專利名稱：(1s,5s)-3-(5,6-二氯代吡啶-3-基)-3,6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽及制備該鹽的方法。
背景技術(shù)：
(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷是一種新的化合物，具有治療與煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)有關(guān)的疼痛和疾病的功效。(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽具有相同功效，具有意想不到的理化特性例如高結(jié)晶度、低吸濕性、高度化學(xué)穩(wěn)定性，相信它以單晶形存在。附圖簡(jiǎn)述圖I 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽的吸附/解吸等溫線。圖2 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷乙酸鹽的吸附/解吸等溫線。圖3 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷枸櫞酸鹽的吸附/解吸等溫線。圖4 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷馬來酸鹽的吸附/解吸等溫線。圖5 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷甲磺酸鹽的吸附/解吸等溫線。圖6 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷 4_ 甲基苯磺酸鹽的吸附/解吸等溫線。圖7 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷硫酸鹽的吸附/解吸等溫線。圖8 是(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷的吸附/解吸等溫線。圖9是非結(jié)晶的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。圖9A是非結(jié)晶的(1S，5S) _3_ (5，6_ 二氯代吡啶_3_基)_3，6_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的差示掃描量熱法熱解曲線。

圖10是用單胞晶體數(shù)據(jù)確定的結(jié)晶的(13，55)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的粉末X射線衍射圖。
圖IOA顯示在1°C、2°C、5°C和10°C加熱時(shí)，結(jié)晶的(1S，5S) _3_ (5，6_ 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的差示掃描量熱法熱解曲線。發(fā)明概述本發(fā)明涉及非晶態(tài)或晶態(tài)的鹽(1S，5S) -3- (5，6- 二氯代吡啶_3_基)-3，6_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6- 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽，在粉末X射線衍射10中，其特征峰的2 Θ 值為8. 8±0· 2,11. 8,13. 7,15. 1,17. 2,18. 5,18. 9,20. 6,24. 4,24. 7和27. 4±0· 2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及基本純的結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽，在粉末X射線衍射10中，其特征 峰的2 Θ 值為8. 8±0· 2,11. 8,13. 7,15. 1,17. 2,18. 5,18. 9,20. 6,24. 4,24. 7和27. 4±0· 2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及非結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6- 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽，圖9。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及基本純的非結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備非結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的方法。發(fā)明詳述對(duì)結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽進(jìn)行基于熱力學(xué)的多晶型過篩。使苯磺酸鹽懸浮于包括水、乙醇、乙腈、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、1,4-二氧六環(huán)、氯仿、吡啶、硝基甲燒、PEG 400和50/50v/v水/甲醇在內(nèi)的不同溶劑中。3個(gè)月后檢測(cè)不到新的晶形。