吡咯衍生物的制作方法
【專利摘要】提供與FKBP12結(jié)合的的新型化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、以及含有該化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的對(duì)脫毛癥的預(yù)防或治療有用的新的治療藥物。具體而言，提供（式（1）所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，[其中，式（1）中R1表示下式（2）或式（3）中任一種。]。
【專利說(shuō)明】吡咯衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及與FKBP12鍵合的新型化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，以及含有其作為有效成分的脫毛癥的預(yù)防或治療劑。【背景技術(shù)】
[0002]脫毛癥中存在男性型脫毛癥、老年性脫毛癥、圓形脫毛癥、閉經(jīng)后女性的脫毛癥等各種類型。其大多不關(guān)系到生死，但大多因其外表上的問(wèn)題而伴有精神上的痛苦，脫毛癥的優(yōu)異的預(yù)防或治療劑被期待。
[0003]毛發(fā)經(jīng)過(guò)生長(zhǎng)期、退行期、及休止期的階段生長(zhǎng)變化(毛發(fā)周期)。該毛發(fā)周期通常I個(gè)周期需要2~7年的時(shí)間，若發(fā)生任何異常而使該時(shí)間縮短，則毛發(fā)不能充分生長(zhǎng)而生長(zhǎng)停止。其結(jié)果出現(xiàn)伴隨脫毛數(shù)的增加毛發(fā)的密度減少、每I根毛發(fā)的粗度降低。作為破壞該毛發(fā)周期的規(guī)律的因子，可列舉睪酮、二氫睪酮等男性激素、放射線、抗癌劑等藥劑、年齡增大、和壓力等。
[0004]進(jìn)行了使用以開(kāi)發(fā)脫毛癥的治療藥為目的的多種多樣的化合物的研究，例如，報(bào)告有在多種動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑FK506 (他克莫司)有生發(fā)促進(jìn)效果(參照專利文獻(xiàn)I和非專利文獻(xiàn)I)。其作用不僅在被認(rèn)為為自身免疫疾病的圓形脫毛癥的模型中(參照非專利文獻(xiàn)2和3)，在使用正常小鼠、藥劑性脫毛癥模型的生發(fā)試驗(yàn)中也已確認(rèn)(參照非專利文獻(xiàn)4和5)。但是，由于其免疫抑制作用，F(xiàn)K506的副作用的危險(xiǎn)高，期待無(wú)免疫抑制作用、更安全的化合物作為脫毛癥的治療劑。
[0005]近年來(lái)，出現(xiàn)了沒(méi)有免疫抑制作用、與抑免蛋白FKBP12 (鍵合FK506的分子量12kDa的蛋白質(zhì))鍵合的多種化合物(參照專利文獻(xiàn)2~10)。已公開(kāi)其中一部分的衍生物顯示生發(fā)促進(jìn)作用(參照專利文獻(xiàn)11和12)。但是，關(guān)于其它衍生物沒(méi)有關(guān)于生發(fā)促進(jìn)作用的報(bào)告，與抑免蛋白FKBP12的鍵合活性和生發(fā)促進(jìn)活性的關(guān)聯(lián)不清楚的內(nèi)容多。而且，上述與FKBP12鍵合的化合物中沒(méi)有公開(kāi)與本發(fā)明相同的吡咯結(jié)構(gòu)。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:日本專利2925285號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2: W01996 / 040633國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3: W01992 / 019593國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4: W02000 / 027811國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)5: W01999 / 062511國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6: W01999 / 045006國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)7: W02000 / 005231國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)8: W02001 / 042245國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)9:日本特開(kāi)2004 - 123556號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)10:日本特開(kāi)2004 - 123557號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)11: W098 / 55090國(guó)際公開(kāi)公報(bào) 專利文獻(xiàn)12: W02008 / 075735國(guó)際公開(kāi)公報(bào)。
[0007]非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) I: Yamamoto 等，“J.1nvest.Dermatol.”，102, 160 — 164, 1994
非專利文獻(xiàn) 2: Freyschmidt — Paul 等，“Eur.J.Dermatol.”，11, 405 — 409, 2001
非專利文獻(xiàn) 3: McElwee 等，“Br.J.Dermatol.”，137,491 — 497，1997
非專利文獻(xiàn) 4: Jiang 等，“ J.1nvest.Dermatol.”，104，523 — 525，1995
非專利文獻(xiàn) 5: Maurer 等，“Am.J.Pathol.”，150，1433 — 1441，1997。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題
本發(fā)明的課題發(fā)現(xiàn)與FKBP12鍵合的新型化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，提供對(duì)脫毛癥的預(yù)防或治療有用的新型治療藥。
[0009]解決問(wèn)題的手段
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)下述式(I)所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽來(lái)解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。
[0010]即，本發(fā)明為:
(I)式(I)所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，
[化學(xué)式I]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽， [化學(xué)式100]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，X表示連接鍵、一CH2O —、一 CH2 —、一 (CH2) 2 —、一 (CH2) 3 —、一 O —、一 CH2 — NHC (= O) —、一 CH2 — NHC(=O) — CH2 —或一CH2 — NHS (= 0)2 —。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，X表示一CH2O —或一CH2 — ο
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，R1為式(2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，環(huán)A為下式(5)中任一環(huán)，
