用于治療病毒性疾病的組合物及方法
【專利摘要】本文描述了取代的全氫吡咯并吡啶及其用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關(guān)疾病以及治療BVDV感染的方法。此外，包含該取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物可用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關(guān)疾病。所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或它們的組合。
【專利說明】用于治療病毒性疾病的組合物及方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請依據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求于2011年8月24日提交的第61/526，908號美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。所提及的申請所述的公開內(nèi)容以其整體援引加入本文，包括向美國專利商標局原始提交的所有信息。
[0003]序列表
[0004]本申請包含序列表，其已通過EFS-Web以ASCII格式提交并且以其整體援引加入本文。于2012年8月23日創(chuàng)建的所述ASCII副本名為119221_SEQ_ST25.txt且大小為2,953字節(jié)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005]本文所述的發(fā)明涉及取代的全氫吡咯并吡啶以及其用于治療病毒感染的方法。特別地，本文所述的發(fā)明涉及取代的全氫吡咯并吡啶以及其用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關(guān)疾病以及BVDV感染的方法。
[0006]發(fā)明背景及概述
[0007]獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS) (I)是至少部分由逆轉(zhuǎn)錄病毒人免疫缺陷病毒(HIV)⑵引起的疾病。AIDS和AIDS相關(guān)疾病導致免疫系統(tǒng)的逐漸衰退并且使受HIV感染的個體易受機會性感染以及最終導致死亡的腫瘤形成的影響。目前用于這些疾病的療法包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，其通常涉及HIV蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物的混合劑。已經(jīng)報道了該療法在許多受HIV感染的個體的一般健康和生活質(zhì)量方面提供了顯著的改善。該發(fā)現(xiàn)還與HIV相關(guān)性發(fā)病率和死亡率的顯著降低有關(guān)(3)。即使如此，HIV蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物混合劑仍未治愈HIV感染的患者，并且一旦治療停止，也未能預(yù)防AIDS的復發(fā)。已報道取消該療法的患者未從該挽救生命的治療中受益。此外，對于相當一部分AIDS患者而言，該治療所實現(xiàn)的結(jié)果遠遠低于最佳結(jié)果，這歸因于多種因素，包括治療不耐受、不期望的副作用、其他感染，并且最顯著的是耐藥性HIV毒株的出現(xiàn)(4)。對用于AIDS、AIDS相關(guān)疾病和HIV感染的其他治療存在持續(xù)的需求。
[0008]正義單鏈RNA病毒的黃病毒科(Flaviviridae)的一員是牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。該病毒的感染在牛和其他反芻動物以及豬中產(chǎn)生嚴重的粘膜疾病。BVDV牛感染的標志為鼻、口和胃腸道的粘膜潰瘍，其導致持續(xù)的分泌唾液、流涕、咳嗽和/或腹瀉。因此，在動物之間存在迅速的病毒傳播。病毒還使小牛死產(chǎn)、持續(xù)性感染或遭受生長遲緩和/或呈現(xiàn)嚴重的神經(jīng)性畸形。BVDV的經(jīng)濟影響是顯著的，然而難以精確估量其的水平，因為某些感染仍是未確診的，或者某些損失未被認為歸因于該病毒。(參見，例如，Buckwold等人,Antivirus Research2003, 60, 1 ；Finkielsztein 等人,2010, Current MedicinalChemistryl7, 2933 ;前述出版物以及本文引用的每篇其他出版物均援引加入本文)。因此，有效的療法可用于降低BVDV的經(jīng)濟影響。此類黃病毒科的其他疾病成員包括西尼羅病毒和革登熱。
[0009]本文已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全氫吡咯并吡啶是活性抗HIV藥劑。本文還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全氫吡咯并吡啶對黃病毒科病毒和相關(guān)疾病是有活性的。本文還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全氫吡咯并吡啶是活性抗BVDV藥劑。本文還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全氫吡咯并吡啶是活性抗BVDV藥劑。本文還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全氫吡咯并吡啶是活性抗BVDV藥劑。
[0010]在一示例性實施方案中，本文描述了用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關(guān)疾病的取代的全氫吡咯并吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關(guān)疾病的包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0011]在另一實施方案中，本文描述了用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關(guān)疾病的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物在制備用于治療患有HIV感染、AIDS和AIDS相關(guān)疾病的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0012]在另一示例性實施方案中，本文描述了用于治療BVDV感染的取代的全氫吡咯并吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用于治療BVDV感染的包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0013]在另一實施方案中，本文描述了用于治療BVDV感染的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物在制備用于治療患有BVDV感染的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0014]在另一示例性實施方案中，本文描述了用于治療西尼羅病毒感染的取代的全氫吡咯并吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用于治療西尼羅病毒感染的包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0015]在另一實施方案中，本文描述了用于治療西尼羅病毒感染的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物在制備用于治療患有西尼羅病毒感染的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0016]在另一示例性實施方案中，本文描述了用于治療登革熱的取代的全氫吡咯并吡啶。在另一實施方案中，本文描述了用于治療登革熱的包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。例示地，所述組合物包含一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑或者它們的組合。
[0017]在另一實施方案中，本文描述了用于治療登革熱的方法，其中所述方法包括給藥取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物。在另一實施方案中，本文描述了一種或多種取代的全氫吡咯并吡啶和/或包含取代的全氫吡咯并吡啶的藥物組合物在制備用于治療患有登革熱的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0018]附圖簡述
[0019]圖1示出實施例1對感染有HIV的IL-2和植物血細胞凝集素(PHA)刺激的培養(yǎng)的人外周血單核細胞(PBMC)中的HIV復制的影響。