相反，對(duì)于硫酸鹽、(L)-酒石酸鹽和4-甲基苯磺酸鹽可發(fā)現(xiàn)大量多晶形。具體地講，對(duì)4-甲基苯磺酸鹽可離析/表征3種獨(dú)特晶形，而苯磺酸鹽只離析/表征I種晶形。鑒于兩種酸的結(jié)構(gòu)相似性，出現(xiàn)在苯磺酸鹽與4-甲基苯磺酸鹽之間的這種差異是意想不到的。缺乏不同物理形式有助于進(jìn)行化學(xué)和物理處理操作。不希望大多數(shù)有機(jī)固體表現(xiàn)多晶形和擬多晶形(pseudo-polymorphism),例如溶劑合物、水合物和去溶劑化形式。根據(jù)理化性質(zhì)例如晶體鹽的高結(jié)晶度、低吸濕性、高化學(xué)穩(wěn)定性，結(jié)晶的(1S，5S) -3- (5,6- 二氯代吡啶-3-基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽是一種優(yōu)于其它(1S，5S) -3- (5,6- 二氯代吡啶-3-基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷的鹽的鹽，并且無已知的多晶型。不希望其它具有與結(jié)晶度、吸濕性、穩(wěn)定性和多晶形有關(guān)的不良性質(zhì)的鹽。(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽以無定形體存在(如圖9顯示)或以晶體存在(特征為圖10顯示的粉末X射線衍射圖)。已測(cè)定(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的結(jié)晶學(xué)單胞參數(shù)，為以下參數(shù)a為8. 4 A、b為12. 5 ▲和c為16. 9 A ;或更精確地是a為8. 391(1) ▲，b為12.488(2)人和c為16. 949 (2) A。為獲得1775 A3、或更精確為1775. 9 (3) A3的晶胞體積，使其中a、b和c各自達(dá)到晶格的代表性長度。使該鹽在正交晶的P2PA間隔基中結(jié)晶。 應(yīng)該理解，可通過粉末X射線衍射圖中的特征峰鑒定(IS，5S) -3- (5，6_ 二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽晶體。通過粉末X射線衍射圖中的僅一個(gè)特征峰，分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員就能夠很容易確定(lS，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽晶體。使結(jié)晶的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽經(jīng)受在225°C啟動(dòng)熔化的分解。結(jié)晶的(IS，5S) -3- (5，6- 二氯代吡啶_3_基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的分解/熔化在圖IOA中顯示。與其它鹽例如乙酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、4-甲基苯磺酸鹽和硫酸鹽相比，結(jié)晶的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽表現(xiàn)更低的吸濕性，如圖1-7顯示。
在75 %相對(duì)濕度和黑暗中在40 V測(cè)試結(jié)晶的(1S，5S) _3_ (5，6_ 二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽的固態(tài)穩(wěn)定性。表I中的結(jié)果表示經(jīng)過12周以后結(jié)晶的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽在固態(tài)的化學(xué)穩(wěn)定性。表I
75%相對(duì)濕度，40°C，黑暗剩余％
0周99·72±0·56
1周100·66±0·51
2周99·47±1·72 4 周 100·22±0·59 6 周 100. 53±0. 20 8 周 100. 93±0. 37 12 周 100. 84±0. 47除在暴露于熱源時(shí)表現(xiàn)有利的固態(tài)穩(wěn)定性外，苯磺酸鹽在暴露于光線時(shí)也表現(xiàn)有利的化學(xué)穩(wěn)定性(即光穩(wěn)定性)，如
]線回收率(％ )—
可見光99. 59±0. 69
UV+可見光I 100.25 ±0.39 ■在37°C苯磺酸鹽還具有高度和相對(duì)pH-依賴性的固有溶出速率pH I. O時(shí)為
