專利名稱：一種外用水凝膠劑及其制備方法與它的用途的制作方法
ー種外用水凝膠劑及其制備方法與它的用途
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領域。更具體地，本發(fā)明涉及ー種3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ 苯こ烯外用水凝膠劑，還涉及所述外用水凝膠劑的制備方法，涉及所述外用水凝膠劑的用途。
背景技木人們知道，3，5_ ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯具有良好的抗真菌性。 CN200910075295公開了ー種(E)-3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的清潔制備方法。該制備方法由3，5_ ニ羥基苯甲酸通過甲基化、異丙基化(或經(jīng)異丙基化、甲基化)制備3，5_ ニ甲氧基-4-異丙基苯甲醇，然后再經(jīng)還原、鹵代、Wittig-Horner縮合、脫保護等步驟合成出具有抗真菌活性的藥物苯烯莫德即(E)-3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯。CN 200910074292 公開了ー種殼聚糖包覆3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的緩釋微球及其制備方法。該微球為核-殼結(jié)構(gòu)，其中核為粉末狀3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯層，殼為殼聚糖與戊ニ 醛的交聯(lián)縮合物層。它可提高藥物的穩(wěn)定性，提高皮膚滲透性，同時可以達到對藥物緩控釋的目的。CN 200910227909公開了ー種3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的環(huán)糊精包合物及其制備方法。本發(fā)明以環(huán)糊精包合藥物，該劑型使藥物的溶解度和溶出度増加，并且提高了藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，同時可以達到藥物緩控釋的目的。CN 200910074674公開了ー種3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯-丁ニ酸酐-聚こニ醇復合物，原藥為3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯，修飾物為聚こニ醇，連接臂為丁ニ酸酐；該復合物與原藥相比，水溶性和穩(wěn)定性大大增加，改變藥物體內(nèi)分布，同時提高生物利用度。CN 200910074673公開了ー種3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯-溴こ酸こ酷-聚こニ醇復合物，原藥為3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯，修飾物為聚こニ醇，連接臂為溴こ酸こ酯；該復合物與原藥相比， 水溶性和穩(wěn)定性大大增加，改變藥物體內(nèi)分布，同時提高生物利用度。3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯可用于治療頑固性牛皮癬等病癥。該藥物的現(xiàn)有劑型主要為凡士林乳膏劑，其缺陷是油性大、易脫落、不易清洗、易污染衣物，使用不方便
坐寸o現(xiàn)有技術(shù)中使用的外用凝膠劑為透明半固體，質(zhì)地均勻細膩，展開后容易涂布，涂布在皮膚上能形成透明的薄膜，附著性強，保濕性能好，可以長時間保持患處濕潤，無氣悶感覺，釋藥快，滯留時間長；水凝膠涂布在皮膚上時細膩而無油膩感，易洗除，不污染衣物， 對皮膚和黏膜無刺激性，適合皮膚局部外用?？ú肥墙?jīng)皮給藥系統(tǒng)的優(yōu)良基質(zhì)，以其為主要基質(zhì)制備的外用凝膠劑，在藥品和化妝品領域應用廣泛。水凝膠是ー種能夠在水中產(chǎn)生溶脹的高分子材料，它是ー種在水中可以吸收并保持大量水分而又不溶解于水的親水性網(wǎng)狀高分子溶脹體，因其生物相溶性好，目前在生物、 醫(yī)學工程領城都得到了廣泛的應用。由于凝膠具有良好的溶脹性、透過性和粘合性，因此， 在局部外用制劑中，人們利用這些凝膠性質(zhì)能夠?qū)崿F(xiàn)用凝膠承載藥物并控制藥物釋放；同時凝膠劑型因為含有大量的水，柔軟而類似生物體組織，與皮膚具有良好的組織相容性，因此利于藥物的吸收?？ú?Carbomer,亦稱為卡波普，Carbopol)是由丙烯酸和烯丙基鹿糖共聚而成，具有水合能力強、釋放快、無油膩性和乳化性的特點，可以有效降低界面張力， 從而使制劑穩(wěn)定。同時，外用凝膠劑可以維持穩(wěn)定、持久的血藥濃度，提供可預定的和較長的作用時間，降低藥物毒性和副作用，提高療效并減少給藥次數(shù)。盡管如此，目前，還沒有有關(guān)3，5_ 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑凝膠劑的報道。因此，本發(fā)明人在總結(jié)現(xiàn)有技術(shù)的基礎上，通過大量實驗研究工作，終于完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容[要解決的技術(shù)問題]本發(fā)明的目的是提供一種3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。