作為c-Kit激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)和式(II)化合物以及其藥物組合物，其可用作蛋白激酶抑制劑，以及使用所述化合物治療、改善或預(yù)防與異?；蚴д{(diào)的激酶活性相關(guān)的疾患。在一些實施方案中，本發(fā)明提供使用所述化合物治療、改善或預(yù)防涉及c-kit或者c-kit和PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶的異常活化的疾病或病癥的方法。
【專利說明】作為c-Kit激酶抑制劑的化合物和組合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及TOGFR和/或C-kit激酶的抑制劑和使用這類化合物的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]蛋白激酶(PK)是一大組結(jié)構(gòu)上相關(guān)的磷?；D(zhuǎn)移酶，其具有高度保守的結(jié)構(gòu)和催化功能。蛋白激酶是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的酶組分，其催化來自ATP的末端磷酸轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的羥基上，因此根據(jù)它們磷酸化的底物將其分類為以下家族:蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。
[0004]蛋白激酶在細胞生長和分化的控制中起著重要的作用，并且負責許多種其中蛋白激酶是導(dǎo)致生長因子和細胞因子產(chǎn)生的細胞信號的關(guān)鍵介質(zhì)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制。正常或突變的蛋白激酶的過表達或不正常表達在許多疾病和病癥的發(fā)展中起著重要作用，所述疾病和病癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥如阿爾茨海默病、炎性病癥如關(guān)節(jié)炎、骨疾病如骨質(zhì)疏松、代謝病癥如糖尿病、血管增殖性病癥如血管發(fā)生、自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼(ocular)疾病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、癌癥、血栓形成、銀屑病、再狹窄、精神分裂癥、痛覺、移植排斥和感染性疾病如病毒和真菌感染。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本文提供了為c-kit激酶抑制劑、或者c-kit和TOGFRO3DGFRa和TOGFI^ )激酶抑制劑的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保護的 衍生物、單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物。
[0007]在一方面，本文提供了具有式(I)或式(II)結(jié)構(gòu)的化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、被保護的衍生物、單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物:
[0008]
尸^，B Η--? Λκ
C^N^OR2V
(R20)m(R20)nf^-<'NI
式⑴式Uh
[0009]其中:
[0010]m是I且R2tl選自H、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氘、氘化的 C1-C6 烷基、-CN、-(CR92)nOR4' -C(0)R4、- (CR92)nC(=0) OR4、R1。、-(CR92)nR10' -((CR92)nO)tR4、- (CR92) n0 (CR92) nR7、- (CR92) nC (=0) R4、-C (=0) N (R4)2' -OR4 和-(CR92) nCN ；
[0011]或m是4且R2tl是氘；
[0012]R1選自C1-C6烷基和鹵代；
[0013]每個R11獨立地選自H、鹵代和C1-C6烷基；[0014]L1 是鍵、-NH-或-C (=0) NH-；
[0015]L2 是-(CR92) n-、-CHR6-、- (CR92) n0_、_NH_、- (CR92) nC (=0) -、-C (=0) 0 (CR92) n-、- (CR92)n0C (=0) NR4-、- (CR92) nNR4C (=0) (CR92) n-、- (CR92) nNR4C (=0)-或-(CR92) nNR4C (=0) 0-；
[0016]R2 是 R3 或 L2R3;
[0017]R3選自未取代的C3-C8環(huán)烷基、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮和取代的C3-C8環(huán)烷基，其中所述的R2的取代的C3-C8環(huán)烷基被1-4個獨立地選自下列的取代基取代=C1-C6烷基、鹵代、C1-C6 鹵代烷基、-OR4、-CN、-C (=0) OR4、-C (=0) R4、-C (=0) R7、-C (=0) OR5、- (CR92) n0R4、-0 (CR92)n0R4、-C (=0)0 (CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4, =N-O-(CR92)nR5, -C (=0) NR42, -NR4C (=0)OR4、-NR4C (=0) (CR92) n0R4、-NR4 (CR92) n0R4、-NR4S (=0) 2R4、-N (C (=0) OR4) 2、=CH2、=CH (CR92) n0R4、R8、- (CR92) nR8、氘化的 C1-C6 烷氧基、-S (=0) 2R4、-S (=0) 2R7、-S (=0) 2R8、-S (=0) 2N (R4) 2、-S (=0) 2NHC(=0)0R4、-S (=0)2 (CR92) nC(=0) OR4、-S (=0)2 (CR92)nOR4'螺接的(spiro attached) 二氧戊環(huán)、被C1-C6烷基取代的螺接的二氧戊環(huán)、螺接的二氧六環(huán)、螺接的四氫呋喃基、螺接的氧雜環(huán)丁烷、螺接的環(huán)丁酮、螺接的環(huán)丁醇、C1烷基橋、未取代的具有1-2個獨立地選自N、0和S的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基、被1-3個取代基取代的具有1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵代、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-OR4和R8 ；
[0018]每個R4獨立地選自H和C1-C6烷基；
[0019]R5是未取代的C3-C8環(huán)烷基、未取代的具有1-2個獨立地選自N或O的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基或被1-3個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的C3-C8環(huán)烷基；
[0020]每個R6 獨立地選自-NHC (0) OR4、-OR4 和-(CR92) n0R4 ；
[0021 ] 每個R7獨立地選自C1-C6鹵代烷基；
[0022]R8選自未取代的苯基、未取代的具有1-3個獨立地選自N、O或S的雜原子的5_6元雜芳基、未取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、未取代的具有1-2個獨立地選自N、O或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代的具有1-3個獨立地選自N、0或S的雜原子的5-6元雜芳基、取代的苯基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、取代的
C3-C8環(huán)烷基、$惡唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，
