芳香性酰胺基噻唑、含有它的化妝或皮膚科制劑以及它們的克服和預(yù)防不期望的皮膚色 ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】如下通式的芳香性酰胺基噻唑，其中R1=-C3-C24-芳基（必要時(shí)用-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙?；鶈稳〈蚨嗳〈?，多羥基取代，其中這些羥基官能團(tuán)可以以縮醛的形式結(jié)合）、-C3-C24-雜芳基（必要時(shí)用-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙?；鶈稳〈蚨嗳〈?，多羥基取代，其中這些羥基官能團(tuán)可以以縮醛的形式結(jié)合）、-C3-C24-芳基-C1-C24-烷基（直鏈和支鏈的）、-C3-C24-雜芳基-C1-C24-烷基（直鏈和支鏈的）、-C3-C24-芳基-C1-C24-烷基-羥基（直鏈和支鏈的）、-C3-C24-雜芳基-C1-C24-烷基-羥基（直鏈和支鏈的）、-2-羥基苯基、-3-羥基苯基、-4-羥基苯基、-吡啶-2-基、-吡啶-3-基、-吡啶-4-基、吡啶-1(2H)-基、-嘧啶-2-基、-吡嗪-2-基、-嘧啶-4-基、-噠嗪-3-基、-噠嗪-4-基、-嘧啶-2-基、-嘧啶-5-基、-1,2,4-三嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、-1,2,3-三嗪-4-基、-1,2,3-三嗪-5-基、-1,2,3,4-四嗪-5-基、-1,2,3,5-四嗪-4-基、-1,2,4,5-四嗪-3-基、-五嗪-6-基、-噻唑、-咪唑、-惡唑、-異惡唑、-NH-芳基（必要時(shí)用-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙酰基單取代或多取代，多羥基取代，其中這些羥基官能團(tuán)可以以縮醛的形式結(jié)合）、-NH-雜芳基（必要時(shí)用-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH2、-CN、乙?；鶈稳〈蚨嗳〈嗔u基取代，其中這些羥基官能團(tuán)可以以縮醛的形式結(jié)合）、單(羥基烷基)-苯基-、低聚(羥基烷基)-苯基，以及具有有效含量的一種或多種芳香性酰胺基噻唑的化妝或皮膚科制劑及其用于化妝或皮膚科處理和/或預(yù)防不期望的皮膚色素沉著的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】芳香性酰胺基噻唑、含有它的化妝或皮膚科制劑以及它們的克服和預(yù)防不期望的皮膚色素沉著的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新穎的芳香性酰胺基噻唑或者說(shuō)芳酰胺基噻唑，具有一定含量的一種或多種這樣的芳香性酰胺基噻唑或者說(shuō)芳酰胺基噻唑的化妝或皮膚科制劑，以及這樣的芳香性酰胺基噻唑或包含這樣的芳香性酰胺基噻唑的制劑的用于克服和預(yù)防不期望的皮膚色素沉著的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]黑色素細(xì)胞對(duì)皮膚色素沉著負(fù)責(zé)，這些黑色素細(xì)胞在表皮最下層(基底層)中，在基底細(xì)胞旁作為視皮膚類(lèi)型而定孤立地或者以或多或少的頻率出現(xiàn)的、形成色素的細(xì)胞而存在。
[0003]黑色素細(xì)胞含有作為特征細(xì)胞器的黑素體，在該黑素體中形成黑色素。此外在通過(guò)紫外線輻射刺激的情況下，黑色素劇烈形成。黑色素通過(guò)表皮的活性層(角化細(xì)胞)最終轉(zhuǎn)移至角質(zhì)層(角質(zhì)細(xì)胞)，并且或多或少地導(dǎo)致明顯的褐色至褐黑色的皮膚顏色。
[0004]黑色素作為氧化過(guò)程的終產(chǎn)物形成，在該氧化過(guò)程中，酪氨酸在酪氨酸酶的協(xié)助下通過(guò)多個(gè)中間體轉(zhuǎn)化為褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA (二羥基吲哚羧酸)和DH1-黑色素(二羥基吲哚))或在含硫化合物的參與下轉(zhuǎn)化為發(fā)紅的褐黑色素。DHICA-黑色素和DH1-黑色素通過(guò)共同的 中間體多巴醌和多巴色素產(chǎn)生。多巴色素部分地在其他酶的參與下轉(zhuǎn)化為吲哚_5，6-醌-羧酸或吲哚-5，6-醌，由此，產(chǎn)生所述兩種真黑色素。