本發(fā)明的另一個目的是提供所述外用水凝膠劑的制備方法。本發(fā)明的另一個目的是提供所述外用水凝膠劑的用途。[技術(shù)方案]本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)的。本發(fā)明涉及一種藥物3，5_ 二羥基-4-異丙基二苯乙烯的新劑型，S卩外用水凝膠劑凝膠劑型，它是利用卡波姆作基質(zhì)，利用其良好的親水性，提高皮膚滲透性，同時可以使該劑型具有無油膩感，粘附力強的特點，有利于藥物發(fā)揮療效。本發(fā)明涉及一種3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。該外用水凝膠劑組成如下以重量份計卡波姆5 50份，
3，5-二羥基-4-異丙基二二苯乙烯5 50份，
溶劑AO 200份，
透皮促進劑5 350份，
膠凝劑5 25份，
溶劑B100 600 份，
抑菌劑O 50份，
水200 1500 份
其中
所述的溶劑A是甘油、丙I二醇或它們的混合物；所述的溶劑B是一種或多種選自乙醇、丙二醇或異丙醇中的溶劑。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式，所述的透皮促進劑是一種或多種選自月桂氮卓酮、二甲基亞砜(DMSO)、癸基甲基亞砜、二甲基乙酰胺、油酸或薄荷醇的透皮促進劑。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的膠凝劑是一種或多種選自三乙醇胺、 氨水、氫氧化鈉或碳酸鈉的膠凝劑。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的抑菌劑是一種或多種選自氯甲酚、汞撒利、尼泊金乙酯、苯扎氯銨或卡松的抑菌劑。優(yōu)選地，該3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯水凝膠劑組成如下以重量份計卡波姆10 40份，
3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯 10 40份，溶劑A50 150 份，透皮促進劑 80 260份，膠凝劑10 20份，溶劑B180 520 份，抑菌劑0 20份，水600 1200 份。更優(yōu)選地，該3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯水凝膠劑組成如下以重量份計卡波姆15 30份，3, 5_ 二輕基_4_異丙基二苯乙烯15 40份，溶劑A80 120 份，透皮促進劑120 200份，膠凝劑12 18份，溶劑B240 450 份，抑菌劑10 15份，水800 1000 份。本發(fā)明還涉及3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑的制備方法。該制備方法的步驟如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶劑A中攪拌、浸潤，再加入適量 的水，然后置于室溫下過夜使其充分溶脹，接著往其中滴加5 25重量份膠凝劑，使用堿將 pH調(diào)節(jié)至4. 5 8. 0，使其變成凝膠，攪拌均勻；將5 50重量份3，5- 二羥基-4-異丙基 二苯乙烯、0 50重量份抑菌劑和5 350重量份透皮促進劑溶于溶劑B中，得到的溶液再 加到所述的凝膠中，攪拌均勻，再加入水，使總水量達到200 1500重量份，再用勻質(zhì)機勻 化，于是得到透明半固體狀的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。本發(fā)明還涉及3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑的制備方法。該制備方法的步驟如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶劑A中浸潤、研磨，再加入適量 的水，然后置于室溫下過夜使其充分溶脹，使其變成凝膠，攪拌均勻；將5 50重量份3， 5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、0 50重量份抑菌劑和5 350重量份透皮促進劑溶于溶 劑B中，把得到的溶液加到所述的凝膠中，接著往其中滴加5 25重量份膠凝劑，使用堿將 pH調(diào)節(jié)至4. 5 8. 0，再加入水，使總水量達到200 1500重量份，再用勻質(zhì)機勻化，于是 得到透明半固體狀的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實施方式，所述的堿是一種或多種選自氫氧化鈉、氫氧 化鉀、三乙醇胺或氨水的堿。本發(fā)明還涉及所述3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑在制備治療牛 皮癬或濕疹藥物中的用途。下面將更詳細地描述本發(fā)明。本發(fā)明涉及一種3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑及其制備方法與 它的用途。