8.5mg/min-cm2 ；pH 6· 8 時(shí)為 10. lmg/min-cm2。在本文中，術(shù)語“基本純的”當(dāng)用于指(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽時(shí)，是指大于約90%純度的鹽。晶形(lS，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽不包含大于約10%的任何其它化合物，具體地講，不包含大于約10%的任何其它形式的(lS，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽，例如非晶形、溶劑合物形式、非溶劑合物形式、去溶劑化形式及對(duì)映體。更優(yōu)選術(shù)語“基本純的”是指大于約95%純度的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽。在這樣的形式中，(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽不包含大于約5%的任何其它化合物，具體地講是任何其它形式的(lS，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽，例如非晶形、溶劑合物形式、非溶劑合物形式、去溶劑化形式和對(duì)映體。甚至更優(yōu)選術(shù)語“基本純的”是指大于約97%純度的(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽。在這樣的鹽中，(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽包含不超過3%的任何其它化合物，具體地講包含不超過3%任何其它形式的(lS，5S)-3-(5，6- 二氯代吡啶-3-基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽，例如非晶形、溶劑合物形式、非溶劑合物形式、去溶劑化形式和對(duì)映體。還甚至更優(yōu)選術(shù)語“基本純的”是指大于約99%純度的(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽。(lS，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽包含不超過約I %的任何其它化合物，具體地講是任何其它形式的(1S，5S) -3- (5,6- 二氯代吡啶-3-基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽，例如非晶形、溶劑合物形式、非溶劑合物形式、去溶劑化形式和對(duì)映體。
用以下方法對(duì)樣品進(jìn)行粉末X射線衍射(PXRD)分析。X射線衍射分析的樣品如下制備在樣品架上將樣品粉末(用研缽和搗棒或用玻璃的顯微鏡載玻片將限量的樣品研磨成細(xì)粉)涂成薄層，用顯微鏡載玻片將樣品輕輕鋪開。使樣品經(jīng)過以下3種構(gòu)型之一環(huán)狀批料架、石英零點(diǎn)背景板或發(fā)熱期架(類似于安裝在零度背景板上)。用Inel G3000衍射儀收集衍射圖，該衍射儀裝配有入射束鍺單色儀以提供Cu-Ka i輻射。X射線發(fā)生器的操作電壓為40kV和電流為30mA。Inel G3000裝配有同時(shí)監(jiān)測(cè)所有衍射數(shù)據(jù)的位置靈敏探測(cè)器。通過收集2 Θ范圍內(nèi)90度跨度中I度間隔的7秒的衰減直束校準(zhǔn)探測(cè)器。校準(zhǔn)是用于檢查硅線位置參考標(biāo)準(zhǔn)(NIST 640c)。將樣品放在鋁樣品架上并用載玻片展平。或者，可用Rigaku Miniflex衍射儀(30kV和15mA ;X射線源Cu ;范圍2.00-40.00° 2 θ ;掃描速率5度/分鐘)或Scintag Xl或X2衍射儀(具有液氮或Peltier冷卻鍺的固態(tài)探測(cè)器的2kW正常聚焦X射線管；45kV和40mA ；X射線源Cu ;范圍
2.00-40. 00° 2 Θ ;掃描速率I度/分鐘)進(jìn)行X射線粉末衍射。鹽的特征性粉末X射線衍射圖峰位以成角位(2 Θ )的形式表示，可允許的變異度為±0.2°?？稍试S的變異度在美國藥典(1995) 1843-1844頁中具體說明?！?. 1°的變異度預(yù)期用于比較兩種粉末X射線衍射圖。事實(shí)上，如果一個(gè)圖形的衍射圖高峰指定為測(cè)定峰位±0. 2°的成角位(2 Θ )范圍，另一個(gè)圖形的衍射圖高峰指定為測(cè)定峰位±0. 2°的成角位(2Θ)范圍，且如果那些峰位范圍重疊，則考慮兩峰具有相同成角位(2Θ)。例如，如果一個(gè)圖形的衍射圖高峰的峰位測(cè)定為5. 20°，為比較可允許的變異度允許將該峰指定在5.00° -5.40°范圍的位置。如果測(cè)定另一個(gè)衍射圖的比較峰在指定5. 15° -5.55°范圍內(nèi)的位置中具有峰位。因?yàn)閮煞N峰位范圍(即5.00° -5.40°和5. 15° -5.55° )之間存在重疊，所以比較的兩峰可視為具有相同的成角位(2 Θ )。用以下方法對(duì)樣品進(jìn)行單晶X射線衍射分析。用環(huán)氧粘合劑將所選單晶固定在玻璃釘上制備X射線衍射分析的樣品。用裝配有APEX面積探測(cè)器(50kV和40mA ；X射線源Mo)的Bruker SMART系統(tǒng)收集X射線衍射數(shù)據(jù)。在_90°C收集數(shù)據(jù)。用VTI SGA-IOOSymmetric Vapor Sorption Analyzer 收集相對(duì)濕度等溫線。將約2至30mg樣品加入系統(tǒng)內(nèi)。相對(duì)濕度在每一步驟都保持恒定，直至達(dá)到恒重平衡，或每步驟6小時(shí)的最大量。用TA Instruments Q1000 DSC測(cè)定化合物的熔體性質(zhì)。從大約室溫開始以5或10°C/min加熱樣品直至超過分解/熔化溫度。用TA Instruments Universal Analysissoftware分析數(shù)據(jù)。用以下方法對(duì)樣品進(jìn)行差示掃描量熱(DSC)分析。用標(biāo)準(zhǔn)軟件用T. A. Instruments Model Q1000差示掃描量熱器鑒定熔化的開始。分析參數(shù)為樣品重量l_3mg，放在鋁鍋中，在蓋子上戳一個(gè)針孔后將其封口 ；加熱速率10°C/分鐘)。將非晶體物質(zhì)在不銹鋼高壓鍋中稱重后用干燥盒密封。加熱速率為20°C /分鐘。方案I顯示一種制備(lS，5S)-3_(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6_ 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷苯磺酸鹽的方法。方案I