[0005]另外，黑色素的產(chǎn)生通過(guò)中間產(chǎn)物多巴醌和半胱氨酰多巴來(lái)進(jìn)行。黑色素合成酶的表達(dá)通過(guò)特異性轉(zhuǎn)錄因子(小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，MITF)來(lái)控制。除了所描述的黑色素合成的酶促過(guò)程之外，黑色素體中其他蛋白質(zhì)對(duì)于色素生成也是重要的。在此，所謂的P-蛋白質(zhì)似乎具有重要作用，但其中，確切功能尚不明確。
[0006]除了上文描述的黑色素細(xì)胞中黑色素合成的過(guò)程之外，皮膚色素沉著時(shí)黑色素體的轉(zhuǎn)移、其在表皮中的殘留及其分解還有黑色素的分解都具有重要意義?？梢宰C實(shí)的是，PAR-2-受體對(duì)于黑色素體從黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)移至角化細(xì)胞來(lái)說(shuō)是重要的(M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sc1.，113:3093-101)。
[0007]此外，黑色素體的尺寸和形狀影響其光散射性質(zhì)并因此影響皮膚的顏色外觀。因此，對(duì)于非洲黑人的情況，發(fā)現(xiàn)極大的獨(dú)立存在的球狀黑色素體，而對(duì)于白種人的情況，發(fā)現(xiàn)的是較小的以群組出現(xiàn)的黑色素體。
[0008]皮膚色素過(guò)度沉著的問(wèn)題具有多種原因，而且是許多生物學(xué)過(guò)程的伴發(fā)癥狀，例如紫外線輻射(例如曬斑、雀斑)、遺傳傾向、皮膚在傷口治愈或愈合(炎癥后色素過(guò)度沉著)時(shí)的或皮膚老化(例如老年斑)時(shí)的異常色素沉著。
[0009]炎癥反應(yīng)之后，皮膚的色素系統(tǒng)發(fā)生反應(yīng)，并伴隨有部分相反的反應(yīng)。這既可導(dǎo)致炎癥后色素過(guò)度沉著，也可導(dǎo)致色素沉著不足。炎癥后白化癥經(jīng)常伴隨特異反應(yīng)、紅斑狼瘡和牛皮癬出現(xiàn)。人類(lèi)皮膚的色素系統(tǒng)在炎癥現(xiàn)象之后的不同反應(yīng)形式仍未被完全了解。[0010]炎癥后色素過(guò)度沉著的問(wèn)題經(jīng)常出現(xiàn)于更深色的皮膚類(lèi)型。特別的，對(duì)于男性有色人種來(lái)說(shuō)須部假性毛囊炎的問(wèn)題是公知的，該問(wèn)題伴隨或招致化妝方面不期望的異常色素沉著。黃褐斑的形式(特別在亞洲女性臉部和胸頸部產(chǎn)生)以及皮膚不規(guī)則色素沉著的各種形式也屬于炎癥后色素過(guò)度沉著。此外，黑眼圈也被視為一種形式的炎癥后色素過(guò)度沉著，其中，潛在的炎癥通常以亞臨床方式發(fā)生。
[0011]在許多情況下，這種炎癥后異常色素沉著通過(guò)太陽(yáng)光(紫外線)的作用而得到強(qiáng)化，但不會(huì)導(dǎo)致紫外線引發(fā)的炎癥(曬傷)。
[0012]抵抗皮膚色素沉著的有效成分和制劑是公知的。實(shí)際應(yīng)用中基本是基于對(duì)苯二酚的配劑，該配劑一方面在數(shù)周應(yīng)用之后才顯示出其效果，另一方面，該配劑過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用出于毒性原因而令人擔(dān)心。Albert Kligman等人研發(fā)了所謂的“Triformula(三合一處方)”，其表現(xiàn)為0.1%維甲酸、5.0%對(duì)苯二酚、0.1%地塞米松的組合(A.Kligman, 1975, Arch.Dermatol.，111:40-48)。然而，所述配方由于可能導(dǎo)致皮膚色素系統(tǒng)中不可逆的變化而極具爭(zhēng)議。
[0013]此外，使用脫皮法(化學(xué)的和力學(xué)的“去皮/去死皮(Peeling)”)，然而脫皮法通常伴隨有炎癥反應(yīng)，并且由于隨后出現(xiàn)的炎癥后色素過(guò)度沉著甚至可導(dǎo)致更嚴(yán)重的色素沉著(而非減少的色素沉著)。所有這些常見(jiàn)的方法(其也用于處理炎癥后色素過(guò)度沉著)的特征在于嚴(yán)重的副作用。
[0014]此外公知了各種其他的，以皮膚增白效果加以描述的物質(zhì)。在此特別要列出的是，十六碳烯-1，16- 二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗壞血酸及其衍生物、黃酮類(lèi)、鞣花酸及其衍生物、凝血酸及不 同的間苯二酚衍生物，例如4-正丁基間苯二酚、4-正己基間苯二酚和4-(1-苯乙基)苯-1，3-二醇。
[0015]J.M.Ready 在公開(kāi)文獻(xiàn)(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter17(2007)6871-6875)中描述了特別是經(jīng)取代的噻唑衍生物對(duì)于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。