本發(fā)明的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑是以3，5_ 二羥基_4_異丙基二苯乙烯為藥物有效成分，卡波姆作基質(zhì)，添加透皮吸收劑、抑菌劑、保濕劑等成分，在膠凝劑作用下制備得到的。水凝膠是一種能夠在水中溶脹、吸收并保持大量水分而又不溶解于水的親水性的網(wǎng)狀高分子溶脹體，表面光滑，生物相容性好。凝膠具有溶脹性、脫水收縮性、透過性與粘合性，在局部外用制劑中，往往利用凝膠的這些性質(zhì)來控制藥物釋放或其對皮膚的粘附性來經(jīng)皮傳遞藥物。人們知道，3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯具有良好的抗菌性?？ú肥且环N商品，它是由丙烯酸與烯丙基蔗糖共聚而成的，其中還有大量羧基， 可被堿中和成透明半固體狀的凝膠。例如用氫氧化鈉溶液中和卡波姆溶液時，其粘稠性增加，利用這種性質(zhì)可以制備凝膠劑?？ú肪哂辛己玫闹鷳夷芰Γ黾舆B續(xù)相的稠度而使乳劑穩(wěn)定，減少分層及絮凝現(xiàn)象，還具有乳化性，降低表面張力，從而使制劑穩(wěn)定。把卡波姆加入到溶劑A中，在攪拌下讓溶劑A浸潤卡波姆1-2小時，使卡波姆被溶劑A充分浸潤呈現(xiàn)糊狀，然后用水進行充分溶脹，使其變成凝膠，直到卡波姆顆粒尺寸不會增加，卡波姆進行充分溶脹的時間通常是6-24小時。所述的溶劑A是甘油、丙二醇或它們的混合物。其中甘油與丙二醇可以是以任何比例混合的混合物。當卡波姆的量為5 50重量份時，溶劑A的量為O 200重量份。如果溶劑A的量大于200重量份，則會導致制成的水凝膠中溶劑含量過高，因此，溶劑A的量為O 200 重量份是合適的。待卡波姆充分溶脹后，往其中滴加5 25重量份膠凝劑，使用堿將pH調(diào)節(jié)至 4. 5 8. 0，使其變成凝膠，攪拌均勻。在本發(fā)明中，所述的膠凝劑應該理解是一種能使膠乳逐漸轉(zhuǎn)變成均勻的半剛性固體凝膠、并保持原有形狀的外加物質(zhì)，因此，凡是具有這種性質(zhì)而又不會損害3，5_ 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑性能的物質(zhì)都可以用于本發(fā)明，都在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。具體地，所述的膠凝劑是一種或多種選自三乙醇胺、氨水、氫氧化鈉或碳酸鈉的膠凝劑。當卡波姆的量為5 50重量份時,膠凝劑的量為10 25重量份。如果膠凝劑的量小于10重量份，則不能使酸性的卡波姆變成適當?shù)柠}，因此增稠效果不理想；如果膠凝劑的量大于25重量份，則會導致體系的pH值過大，影響藥物的穩(wěn)定性，同時導致制成的水凝膠對皮膚產(chǎn)生刺激作用。因此，膠凝劑的量為10 25重量份是合適的。在滴加膠凝劑用堿調(diào)節(jié)其pH時，所使用的堿是一種或多種選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺或氨水的堿。優(yōu)選地，所述的堿是一種或多種選自氫氧化鈉、三乙醇胺或氨水的堿。更優(yōu)選地，所述的堿是氫氧化鈉或三乙醇胺。所述堿的濃度并不是關(guān)鍵的，通常是O. I 2N。另外，將5 50重量份3，5- 二羥基_4_異丙基二苯乙烯、O 50重量份抑菌劑和 5 350重量份透皮促進劑溶于溶劑B中，得到一種溶液。
所述的溶劑B是ー種或多種選自こ醇、丙ニ醇或異丙醇中的溶剤。根據(jù)本發(fā)明，所述的抑菌劑應該理解是能抑制細菌生長的物質(zhì)。抑菌劑可能無法殺死細菌，但它可以抑制細菌的生長，阻止細菌滋生過多、危害健康。因此，凡是具有這種性質(zhì)而又不會損害3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑性能的物質(zhì)都可以用于本發(fā)明，都在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。具體地，所述的抑菌劑是一種或多種選自氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酷、苯扎氯銨或卡松的抑菌劑。氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酷、苯扎氯銨或卡松都是目前市場上銷售的抑菌劑產(chǎn)品。優(yōu)選地，所述的抑菌劑是一種或多種選自氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酯或卡松的抑菌劑。更優(yōu)選地，所述的抑菌劑是一種或多種選自氯甲酚、汞撒利或卡松的抑菌劑。根據(jù)本發(fā)明，所述的透皮促進劑應該理解是ー種能夠促進藥物制劑中的活性組分更快、更多地透入皮膚內(nèi)或透過皮膚進入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中，從而發(fā)揮局部或全身治療作用的物質(zhì)，這種物質(zhì)應該具有良好的生物相容性、優(yōu)異的理化性質(zhì)、速效與長效性等性質(zhì)。因此，凡是具有這種性質(zhì)而又不會損害3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑性能的物質(zhì)都可以用于本發(fā)明，都在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。適合本發(fā)明的透皮吸收劑例如是一種或多種選自月桂氮卓酮、ニ甲基亞砜 (DMSO)、癸基甲基亞砜、ニ甲基こ酰胺、油酸或薄荷醇的透皮促進劑。