[0023]其中R8的取代的苯基、取代的具有1-3個獨立地選自N、0或S的雜原子的5_6元雜芳基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的C3-C8環(huán)烷基和取代的4-6元雜環(huán)烷基被1-3個獨立地選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、-(C(R9)2)n0R4、-(C(R9)2)nR5、- (C (R9) 2) nC (0) OR4、-C (0) OR4 和-S (0) 2R4 ；
[0024]每個R9獨立地選自H和C1-C6烷基；
[0025]R10選自未取代的苯基、未取代的具有1-2個獨立地選自N、O或S的雜原子的5_6元雜芳基、未取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、未取代的具有1-2個獨立地選自N、O或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的5-6元雜芳基、取代的苯基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、取代的
C3-C8環(huán)烷基、德》唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，[0026]其中R8的取代的苯基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的5_6元雜芳基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的C3-C8環(huán)烷基和取代的4-6元雜環(huán)烷基被1-3個獨立地選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、-(C(R9)2)n0R4、-(C(R9)2)nR5、- (C (R9) 2) nC (O) OR4 和-S (O) 2R4 ；
[0027]t 是 1、2 或 3，且
[0028]每個η獨立地選自1、2、3和4。
[0029]在式(I)或式(II)化合物的某些實施方案中，
[0030]m是I且R2tl選自IFX1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氘、氘化的C1-C6烷基、-CN、- (CR92)n0R4、-C (O) R4、- (CR92)nC (=0) OR4、R10、- (CR92)nR10、- ((CR92)n0) tR4、- (CR92)n0 (CR92) nR7、- (CR92) nC (=0) R4、-C (=0) N (R4)2' -OR4 和-(CR92) nCN ；
[0031]或m是4且R2°是氘；
[0032]R1選自C1-C6烷基和鹵代；
[0033]每個R11獨立 地選自H、鹵代和C1-C6烷基；
[0034]L1 是鍵、-NH-或-C (=0) NH-；
[0035]L2 是-(CR92) n-、-CHR6-、-(CR92) n0-、-NH-、_ (CR92) nC(=0)-、-C (=0)0 (CR92)n-'-(CR92)n0C (=0) NR4-、- (CR92) nNR4C (=0) (CR92) n-、- (CR92) nNR4C (=0)-或-(CR92) nNR4C (=0) 0-；
[0036]R2 是 R3 或 L2R3 ；
[0037]R3選自未取代的C3-C8環(huán)烷基、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮和取代的C3-C8環(huán)烷基，
[0038]其中R2的取代的C3-C8環(huán)烷基被1-4個獨立地選自下列的取代基取代:C1-C6 烷基、鹵代、C1-C6 鹵代烷基、-OR4、-CN、-C(=0)0R4、_C(=0)R4、_C(=0)R7、-C(=0)OR5、-(CR92)nOR4, -0 (CR92)nOR4, -C (=0)0 (CR92)nOR4' -N(R4)2, =N-OR4, =N-O- (CR92)nR5, -C (=0)NR42、-NR4C (=0) OR4、-NR4C (=0) (CR92)n0R4、-NR4 (CR92)n0R4、-NR4S (=0) 2R4、_N(C (=0) OR4) 2、=CH2、=CH (CR92) n0R4、R8、- (CR92) nR8、氘化的 C1-C6 烷氧基、-S (=0) 2R4、-S (=0) 2R7、-S (=0) 2R8、-S (=0) 2N (R4) 2、-S (=0) 2NHC (=0) OR4、-S (=0) 2 (CR92) nC (=0) OR4、-S (=0) 2 (CR92) n0R4、螺接的二氧戊環(huán)、被C1-C6烷基取代的螺接的二氧戊環(huán)、螺接的二氧六環(huán)、螺接的四氫呋喃基、螺接的氧雜環(huán)丁烷、螺接的環(huán)丁酮、螺接的環(huán)丁醇、C1烷基橋、未取代的具有1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基、被1-3個取代基取代的具有1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、鹵代、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-OR4和R8 ；
[0039]每個R4獨立地選自H和C1-C6烷基；
[0040]R5是未取代的C3-C8環(huán)烷基、未取代的具有1-2個獨立地選自N或O的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基或被1-3個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的C3-C8環(huán)烷基；
[0041 ]每個 R6 獨立地選自-NHC (0) OR4、-OR4 和-(CR92) n0R4 ；
[0042]每個R7獨立地選自C1-C6鹵代烷基；
[0043]R8選自未取代的苯基、未取代的具有1-3個獨立地選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基、未取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、未取代的具有1-2個獨立地選自N、O或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代的具有1-3個獨立地選自N、0或S的雜原子的5-6元雜芳基、取代的苯基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、P惡唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，
[0044]其中R8的取代的苯基、取代的具有1-3個獨立地選自N、0或S的雜原子的5_6元雜芳基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的C3-C8環(huán)烷基和取代的4-6元雜環(huán)烷基被1-3個獨立地選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、-(C(R9)2)n0R4、-(C(R9)2)nR5、- (C (R9) 2) nC (O) OR4、-C (O) OR4 和-S (O) 2R4 ；
[0045]每個R9獨立地選自H和C1-C6烷基；
[0046]R10選自未取代的苯基、未取代的具有1-2個獨立地選自N、O或S的雜原子的5_6元雜芳基、未取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、未取代的具有1-2個獨立地選自N、O或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的5-6元雜芳基、取代的苯基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的4-6元雜環(huán)烷基、取代的
C3-C8環(huán)烷基、_唑烷-2-酮、吡咯烷酮和吡咯烷-2-酮，