[0016]在Shiseido公司的專(zhuān)利申請(qǐng)(W02009/099195)中描述了用于皮膚增白的經(jīng)取代的噻唑胺或氫化噻唑胺。
[0017]以上所列出的現(xiàn)有技術(shù)中描述的物質(zhì)顯示了中等的效果和/或差的蓋侖氏穩(wěn)定性。
[0018]黑眼圈同樣可能作為色素沉著紊亂的結(jié)果而產(chǎn)生，其中，黑眼圈還相應(yīng)于一般性的壓力，例如不足的睡眠或單純地通過(guò)眼睛疲勞而顯現(xiàn)。在較年輕的人的情況下，經(jīng)過(guò)充足的夜間睡眠后癥狀再次消失，但是較長(zhǎng)的一段時(shí)間后狀況可轉(zhuǎn)為慢性的并且對(duì)于涉及的人變?yōu)榉浅＠_的。針對(duì)這種皮膚表現(xiàn)還缺乏足夠有前途的有效物質(zhì)和處理可能性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019]如下發(fā)明的目的是為有缺陷的現(xiàn)有技術(shù)提供補(bǔ)救。
[0020]本發(fā)明所基于的所述目的的解決方案在于如下通式的芳香性酰胺基噻唑:
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種根據(jù)以下通式的芳香性酰胺基噻唑:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳香性酰胺基噻唑，其特征在于，X選自經(jīng)取代的苯基基團(tuán)，并且Y、R1和R2具有在權(quán)利要求1中所定義的特征。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的芳香性酰胺基噻唑，其特征在于，X選自經(jīng)取代的苯基基團(tuán)，其中取代基(Z)能夠選自-H、-0Η、-F、-Cl、-Br、-1、-OMe, -NH2, -CN、乙?；⑶夷軌蚴窍嗤幕虿煌?，并且Y、!?1和R2具有在權(quán)利要求1中所定義的特征
4.根據(jù)權(quán)利要求或3所述的芳香性酰胺基噻唑，其特征在于，所述芳香性酰胺基噻唑具有如下結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的芳香性酰胺基噻唑，其特征在于，所述芳香性酰胺基噻唑具有如下結(jié)構(gòu):

6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的芳香性酰胺基噻唑，其特征在于，所述芳香性酰胺基噻唑具有如下結(jié)構(gòu):
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的芳香性酰胺基噻唑，其特征在于，所述芳香性酰胺基噻唑具有如下結(jié)構(gòu):
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的芳香性酰胺基噻唑，其特征在于，所述芳香性酰胺基噻唑具有如下結(jié)構(gòu)之一:

9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，一種或多種所述噻唑作為鹵化物、碳酸鹽、抗壞血酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽和/或磷酸鹽存在。
10.一種具有一定含量的、如所述在前述權(quán)利要求中任一所定義的那樣的一種或多種芳香性酰胺基噻唑的化妝或皮膚科制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，所述制劑含有相對(duì)于制劑的總重量的0.000001至10重量％，特別是0.0001至3重量％，非常特別是0.001至I重量％的一種或多種根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所定義的芳香性酰胺基噻唑。
12.—種或多種根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的芳香性酰胺基噻唑的、或者含有一種或多種所述芳香性酰胺基噻唑的制劑的、用于化妝或皮膚科處理和/或預(yù)防不期望的皮膚色素沉著的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/426GK103930409SQ201280046278
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月23日
【發(fā)明者】路哲爾·科爾比, 薩布里納·阿爾海特, 邁克爾·沃爾曼, 托爾斯滕·施勒格爾, 卡特琳·舍納, 托比亞斯·曼, 沃爾弗拉姆·格爾瓦特 申請(qǐng)人:拜爾斯道夫股份公司