月桂氮卓酮對多種親水性和親脂性藥物都具有很好的促滲作用。一般而言，其促滲作用與濃度密切相關(guān)，并不隨濃度增加而增加。ニ甲基亞砜(DMSO)具有促進藥物透皮吸收，還具有抗炎、止疼、止癢、促進傷ロ愈合作用。癸基甲基亞砜具有良好的透皮促進性能，刺激性與毒性均低。薄荷醇具有透皮促進作用，對多種親水性和親脂性藥物的透皮吸收均有顯著的促進作用。在本發(fā)明中，3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的量為5 50重量份時，卡波姆的量為5 50重量份，如果卡波姆的量小于5重量份時，則會由于基質(zhì)過少導致藥物分散不均；如果卡波姆的量大于50重量份時，則會使載藥量變得過低；因此，卡波姆的量為5 50 重量份是合適的。同樣地，3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的量為5 50重量份時，所述的抑菌劑的量為0 50重量份，如果抑菌劑的量大于50重量份，則有可能掩蓋主要藥物的效果，而且，由于3，5_ ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯本身具有一定的殺菌作用，過多的抑菌劑沒有必要；因此，所述的抑菌劑的量為0 50重量份是合適的。3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的量為5 50重量份時，所述的透皮促進劑的量為5 350重量份，如果透皮促進劑的量小于5重量份，則會起不到明顯的促滲效果；如果透皮促進劑的量大于350重量份，則會會造成不必要的浪費；因此，所述的透皮促進劑的量為5 350重量份是合適的。把所述的溶液再加到所述的凝膠中，攪拌均勻，再加入水，使總水量達到200 1500重量份，再研磨攪勻，于是得到透明半固體狀的3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑。還可以采用下述方法制備3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。該制備方法的步驟如下把5 50重量份卡波姆加入到O 200重量份溶劑A中浸潤、研磨，再加入適量的水，然后置于室溫下過夜使其充分溶脹，使其變成凝膠，攪拌均勻；將5 50重量份3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、O 50重量份抑菌劑和5 350重量份透皮促進劑溶于溶劑B 中，把得到的溶液加到所述的凝膠中，接著往其中滴加5 25重量份膠凝劑，將pH調(diào)節(jié)至 4. 5 8. O,再加入水，使總水量達到200 1500重量份，再用勻質(zhì)機勻化，于是得到透明半固體狀的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。采用本發(fā)明方法得到的外用水凝膠劑具有如下組成以重量份計
卡波姆5 50份，
3，5-二羥基-4-異丙基二二苯乙烯5 50份，
溶劑AO 200份，
透皮促進劑5 350份，
膠凝劑5 25份，
溶劑B100 600 份，
抑菌劑O 50份，
水200 1500 份；
其中
所述的溶劑A是甘油、丙二醇或它們的混合物；
所述的溶劑B是一種或多種選自乙醇、丙二醇或異丙醇中的溶劑。
該外用水凝膠劑型具有粘附力強、易清洗的特點，可提高皮膚滲透性，生物相容性好，毒性低，有利于藥物發(fā)揮療效。
優(yōu)選地，該3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑組成如下以重量份計
卡波姆10 40份，
3，5-二羥基-4-異丙基二二苯乙烯10 40份，
溶劑A50 150份，
透皮促進劑80 260份，
膠凝劑10 20份，
溶劑B180 520 份，
抑菌劑O 20份，
水600 1200 份。
更優(yōu)選地，該3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑組成如下以重量份
卡波姆15 30份，
3，5-二羥基-4-異丙基二二苯乙烯15 40份，
溶劑A80 120份，
透皮促進劑120 200 份，
膠凝劑12 18份，
溶劑B抑菌劑水
240 450 份， 10 15份，
800 1000 份。本發(fā)明還涉及3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑在制備治療牛皮癬或濕疹藥物中的用途。其牛皮癬治療方法是將牛皮癬患處用清水洗浄，消毒毛巾輕蘸使患處干燥，用干燥的棉簽將本發(fā)明含有3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的外用水凝膠劑直接涂覆于患處即可。毎日可多次使用，2-3天后患處止癢并且皮膚開始變得平整。其濕疹治療方法是用清水清潔患處，干燥處理后將本發(fā)明含有3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的外用水凝膠劑直接涂覆于患處即可。使用本發(fā)明的3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑進行了體外透皮吸收實驗。實驗方法取昆明種小鼠，處死后用8重量％硫化鈉溶液脫去小白鼠腹部的毛， 剝離鼠皮，將鼠皮的脂肪層除凈，用蒸餾水、生理鹽水反復沖洗，最后用生理鹽水浸泡，放入 4°C冰箱中冷藏，待用。