[0047]其中R8的取代的苯基、取代的具有1-2個獨立地選自N、0或S的雜原子的5_6元雜芳基、取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基、取代的C3-C8環(huán)烷基和取代的4-6元雜環(huán)烷基被1-3個獨立地選自以下的取代基取代=C1-C6烷基、-(C(R9)2)n0R4、-(C(R9)2)nR5、- (C (R9) 2) nC (O) OR4 和-S (O) 2R4 ；
[0048]t 是 1、2 或 3，且
[0049]每個η獨立地選自1、2、3和4。
[0050]在式(I)或式(II)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物`衍生物、被保護的衍生物、單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的某些實施方案中，式⑴或式(II)化合物是具有式(la)、式(IIa)、式(lb)、式(lib)、式(Ic)、式(He)、式(Id)、式(lid)、式(Ie)、式(He)、式(If)或式(Hf)結(jié)構(gòu)的化合物:
[0051]
【權(quán)利要求】
1.式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式(la)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物:
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自-CH3和F。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項的化合物，其中R1是_CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的化合物，其中每個R11獨立地選自H、F和-CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項的化合物，其中每個R11是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項的化合物，其中R3選自未取代的C3-C8環(huán)烷基、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮和取代的C3-C8環(huán)烷基， 其中R3的取代的C3-C8環(huán)烷基被1-4個獨立地選自下列的取代基取代A1-C6烷基、鹵代、C「C6 鹵代烷基、-OR4、-(CR92)nOR4, -O(CR92)nOR4, -N(R4)2, =N-OR4、=N-O-(CR92)nR5、-NR4C (=0) OR4、-NR4C (=0) (CR92)n0R4、-NR4 (CR92)n0R4、-NR4S (=0) 2R4、-N(C (=0) OR4) 2、=CH2、=CH(CR92)nOR4, R8、氘化的C1-C6烷氧基、螺接的二氧戊環(huán)、被C1-C6烷基取代的螺接的二氧戊環(huán)、螺接的二氧六環(huán)、螺接的四氫呋喃基、螺接的環(huán)丁酮、螺接的環(huán)丁醇、未取代的具有1-2個獨立地選自N和O的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基和被1-3個獨立地選自C1-C6烷基的取代基取代的具有1-2個獨立地選自N和O的雜原子的5-6元雜環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物，其中每個R4獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和叔丁基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任意一項的化合物，其中R5獨立地選自環(huán)丙基或嗎啉基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任意一項的化合物，其中每個R7獨立地選自CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3 和-CF3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任意一項的化合物，其中每個R9獨立地選自H、甲基和乙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物，其中R8選自未取代的C3-C8環(huán)烷基和未取代的具有1-4個選自N的雜原子的5元雜芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任意一項的化合物，其中 R3選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，其各自是未取代的或其各自被1-4個獨立地選自下列的取代基取代:_F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-NH2、-N (CH3) 2、-OCH2CH20CH3、=N-OCH3, =N-OCH2CH3, =N-OCH (CH3) 2、=N-OH, =N-O-CH2R5, =N-O-CH2CH2R5、-NHC (=0)OC (CH3) 3,-NHC (=0) 0CH3、-NHC (=0) CH2OCH3、-NHCH2CH20CH3、_NHCH2CH20H、-NHS (=0) 2CH3、-N (C (=0) OCH3) 2、=CH2、=CHCH2CH20H、-OCD3、環(huán)丙基、三唑基、吡唑基、螺接的二氧戊環(huán)、被-CH3取代的螺接的二氧戊環(huán)、螺接的二氧六環(huán)、螺接的四氫呋喃基、螺接的環(huán)丁酮、螺接的環(huán)丁醇、哌啶基和哌嗪基，其被-CH3取代， 或R3是環(huán)丁酮或環(huán)戊酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任意一項的化合物，其中: R3是被I或2個F取代的環(huán)丙基， 或 R3是被2個F取代的環(huán)丁基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項的化合物，其中m是I且R2tl選自H、鹵代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氘化的C1-C6烷基、-CN、_ (CR92) n0R4、-(CR92) nC(=0)OR4、R10、- (CR92) nR10、- ((CR92) n0) tR4、- (CR92) n0 (CR92) nR7、- (CR92) nC (=0) R4 和-C (=0) N (R4)20
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項的化合物，其中m是I且R2tl選自H、-F、-CH3、_CF3、-CD3、-CN、-OCHF2' -C (CH3) OH、-CH2CH2C (=0) OC (CH3) 3、-CH2OCH2CH2OH' -CH2OCH2CF3' -C (=0) NH2、-CH2CH2C (CH3) 20H、-Ch2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2F, -CH2CH2C (=0) CH3, -CH2OH 和-ch2och3。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項的化合物，其中m是I且R2tl是_CH3。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任意一項的化合物，其中m是I且R2ci是H。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至 18中任意一項的化合物，其中: Rici選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、批唑基、批唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1，2，3-三唑-4-基、4H-1, 2，4-三唑-3-基、1H-1, 2，4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自是未取代的或其各自被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自 C1-C6 烷基、-(CR92) n0R4、- (C (R9) 2) nC (O) OR4、- (C (R9) 2) nR5 和-S (=0) 2R4， 或Rici選自5翁唑烷-2-酮和吡咯烷-2-酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項的化合物，其中: Rici選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、批唑基、批唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1，2，3-三唑-4-基、4H-1, 2，4-三唑-3-基、1H-1, 2，4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，其各自是未取代的或其各自被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自-CH3、-CH2CH2OH, -CH2C (O) OH、-CH2CH2OH, -CH2C (CH3) 20H、-S (O) 2CH3 和-CH2CH2-R5。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項的化合物，其中m是4且R2°是氘。
