利要求1的方法，其中所述劑量的C7TG按日給藥6-8個月。
9.權利要求1的方法，進一步包括步驟: 通過測量患者體液中的一種或多種APBD的代謝標記物的水平來監(jiān)控治療的進展； 將所述一種或多種代謝物的水平與基線水平和對照水平相比較，其中所述基線水平是在開始治療前患者的體液中的代謝物的水平，且對照水平是未患APBD的健康受試者的體液中的代謝物的水平；和 基于代謝物水平的比較結果繼續(xù)或終止治療、改變C7TG的劑量、改變C7TG的頻率或改變C7TG的劑量和改變C7TG的頻率兩者。
10.權利要求9的方法，其中所述體液選自血液、血漿和尿。
11.權利要求1的方法，其中所述C7TG用于治療一種或多種選自以下的疾病:糖原分支酶缺乏癥、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
12.一種用于在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療成人葡萄糖多聚體病(APBD)或其任意組合的組合物，包含: 三庚酸甘油酯(C7TG)，其中所述C7TG用作或混合于一種或多種用于口服以在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療APBD或其任意組合的食物產品；以及 任選的感官載體和一種或多種任選的添加劑，所述添加劑選自:調味劑、維生素、礦物補充劑、蛋白質補充劑、著色劑和防腐劑。
13.權利要求12的組合物，其中所述一種或多種運動技能和步態(tài)的改進選自無協(xié)助的步行時間、步頻時間、支撐時間、步幅、步長和步行速度的增加。
14.權利要求12的組合物，其中在所述組合物給藥的同時在患者中維持規(guī)律飲食。
15.權利要求12的組合物，其中所述C7TG包含30-35%的患者的每日熱量攝取。
16.權利要求12的組合物，其中所述C7TG包含30%、31%、32%、33%、34%和35%的患者的每日熱量攝取。
17.權利要求12的組合物，其中給予患者的C7TG的量為l-2g/kg/24小時。
18.權利要求12的組合物，其中給予患者的C7TG的量為1、1.1,1.2,1.3,1.4,1.5、1.6、1.7、1.8、1.9 和 2.0g/kg/24 小時。
19.權利要求12的組合物，其中所述劑量的C7TG按日給藥6-8個月。
20.權利要求12的組合物，其中所述組合物用于治療一種或多種選自以下的疾病:糖原分支酶缺乏癥、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
21.一種在患者中緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療成人葡萄糖多聚體病(APBD)或其任意組合的方法，包括步驟: 確定需要緩解癥狀、改善一種或多種運動技能、改善步態(tài)、治療APBD或其任意組合的患者；以及 經口給予所述成人患者生理有效量的制劑，其中所述制劑包含: 一種或多種具有以下通式的奇數鏈甘油三酯:
22.權利要求21的方法，其中所述RpR2和R3碳鏈的長度為5個碳，選自戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊酰肉毒堿、正十五酸、五碳脂肪酸前體及其衍生物。
23.權利要求21的方法，其中％、R2和R3碳鏈中的至少一個的長度為7個碳。
24.權利要求21的方法，其中所述奇數鏈甘油三酯為三庚酸甘油酯。
25.權利要求21的方法，其中所述制劑用于治療一種或多種選自以下的疾病:糖原分支酶缺乏癥、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
26.一種用于向人類受試者提供高脂肪、低碳水化合物膳食的膳食組合物，包含: 一種或多種具有以下通式的中鏈甘油三酯(MCT):
27.權利要求26的組合物，其中所述凡、R2和R3碳鏈的長度為5個碳，選自戊酸甘油酯、三庚酸甘油酯、戊酰肉毒堿、正十五酸、五碳脂肪酸前體及其衍生物。
28.權利要求26的組合物，其中凡、R2和R3碳鏈中的至少一個的長度為7個碳。
29.權利要求26的組合物，其中所述奇數鏈甘油三酯為三庚酸甘油酯。
30.權利要求26的組合物，其中所述人類受試者是健康的人類受試者或患有以下一種或多種疾病的人類受試者:糖原分支酶缺乏癥、成人葡萄糖多聚體病(APBD)、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
31.權利要求30的組合物，其中所述組合物適合于給予懷疑患有成人葡萄糖多聚體病(APBD)的人類受試者。
32.一種適合于人類食用的膳食制劑，包含中鏈甘油三酯，選自五、七和十五個碳脂肪酸的奇數碳鏈脂肪酸及其甘油三酯或兩者。
33.權利要求32的制劑，其中所述脂肪酸為戊酸。
34.權利要求32的制劑，其中所述脂肪酸為庚酸。
35.權利要求32的制劑，其中所述奇數鏈甘油三酯為三庚酸甘油酯。
36.權利要求32的制劑，其中所述組合物用于治療或緩解與以下一種或多種疾病相關的癥狀:糖原分支酶缺乏癥、成人葡萄糖多聚體病(APBD)、安德森病、福布斯氏病和Danon病。
37.權利要求36的制劑，其中所述制劑適合于給予患有APBD的患者。
38.權利要求32的制劑，其中所述制劑適合于口服給藥。
39.權利要求32的制劑，其中所述制劑適合于腸內或腸胃外給藥。
40.一種在患有成人葡萄糖多聚體病(APBD)的成人患者中治療或緩解癥狀的方法，包括步驟: 確定需要治療或緩解APBD癥狀的成人患者；并且 以足夠治療或緩解APBD的癥狀的量給予患者包含C5、C7、C9、C11、C13、C15中的至少一種的奇數鏈脂肪酸或其甘油三酯的制劑。
41.權利要求40的方法，其中所述制劑包含一種或多種任選的添加劑，所述添加劑選自:調味劑、維生素、礦物補充劑、蛋白質補充劑、著色劑和防腐劑。
42.權利要求40的方法， 其中所述制劑適合于腸胃外、腸內、靜脈內或肌肉內給藥。
全文摘要
本文公開了用于治療和控制成人葡萄糖多聚體病(APBD)的組合物和方法。本發(fā)明研究的APBD患者用膳食三庚酸甘油酯(C7TG)經歷了疾病進展的穩(wěn)定化和有限的功能改善。在6-8個月內每天給予患者的C7TG的量為1-2g/kg/24小時。本發(fā)明第一次證明了在APBD中用三庚酸甘油酯膳食治療阻止伴隨有限的功能恢復的臨床退化。
文檔編號A61K31/23GK103079555SQ201180039168
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月13日 優(yōu)先權日2010年6月14日
發(fā)明者R·希夫曼, F·莫歇爾 申請人:貝勒研究院