使用由上海黃海藥檢公司以商品名RYJ-12B銷售的藥物透皮擴散試驗儀進行這個實驗。該實驗設備結(jié)構(gòu)合理，使用垂直式的Franz擴散池，在固體干式恒溫容器箱內(nèi)，磁力均勻攪拌的工作狀態(tài)下，通過動物皮緩慢滲透，客觀地再現(xiàn)了本發(fā)明制劑在規(guī)定的溶劑中滲透的速度和程度的藥理過程，是目前國際通行的檢測方法之一。該實驗按照該試驗儀使用說明書說明的條件進行，該實驗實施方便易行，測定的數(shù)據(jù)準確。將昆明種小鼠皮固定在供給池和接收池之間，使角質(zhì)層面向供給室，擴散池的有效滲透面積為I. 5cm2,接收液為飽和生理鹽水,接收池體積為16mL。稱取0.5g本發(fā)明的3，5_ ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑樣品涂于昆明種小鼠皮膚表面，水浴溫度控制在37±0. 5°C，攪拌器以轉(zhuǎn)速120r/min恒速轉(zhuǎn)動。分別于 0. 5、l、2、4、6、8、12h取出全部接收液，同時補充等體積的接受液。采用HPLC色譜法測定所述接受液中3，5- ニ羥基_4_異丙基ニ苯こ烯含量。HPLC色譜法測定條件使用日本Shimadzu公司的高效液相色譜儀(HPLC，LC-10AT VP)、Phenomenexluna-C18 (250X4. 6mm, 5 u m)色譜柱，紫外檢測器，檢測波長 316nm,流動相為甲醇和二次蒸餾水(V/V = 80/20)，流速為I. OmL/min，進樣量IOyし在與上述同樣的條件下進行了原藥3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的透皮實驗。由所述接受液中3，5_ ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯含量，按照下面公式分別計算原藥3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯和3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑的累積滲透量Q Q=E CnV式中Cn為第n次取樣的濃度，V代表接收池的體積，
以Q對時間t作圖，其結(jié)果列于附圖I。根據(jù)附圖1，以Q對t進行線性回歸得到3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑的直線方程為=Q = 54. 32t-18. 67，r = O. 9921，表明3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯以一級動力學透過皮膚，滲透速率為54. 32 μ g · cm_2，12h累積滲透量為638. 2 μ g · cm_2。同樣地，原藥3，5_二羥基-4-異丙基二苯乙烯的直線方程為Q = 0. 5t+1.63，r =
O.9975，說明其原藥3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的12h累積滲透量僅為I. 63μ g ·αιΓ2。由此可見，本發(fā)明的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑滲透能力遠遠高于原藥3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯的滲透能力，高約400倍，因此，本發(fā)明的外用水凝膠劑治療效果要遠好于原藥的治療效果。[有益效果]本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的外用水凝膠劑具有粘附力強、易清洗的特點，可極其顯著地提高皮膚滲透性，提高約400倍，生物相容性好，毒性低，非常有利于藥物發(fā)揮療效。

圖I是本發(fā)明3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑與其原藥滲透實驗結(jié)果。
具體實施方式通過下面實施例將能夠更好地理解本發(fā)明。實施例I :3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯的外用水凝膠劑型的制備該實施例實施步驟如下把15重量份卡波姆加入到80重量份甘油中攪拌、浸潤，使成糊狀，再加入適量的水，然后置于室溫下過夜使其充分溶脹，卡波姆顆粒尺寸不會增加，攪拌均勻，接著往其中滴加10重量份三乙醇胺膠凝劑，使用O. 5NNa0H溶液將pH調(diào)節(jié)至6. 5，使其變成凝膠，攪拌均勻；將25重量份3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、12重量份氯甲酚抑菌劑和20重量份月桂氮卓酮透皮促進劑溶于400重量份乙醇溶劑B中，把得到的溶液再加到所述的凝膠中， 攪拌均勻，再加入水，使總水量達到600重量份，再使用溫州生物實驗設備有限公司以商品名ZW-800G全封閉智能勻漿儀進行勻化，于是得到透明半固體狀的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。通過體外透皮吸收實驗確定，該實施例制備的外用水凝膠劑在12h內(nèi)3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯累積滲透量為638. 2 μ g/cm2。