22.權(quán)利要求1的化合物，其選自 N-{5-[3-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1,2,4-1#二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-{2-甲基-5-[5-(3-氧代環(huán)戊基)-1,2,4-1?二唑-3-基]苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-1，2，4_ 5惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[3-(羥基亞氨基)環(huán)丁基]-1,2，4- 5惡二唑-3-基}-2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^{5-[5-(4，4-二氟環(huán)己基)-1，2，4-_二唑-3-基]-2_甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)-1,2,4- 噁二唑_3_基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[3-(甲氧基亞氨基)環(huán)丁基]_1，2，4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(5-{5，8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基}-1, 2，4-綠二唑_3_基)-2-甲基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{5-[(6R)-6-甲基 _5，8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基]-1，2，4-,噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(5-{5，9-二氧雜螺[3.5]壬-2-基}-1, 2，4- 5惡二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{2-甲基-5-[5-(3-氧代環(huán)丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{5-[(6S)-6-甲基 _5，8-二氧雜螺[3.4]辛-2-基]-1，2，4-T惡.二唑-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ $惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[3-(乙氧基亞氨基)環(huán)丁基]_1，2，4-5惡二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(5-{3-[(環(huán)丙基甲氧基)亞氨基]環(huán)丁基}-1,2,4-1?，二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[2-甲基-5-(5-{3-[(丙-2-基氧基)亞氨基]環(huán)丁基} _1，2，4- 噁二唑_3_基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-氨基環(huán)丁基)-1,2,4-1噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[3-(2-甲氧基乙氧基)環(huán)丁基]_1，2，4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-甲氧基環(huán)丁基)-1，2，4_噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； Ν-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]_1，2，4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-U-[3-(3-{咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_酰氨基}_4_甲基苯基)-1，2，4_ ,噁二唑-5-基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁酯；Ν-{5-[5-(1-甲磺酰氨基環(huán)丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； Ν-{1-[3-(3-{咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_酰氨基}_4_甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]環(huán)丙基}-N-(甲氧基羰基)氨基甲酸甲酯； Ν-{1-[3-(3-{咪唑并[l，2-a]吡啶_3_酰氨基}_4_甲基苯基)_1，2，4-噁二唑-5-基]環(huán)丙基}氨基甲酸甲酯； N- (5- {5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環(huán)丁基]-1，2，4- 噁二唑_3_基}_2_甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{[3-(3-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酰氨基} ~4~甲基苯基)-1，2，4-嗔二唑-5-基]甲基}氨基甲酸1-甲基環(huán)丙酯； Ν-{1-[3-(3-{咪唑并[I, 2-a]吡啶 _3_ 酰氨基}_4_ 甲基苯基)-1，2，4_ 二唑-5-基]環(huán)丁基}氨基甲酸甲酯； Ν-{5-[5-(1-甲磺酰氨基環(huán)丁基)-1,2,4- 5惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[1-( 二甲基氨基)環(huán)丙基]_1，2，4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^{2-甲基-5-[5-(3-亞甲基環(huán)丁基)-1，2，4-5噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-環(huán)丙基-3-羥基環(huán)丁基)-1，2，4_ 5噁?二唑_3_基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[3-(3-羥基丙亞基)環(huán)丁基]_1，2，4-噁.