權(quán)利要求
1.(1S，5S)-3-(5，6-ニ氯代吡啶-3-基)-3，6-ニ氮雜ニ環(huán)[3. 2.0]庚烷苯磺酸鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中疼痛的藥物中的應(yīng)用。
2.(1S，5S) -3- (5,6- ニ氯代吡啶-3-基)-3，6- ニ氮雜ニ環(huán)[3. 2. 0]庚烷苯磺酸鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中與煙堿こ酰膽堿受體有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
3.(1S，5S) -3- (5,6- ニ氯代吡啶-3-基)-3，6- ニ氮雜ニ環(huán)[3. 2. 0]庚烷苯磺酸鹽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中認(rèn)知缺陷疾病的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述疾病是阿爾茨海默病、帕金森氏病、記憶障礙、圖雷特氏綜合征、睡眠障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、神經(jīng)退行性變、炎癥、焦慮癥、抑郁癥、躁狂癥、精神分裂癥、進(jìn)食障礙、AIDS-誘發(fā)的癡呆、癲癇、尿失禁、藥物濫用、炎性腸病綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化或月經(jīng)前期綜合征。
5.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中所述疾病選自阿爾茨海默病、帕金森氏病、記憶障礙、注意缺陷多動(dòng)癥和精神分裂癥。
6.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述疾病是厭食癥。
7.(1S，5S) -3- (5,6- ニ氯代吡啶-3-基)-3，6- ニ氮雜ニ環(huán)[3. 2. 0]庚烷苯磺酸鹽在制備用于在哺乳動(dòng)物中神經(jīng)保護(hù)的藥物中的應(yīng)用。
8.(1S，5S) -3- (5,6- ニ氯代吡啶-3-基)-3，6- ニ氮雜ニ環(huán)[3. 2. 0]庚烷苯磺酸鹽在制備用于在哺乳動(dòng)物中吸煙戒斷的藥物中的應(yīng)用。
9.藥用組合物，所述藥用組合物包含治療有效量的(lS，5S)-3-(5，6-ニ氯代吡啶-3-基)-3，6-ニ氮雜ニ環(huán)[3. 2. 0]庚烷苯磺酸鹽與藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述藥用組合物是適于以下給藥的劑型ロ服給藥、直腸給藥、胃腸外給藥、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、局部給藥、口腔含化給藥、口腔噴霧給藥或鼻腔噴霧給藥。
11.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中所述藥用組合物是固體劑型或液體劑型。
12.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中所述藥用組合物是固體劑型。
13.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中所述固體劑型選自膠囊、片劑、丸劑、散劑和粒劑。
14.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中所述藥用組合物是液體劑型。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述液體劑型選自乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及(1S，5S)-3-(5，6-二氯代吡啶-3-基)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷苯磺酸鹽及制備該鹽的方法。
文檔編號(hào)A61P25/18GK102772408SQ201210278988
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2005年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者D.R.維爾科克斯, G.G.張, G.S.維恩, J.M.布雷廷, S.M.梅利坎 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司