實施例2 3, 5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯的外用水凝膠劑型的制備該實施例實施步驟如下把20重量份卡波姆加入到100重量份丙二醇中攪拌、浸潤，使成糊狀，再加入適量的水，然后置于室溫下過夜使其充分溶脹直至卡波姆顆粒尺寸不會增加，攪拌均勻；接著將 20重量份3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、10重量份汞撒利抑菌劑和20重量份薄荷醇 +DMSO(其重量比I : 2)透皮促進劑溶于300重量份乙醇+異丙醇(體積比2 I)溶劑B 中，把得到的溶液再加到所述的凝膠中，往其中滴加20重量份氫氧化鈉膠凝劑，使用I. ONNaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至6. 5，再加入水，使總水量達到800重量份，再使用溫州生物實驗設備有限公司以商品名ZW-800G全封閉智能勻漿儀進行勻化，于是得到透明半固體狀的3，5-ニ 羥基-4-異丙基ニ苯こ烯外用水凝膠劑。通過體外透皮吸收實驗確定，該實施例制備的外用水凝膠劑在12h內(nèi)3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯累積滲透量為625. 3 u g/cm2。實施例3 :3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的外用水凝膠劑型的制備該實施例以與實施例I相同方式進行，只是制備條件作如下改動5重量份卡波姆、15重量份3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯、60重量份甘油溶劑A、400重量份丙ニ醇溶劑B、10重量份苯扎氯銨抑菌劑、40重量份ニ甲基こ酰胺透皮促進劑、5重量份碳酸鈉膠凝劑、pH8與500重量份水。通過體外透皮吸收實驗確定，該實施例制備的外用水凝膠劑在12h內(nèi)3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯累積滲透量為608. 4 u g/cm2。實施例4 :3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的外用水凝膠劑型的制備該實施例以與實施例I相同方式進行，只是制備條件作如下改動25重量份卡波姆、10重量份3，5_ ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯、90重量份丙ニ醇+甘油(體積比2 I) 溶劑A、600重量份こ醇+丙ニ醇(體積比I : 2)溶劑B、5重量份尼泊金こ酯+卡松(重量比I : 4)抑菌劑、5重量份癸基甲基亞砜透皮促進劑、15重量份三こ醇胺膠凝劑、pH4. 5 與1000重量份水。通過體外透皮吸收實驗確定，該實施例制備的外用水凝膠劑在12h內(nèi)3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯累積滲透量為611. 7 ii g/cm2。實施例5 3, 5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的外用水凝膠劑型的制備該實施例以與實施例I相同方式進行，只是制備條件作如下改動10重量份卡波姆、5重量份3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯、無溶劑A、100重量份こ醇溶劑B、50重量份卡松抑菌劑、35重量份油酸透皮促進劑、20重量份氨水膠凝劑、pH7. 0與200重量份水。通過體外透皮吸收實驗確定，該實施例制備的外用水凝膠劑在12h內(nèi)3，5-ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯累積滲透量為588. I u g/cm2。實施例6 :3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的外用水凝膠劑型的制備該實施例以與實施例2相同方式進行，只是制備條件作如下改動35重量份卡波姆、50重量份3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯、180重量份丙ニ醇溶劑A、200重量份異丙醇溶劑B、50重量份尼泊金こ酯抑菌劑、350重量份DMSO透皮促進劑、20重量份碳酸鈉膠凝劑、pH5. 0與1300重量份水。通過體外透皮吸收實驗確定，該實施例制備的外用水凝膠劑在12h內(nèi)3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯累積滲透量為601. 2 u g/cm2。實施例7 :3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯的外用水凝膠劑型的制備該實施例以與實施例2相同方式進行，只是制備條件作如下改動50重量份卡波姆、45重量份3，5- ニ羥基-4-異丙基ニ苯こ烯、200重量份甘油溶劑A、600重量份こ醇+ 丙ニ醇(體積比2 I)溶劑B、無抑菌劑、25重量份薄荷醇透皮促進劑、25重量份三こ醇胺膠凝劑、pH6. 0與1500重量份水。通過體外透皮吸收實驗確定，該實施例制備的外用水凝膠劑在12h內(nèi)3，5-ニ羥基-4-異丙基二苯乙烯累積滲透量為592. I μ g/cm2。
權(quán)利要求