二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[2-甲基-5-(5-{5-氧雜螺[3.4]辛-2-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- [5- (5- {[ (3，3- 二氟環(huán)丁基)氨基]甲基}-1, 2，4-噁二唑-3-基)~2~甲基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{5-[(2，2，3，3-四氟環(huán)丁氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-氟環(huán)丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1, 2，4- 5噁二唑_3_基]-2-甲基苯基} _6_ (羥基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4- ’悉二唑-3-基]-2-甲基苯基} _6_ [ (2-羥基乙氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3-二氟環(huán)丁基)-1,2,4- 1#二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6_(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 遞二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基}-6_(1Η-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5-[5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1, 2，4- ’贏二唑-3-基]-2-甲基苯基} -6-[1- (2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1,2,4- 二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 德二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基}-6_(1_ 甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5-[5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4-喝二唑-3-基]-2-甲基苯基} -6-[1- (2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(2-甲基-5-{5-[3-(1H-吡唑-1-基)環(huán)丁基]_1，2，4-$惡二唑-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ $惡二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基}-6_(1，3-噻唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；` N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4- 5暮二唑 _3_ 基]-2-氟苯基} -6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 魂二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-[1-(2_ 羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3-二氟環(huán)丁基)-l，2，4- g暮二唑_3_基]-2-甲基苯基}-7-(1-甲磺?；哙?4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ _ 二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基}-6-{1-[2_(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4-鳴二唑-3-基]_2_ 氟苯基}-6-{1-[2_(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 嘴二挫 _3_ 基]-2-甲基苯基} _6_ [ (2，2，2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1, 2，4-嘴二唑-3-基]-2-甲基苯基} _6_ (3-氧代丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4- 慈二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(3_ 羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[2-(1-羥基環(huán)丙基)乙基]-1，2，4-?二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4- 二唑-3-基]-2-甲基苯基} -6- [2-(嗎啉-4-基)乙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(5-環(huán)丁基-1,2，4-二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二甲基環(huán)丁基)-1，2，4_ 5惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5-[5- (3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4- 1#二唑-3-基]-2-甲基苯基} -7-(嗎啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-氰基-N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1, 2，4- $惡二唑_3_基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4-鳴,二唑-3-基]-2-氟苯基}-6-(5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； 3-N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 5惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3， 6-二甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4-德二唑-3-基]-2-甲基苯基} _6_ [2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(2，2-二氟環(huán)丙基)-1，2，4_ $惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)-1,2,4-噴二 唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-(1Η-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5-[5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 德二唑-3-基]-2-甲基苯基} -7-[1- (2-羥基乙基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4- ^二唑_3_基]_2，4- 二甲基苯基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 噴二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7_(2_ 氧代-1, 3-爆唑烷-3-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4- 二唑-3-基]_2_甲基苯基}-7-甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1,2,4- 二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4-贈.