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，R2為苯基、吡啶基、噠嗪基或嘧啶基(該苯基、吡啶基或嘧啶基也可以被I~3個(gè)鹵素原子或甲氧基取代)、吡啶酮基或嘧啶酮基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，R2為苯基或吡啶基(該苯基或吡啶基也可以被I~3個(gè)甲氧基取代)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其為(S)-l-(2-(5-((3，4_二甲氧基苯氧基)甲基)異噁唑-3-基`)吡咯烷-1-基)_2，2- 二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮、 (S)_2, 2_ 二氣_2_ (1-羥基-3，3，5，5_四甲基環(huán)己燒)_1_ (2- (5-((批唳-3-基氧基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙酮、 (S)-2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)-1- (2- (5- ((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙酮、 (S)-N- ((3- (1- (2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酰基)吡咯烷-2-基)異噁唑-5-基)甲基)苯甲酰胺、 (S)-N- ((3- (1- (2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙?；?吡咯烷-2-基)異噁唑-5-基)甲基)苯磺酰胺、 (S)-1- (2- (5- ((二甲基氨基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)-2,2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮、 (S)-3- (1-((環(huán)己基甲基)磺?；?吡咯烷-2-基)-5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)異噁唑、 (S)-1- (2- (5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯燒-1-基)-2, 2- 二氣-2- (1-羥基-3，3, 5, 5-四甲基環(huán)己燒)乙麗、 (S)-2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)-1- (2- (5-(苯氧基甲基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮、 (S)-N- ((5- (1- (2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙?；?吡咯烷-2-基)-1, 3，4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酰胺、 (S)-1- (2- (5- ((二甲基氨基)甲基)-1，3，4_噁二唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2,2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮)、 (S)-1- (2- (3- ((3,4-二甲氧基苯氧基)甲基)-1，2，4_噁二唑-5-基)吡咯燒-1-基)-2, 2- 二氣-2- (1-羥基-3，3, 5, 5-四甲基環(huán)己燒)乙麗、(S)-1- (2- (5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯燒-1-基)-2, 2- 二氣-2- (1-羥基-3，3, 5, 5-四甲基環(huán)己燒)乙麗、 (S)-1- (2-(3- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)異噁唑-5-基)吡咯烷-1-基)_2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮、 (S)-l-( 2-(5-( (3，4- 二甲氧基苯氧基)甲基)-1Η-吡唑-3-基)吡咯烷_(kāi)1_基)_2，2- 二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮、 (S)-1- (2- (5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)-1，3，4_噻二唑-2-基)吡咯燒-1-基)-2, 2- 二氣-2- (1-羥基-3，3, 5, 5-四甲基環(huán)己燒)乙麗、 (S)-1- (2- (5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡咯燒-1-基)-2, 2- 二氣-2- (1-羥基-3，3, 5, 5-四甲基環(huán)己燒)乙麗、 (S)-1- (2- (5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)批咯燒_1_基)-2，2~ 二氟-2- (1-羥基-3，3, 5, 5-四甲基環(huán)己燒)乙酮、 (S)-1- (2- (5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)噁唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2,2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮、 (S)-1- (2- (5- ((3，4-二甲氧基苯氧基)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2,2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮、 (S)-2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)-1- (2- (5-(苯氧基甲基)異噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙酮 、 (S)-2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)-1- (2- (5-((嘧啶-5-基氧基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙酮、 (S)-1- ((3- (1- (2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酰基)吡咯烷-2-基)異噁唑-5-基)甲基)嘧啶-4 (1H)-酮、 (S)-2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)-1- (2- (5-((嘧啶_4_基氧基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙酮、 (S)-2, 2- 二氟-1-(2-(5-((3-氟苯氧基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯烷_(kāi)1_基)_2_( 1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酮、或 (S)-1- ((3-(1- (2，2-二氟-2- (1-羥基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酰基)吡咯烷-2-基)異噁唑-5-基)甲基)吡啶-4 (1H)-酮。
9.醫(yī)藥，其含有權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為有效成分。
10.脫毛癥的預(yù)防或治療劑，其將權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為有效成分。
【文檔編號(hào)】A61P17/14GK103502240SQ201280013162
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月15日
【發(fā)明者】小野直哉, 黑田翔一, 白崎仁久, 高山哲男, 關(guān)口喜功, 牛山文仁, 岡裕輔 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社