1. 一種3，5_二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑，其特征在于該水凝膠劑組成如 下以重量份計卡波姆5 50份，3, 5-二輕基-4-異丙基二苯乙烯5 50份，溶劑A0 200份，透皮促進劑5 350份，膠凝劑5 25份，溶劑B100 600份，抑菌劑0 50份，水200 1500份；其中所述的溶劑A是甘油、丙二醇或它們的混合物；所述的溶劑B是一種或多種選自乙醇、丙二醇或異丙醇中的溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑，其特征在于所述的透皮促進劑是一種或多種選自月桂氮卓酮、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜、二甲基乙酰胺、油酸或薄荷醇的透皮促進劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑，其特征在于所述的膠凝劑是一種或多種選自三乙醇胺、氨水、氫氧化鈉或碳酸鈉的膠凝劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑，其特征在于所述的抑菌劑是一種或多種選自氯甲酚、汞撒利、尼泊金乙酯、苯扎氯銨或卡松的抑菌劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑，其特征在于該外用水凝膠劑組成如下以重量份計卡波姆10 40份，3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯10 40份，溶劑A50 150份，透皮促進劑 80 260份，膠凝劑10 20份，溶劑B180 520份，抑菌劑0 20份，水600 1200份。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑，其特征在于該外用水凝膠劑組成如下以重量份計卡波姆15 30份，3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯15 40份，溶劑A80 120份，透皮促進劑120 200份，膠凝劑12 18份，溶劑B240 450份，抑菌劑10 15份，水800 1000份。
7.—種3，5_二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑的制備方法，其特征在于該方法步驟如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶劑A中攪拌、浸潤，再加入適量的水， 然后置于室溫下過夜使其充分溶脹，接著往其中滴加5 25重量份膠凝劑，使用堿將pH調(diào)節(jié)至4. 5 8. 0，使其變成凝膠，攪拌均勻；將5 50重量份3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、0 100重量份抑菌劑和5 350重量份透皮促進劑溶于100 600重量份溶劑B 中，得到的溶液再加到所述的凝膠中，攪拌均勻，再加入/K，使總水量達到200 1500重量份，再用勻質(zhì)機勻化，于是得到透明半固體狀的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。
8.—種3，5_二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑的制備方法，其特征在于該方法步驟如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶劑A中攪拌、浸潤，再加入適量的水， 然后置于室溫下過夜使其充分溶脹，使其變成凝膠，攪拌均勻；將5 50重量份3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯、0 50重量份抑菌劑和5 350重量份透皮促進劑溶于溶劑B中， 把得到的溶液加到所述的凝膠中，接著往其中滴加5 25重量份膠凝劑，使用堿將pH調(diào)節(jié)至4. 5 8. 0，再加入水，使總水量達到200 1500重量份，再用勻質(zhì)機勻化，于是得到透明半固體狀的3，5- 二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于所述的堿是一種或多種選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺或氨水的堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所述的或采用權(quán)利要求7或8所述方法制備的3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑在制備治療牛皮癬或濕疹藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯外用水凝膠劑及其制備方法與它的用途，它由卡波姆、3，5-二羥基-4-異丙基二苯乙烯、透皮促進劑、膠凝劑、抑菌劑、溶劑和水組成。該外用水凝膠劑用于制備治療牛皮癬或濕疹的藥物。本發(fā)明的外用水凝膠劑具有粘附力強、易清洗的特點，可極其顯著地提高皮膚滲透性，提高約400倍，生物相容性好，毒性低，非常有利于藥物發(fā)揮療效。
文檔編號A61P17/06GK102579322SQ20121008773
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者于奕峰, 張越 申請人:河北科技大學