二唑_3_基]_2_甲基苯基}-6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4- ^ 二唑_3_基]_2_甲基苯基}-7-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-氰基-N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4_嘴二挫_3_基]_2_甲基苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(5-環(huán)戊基-1,2，4-$惡二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-[2-甲基-5-(5-{6-氧代螺[3.3]庚_2_基}-1，2，4-1?二唑-3-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4-嗔二挫-3-基]-2-甲基苯基}-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 鳴二唑-3-基]-2-甲基苯基} _6_ [ (2，2- 二氟乙氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-乙基環(huán)丁基)-1,2,4-T惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ ”惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6_(5_ 甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)_1，2，4-1?惡二唑-3-基]_2_甲基苯基}-7-甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4-德二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 5惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6_(1Η-咪唑-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4-邊二唑_3_基]-2-甲基苯基} _6_ [ (2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4- ^二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基}-6-[3-(甲氧基甲基)-1H-1, 2，4-三唑-5-基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5-[5- (2，2- 二氟環(huán)丙基)-1, 2，4-嘴二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基} _6_[ (2，2，2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺；N-[5-(5-環(huán)丁基-1，2，4-.$惡二唑-3-基)-2-甲基苯基]-6-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[(IR)-2，2- 二氟環(huán)丙基]-1，2，4_藥二唑-3-基}_2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[(IS)-2，2- 二氟環(huán)丙基]_1，2，4-噴'二挫-3-基}_2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環(huán)丁基]-1,2，4- 5惡.二唑_3_基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-氟-N-(5- {5- [3-羥基-3-(三氟甲基)環(huán)丁基]-1, 2，4- g驀二唑_3_基} -2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- {5- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-1，2，4-嗔.二唑-3-基} -2-甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1, 2，4- 1#二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基} _5，6，7，8-四氘咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[(3，3-二氟環(huán)丁基)氨基甲?；鵠-2-甲基苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 7-氟-N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)環(huán)丁基]-1,2，4- 惡.二唑_3_基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3, 3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_ 鳴二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-(4_ 甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3- 二氟環(huán)丁基)-1,2,4-場二 唑-3-基]-2-甲基苯基}-6-[(21?，65)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_甲酰胺； N-(5-{5-[3-甲氧基-3-(三氟甲基)環(huán)丁基]-1，2，4- 3邊二唑_3_基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-氟-N-(5-{5-[1-(甲氧基甲基)環(huán)丁基]-1，2，4-5惡二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-l，2，4- 1? 二唑 _3_ 基]-2-甲基苯基}-6-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-1, 2，4-三唑-3-基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(5-{6-羥基螺[3.3]庚-2-基}-1,2，4-^二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^(5-{5-[(15，25)-2-氟環(huán)丙基]-1，2，4_藥二唑_3_基}_2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺；7-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2，2，3，3-四氟環(huán)丁氧基)甲基]_1，2，4-場二唑-3-基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； 6-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(2，2，3，3-四氟環(huán)丁氧基)甲基]_1，2，4-嘴二唑_3_基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-[5-(5-環(huán)丙基-1,2，4-5惡二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(環(huán)丙基甲基)-1,2,4-W惡二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[(IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基]_1，2，4- W惡二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[(lS, 2R) -2-氟環(huán)丙基]_1，2，4-德二唑_3_基}_2_甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- {5- [ (IR) -2，2- 二氟環(huán)丙基]-1, 2，4-喚二挫-3-基} -2，4- 二甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- {5- [ (IS) -2， 2- 二氟環(huán)丙基]-1, 2，4-塌'二唑 _3_ 基} -2，4- 二甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺； ^(5-{5-[(11?