[0020]圖2示出五種受試的取代的全氫吡咯并吡啶對IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC的活力的表觀效應(yīng)(apparent effect)的缺乏。用取代的全氫吡咯并吡啶孵育PBMC6天。
[0021]圖3示出取代的全氫吡咯并吡啶誘導的來自三個不同知情捐贈者的HIV-感染的IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC中的p24抗原水平的降低。
[0022]圖4表明實施例1在每一濃度下顯著抑制逆轉(zhuǎn)錄。
[0023]圖5表明實施例1在每一濃度下顯著抑制病毒整合。
[0024]圖6A-C表明實施例1在每一濃度下顯著抑制病毒轉(zhuǎn)錄。
[0025]圖7示出實施例1對BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性(apparentcytotoxicity)的缺乏。
[0026]圖8示出實施例4對BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性的缺乏。
[0027]圖9示出實施例10對 BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性的缺乏。
[0028]圖10示出實施例101對BVDV的效力和BT細胞中的表觀細胞毒性的缺乏。
[0029]發(fā)明詳述
[0030]本文發(fā)現(xiàn)取代的全氫吡咯并吡啶(包括八氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶在內(nèi))用于治療病毒性疾病，例如HIV感染和/或BVDV感染。不受理論的限制，本文確信取代的全氫吡咯并吡啶降低了受感染細胞的病毒載量。
[0031]應(yīng)理解，本文所用的術(shù)語“全氫吡咯并吡啶”以及由本文所述通式表示的各種實施方案通常是指母體化合物及其藥學可接受的鹽，包括酸和/或堿加成鹽。此外，應(yīng)理解術(shù)語全氫吡咯并吡啶包括化合物的各種前藥，如本文所述。
[0032]在一實施方案中，本文描述了用于治療患有HIV的患者或宿主動物的化合物，即，所述式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0033]
【權(quán)利要求】
1.用于治療患有Hiv感染或相關(guān)疾病、或黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染或相關(guān)疾病、或者它們的組合的宿主動物的組合物，所述組合物包含下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物中的環(huán)稠合的立體化學是順式的。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，

4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽

5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的芳基?；?。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的芳基羰基。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的苯甲酰基。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1為苯甲?；?。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1為任選被取代的吡啶甲?；?br> 10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1為吡啶甲酰基。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1為吡啶-3-甲酰基。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2為任選被取代的芳基。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2為任選被取代的苯基。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2為被鹵素、烷氧基或其組合取代的苯基。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2為鹵代苯基。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2為烷氧基苯基。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2為被供電子基團取代的苯基。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R2為甲氧基苯基。
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3為任選被取代的芳基烷基。
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3為任選被取代的芳基亞甲基。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3為任選被取代的芐基。
22.如權(quán)利要求 1所述的組合物，其中R3為被吸電子基團取代的芐基。
23.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3為鹵素取代的芐基。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3為被氟、氯或其組合取代的芐基。
25.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3為氟芐基。
26.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R3為氯芐基。
27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4為氫或烷基。
28.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R4為氫。
29.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中R2位于C-3處。
30.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的組合物，其用于治療HIV。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述宿主動物是人類。
32.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的組合物，其用于治療西尼羅病毒。
33.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的組合物，其用于治療登革熱。
34.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的組合物，其用于治療BVDV。
35.如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述宿主動物是?？苿游?。
36.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物在制備用于治療患有HIV的宿主動物的藥物中的用途。
37.用于治療患有HIV的宿主動物的方法，所述方法包括以下步驟:向所述宿主動物給藥治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物，所述化合物是單獨的或者是其與一種或多種載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合的組合物的形式。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述宿主動物是人類。
39.如權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物在制備用于治療患有BVDV的宿主動物的藥物中的用途。
40.用于治療患有BVDV的宿主動物的方法，所述方法包括以下步驟:向所述宿主動物給藥治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1至29中任一項所述的化合物，所述化合物是單獨的或者是其與一種或多種載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合的組合物的形式。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述宿主動物是?？苿游?。
【文檔編號】A61K31/437GK103957911SQ201280052057
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月24日
【發(fā)明者】E·休伯曼 申請人:Novadrug有限責任公司