，25)-2-氟環(huán)丙基]-1，2，4- 5惡二唑_3_基}-2-甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-氟環(huán)丁基)-1，2，4_遞二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7_甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-{5-[5-(3-氟環(huán)丁基)-1,2,4-1?二唑-3-基]-2-甲基苯基}-6_甲基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- {5- [ (IS, 2R) -2-氟環(huán)丙基]-1，2，4-〒惡.二唑_3_基}-2-甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- {3, 3- 二氟-1-[3- (3- {咪唑并[1，2-a]吡啶-3-酸氨基} ~4~ 甲基苯基)-1, 2, 4-二唑-5-基]環(huán)丁基}氨基甲酸甲酯； N-{3，3-二氟-1-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1，2_a]吡啶_3_酰氨基}苯基)_1，2，4-貧惡二唑-5-基]環(huán)丁基}氨基甲酸甲酯，和 N- {5- [5- (3，3- 二氟環(huán)丁基)-1，2，4- _ 二唑-3-基]-2-甲基苯基} _6_ [ (2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺。
23.權(quán)利要求1的化合物，其選自: N-{5-[5-(3，3-二氟環(huán)丁基)-1，2，4_遞二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1，2_a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[(IR)-2，2- 二氟環(huán)丙基]-1，2，4_嗔二挫-3-基}_2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N-(5-{5-[(IS) -2，2- 二氟環(huán)丙基]-1，2，4- T# 二唑_3_基}_2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺； N- (5- {5- [ (IS, 2R) -2-氟環(huán)丙基]-1，2，4- 二唑-3-基}_2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺，和 N-(5-{5-[(IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，2，4-碼二挫_3_基}_2_甲基苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-甲酰胺。
24.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-23中任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
25.用于治療由有其需要的患者中的激酶介導(dǎo)的疾病的藥物，其中所述藥物包含治療有效量的權(quán)利要求1-23中任意一項的化合物，所述激酶選自c-kit、PDGFRa和TOGFRi^，并且所述疾病是肥大細胞相關(guān)的疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性病癥、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、自身免疫 性疾病、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚病學(xué)疾病、肺動脈高壓(PAH)或原發(fā)性肺高壓(PPH)。
26.權(quán)利要求25的藥物，其中所述疾病是哮喘、變應(yīng)性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
27.權(quán)利要求1-23中任意一項的化合物在制備用于治療其中牽涉激酶調(diào)節(jié)的患者的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述激酶選自c_kit、roGFRa和TOGFRii。
28.用于治療其中牽涉激酶調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其中所述方法包括向需要此治療的系統(tǒng)或受試者施用有效量的權(quán)利要求1-23中任意一項的化合物，其中所述激酶選自c-kit、PDGFR a 和 PDGFR β。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述疾病是肥大細胞相關(guān)的疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性病癥、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、自身免疫性疾病、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚病學(xué)疾病、肺動脈高壓(PAH)或原發(fā)性肺高壓(PPH)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述疾病是哮喘、變應(yīng)性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
31.調(diào)節(jié)激酶活性的方法，包括向有其需要的系統(tǒng)或受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至23中任意一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物，其中所述激酶是c-kit、PDGFR a 和 PDGFR β。
32.權(quán)利要求1至23中任意一項的化合物，其用于治療由c-kit、roGFRa,PDGFR^或其組合介導(dǎo)的疾病，其中疾病選自肥大細胞相關(guān)的疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性病癥、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、自身免疫性疾病、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚病學(xué)疾病、肺動脈高壓(PAH)和原發(fā)性肺高壓(PPH)。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中所述疾病是哮喘、變應(yīng)性鼻炎、肺動脈高壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
【文檔編號】A61P3/00GK103764653SQ201280042763
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月1日
【發(fā)明者】V·葉, 李小林, 劉曉東, J·洛倫, V·莫爾泰尼, J·納巴卡, B·源, H·M·J·彼得拉西 申請人:Irm責任有限公司