用于治療神經(jīng)變性疾病的尿苷二磷酸衍生物、組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及尿苷二磷酸(UDP)衍生物、包含治療有效量的那些UDP衍生物的組合物和在治療對(duì)P2Y6受體的配體例如激動(dòng)劑有響應(yīng)的障礙，例如神經(jīng)元障礙，包括神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病)和創(chuàng)傷性CNS損傷以及疼痛中使用那些衍生物或組合物的方法。
【專利說(shuō)明】用于治療神經(jīng)變性疾病的尿苷二磷酸衍生物、組合物和方
法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求享有2011年9月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/541，919的利益和優(yōu)先權(quán)，通過(guò)引用將該臨時(shí)專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及用于治療對(duì)P2Y6受體有響應(yīng)的神經(jīng)變性、疼痛和創(chuàng)傷性腦損傷的化合物、組合物和方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]P2Y受體是被天然存在的胞外核苷酸(包括，例如，腺嘌呤類(lèi)核苷酸和嘧啶類(lèi)核苷酸)選擇性活化的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。存在兩種P2Y受體簇:Gq偶聯(lián)的P2Y1樣受體，包括P2Y1^fui亞型；以及Gi偶聯(lián)的P2Y12樣受體，包括P2Y12，13，14亞型。在這4種P2Y受體，即P2Y2,4，6，η亞型(它們可以被嘧啶類(lèi)核苷酸活化)中，P2Y2亞型和P2Y4亞型被尿苷三磷酸(UTP)活化，P2Y6被尿苷二磷酸(UDP)活化，且P2Y14被UDP或UDP-葡萄糖活化。
[0006]P2Y6受體牽涉大量障礙，其包括，例如，神經(jīng)變性、骨質(zhì)疏松癥、骨骼肌中的局部缺血效應(yīng)和糖尿病。據(jù)報(bào)道P2Y6受體激動(dòng)劑抵抗星細(xì)胞瘤細(xì)胞中腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且誘導(dǎo)局部缺血性后腿骨骼肌模型中的保護(hù)作用。還報(bào)道P2Y6受體在被其內(nèi)源性激動(dòng)劑m)P活化時(shí)在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的吞噬作用中起作用。例如，參見(jiàn)Malmsjo等人BMCPharmacol.2003, 3, 4 ；BaIasubramanian 等人 Biochem.Pharmacol.2010, 79, 1317-1332 ；Kim 等人 Cell.Mol.Neurobiol.2003，23，401-418 ;Mamedova 等人 Pharmacol.Res.2008，58，232-239 ；Korcok 等人 J.Biol.Chem.2005，58，232-239 ；以及 Koizumi 等人Nature, 2007, 446，1091-1095。這些報(bào)道提示P2Y6受體的配體在探索P2Y6受體相關(guān)病癥的新治療中有意義。
[0007]因此，對(duì)P2Y6受體的新配體(例如激動(dòng)劑)存在需求，它們可用于治療對(duì)該受體有響應(yīng)的障礙(包括神經(jīng)變性、創(chuàng)傷性腦損傷和疼痛)的治療的治療性制劑中。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明通過(guò)提供式I和II的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽滿足了上文提到的需
求:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自-OR5、-SR5、-NR5R6和-OC(O)R5。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是具有至多5個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的雜原子的(C5-C10)-芳族環(huán)，其中該芳族環(huán)獨(dú)立地并任選地被一個(gè)或多個(gè)R7取代。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A是具有至多2個(gè)選自N、0和S的雜原子的任選取代的5元或6元芳族環(huán)。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中A是具有至多4個(gè)選自N、0和S的雜原子的任選取代的雙環(huán)芳族環(huán)。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中A選自如下基團(tuán):
7.權(quán)利要求6的化合物，其中A選自如下基團(tuán):
8.權(quán)利要求7的化合物，其中A是

9.權(quán)利要求1~8任一項(xiàng)的化合物，其中X是-O-。
10.權(quán)利要求1~9任一項(xiàng)的化合物，其中R1是-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R1是-H。
12.權(quán)利要求1~11任一項(xiàng)的化合物，其中Z是=O或=S。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Z是=O。
14.權(quán)利要求1~13任一項(xiàng)的化合物，其中W是=O或=S。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中W是=O。
16.權(quán)利要求1~15任一項(xiàng)的化合物，其中Y是任選地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的Cl-脂族基團(tuán)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Y是-CH2-。
18.權(quán)利要求1~15任一項(xiàng)的化合物，其中Y是任選地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-脂族基團(tuán)。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Y是-CH2-C(R4)2-。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中Y是_CH2 _ CH2 _。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地選自鹵素。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中兩次出現(xiàn)的R4都是-F。
23.權(quán)利要求19的化合物，其中每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是(C1-C3)-脂族基團(tuán)。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中兩次出現(xiàn)的R4都是-CH3。
25.權(quán)利要求1~24任一項(xiàng)的化合物，其中R2是-OR5。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R2是-OH。
27.權(quán)利要求1~26任一項(xiàng)的化合物，其中R3是-OR5。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R3是-OH。
29.式II的化合物:
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自-0R5、-SR5、-NR5R6和-OC(O)R5。
31.權(quán)利要求29或30的化合物，其中A選自如下基團(tuán):
32.權(quán)利要求31的化合物，其中A選自如下基團(tuán):
33.權(quán)利要求32的化合物，其中A是
34.權(quán)利要求29~33任一項(xiàng)的化合物，其中X是-O-。
35.權(quán)利要求29~34任一項(xiàng)的化合物，其中R1是_H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R1是-H。
37.權(quán)利要求29~36任一項(xiàng)的化合物，其中Z是=O或=S。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中Z是=O。
39.權(quán)利要求29~38任一項(xiàng)的化合物，其中W是=O或=S。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中W是=O。
41.權(quán)利要求29~40任一項(xiàng)的化合物，其中Y1是被氧代取代的Cl-脂族基團(tuán)。
42.權(quán)利要求29~40任一項(xiàng)的化合物，其中Y1是被至少一個(gè)氧代取代和任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)R4取代的C2-脂族基團(tuán)。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中Y1是-C(O)-C (R4)2-或-C (R4) 2_C (O) _。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中Y1是-C(O)- CH2 -或-CH2-C(O)-。
45.權(quán)利要求43的化合物，其中Y1中每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地選自鹵素。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中兩次出現(xiàn)的R4都是-F。
47.權(quán)利要求43的化合物，其中Y1中每次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地是(C1-C3)-脂族基團(tuán)。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中兩次出現(xiàn)的R4都是-CH3。
49.權(quán)利要求29~48任一項(xiàng)的化合物，其中R2是_0R5。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中R2是-OH。
51.權(quán)利要求29~50任一項(xiàng)的化合物，其中R3是-0R5。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中R3是-OH。
53.權(quán)利要求1或29的化合物，其中該化合物選自:
54.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物和可接受的載體、助劑或介質(zhì)。
55.治療有此需要的受試者的神經(jīng)變性疾病的方法，其包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病、帕金森病、輕度認(rèn)知障礙(MCI)、亨廷頓病、多發(fā)性硬化和腦血管意外。
57.治療有此需要的受試者的創(chuàng)傷性腦損傷的方法，其包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物。
58.治療有此需要的受試者的疼痛的方法，其包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述疼痛選自肌肉骨骼痛、纖維肌痛、肌盤(pán)膜痛、月經(jīng)期間的疼痛、骨關(guān)節(jié)炎期間的疼痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎期間的疼痛、胃腸道炎癥期間的疼痛、心肌炎癥期間的疼痛、多發(fā)性硬化期間的疼痛、神經(jīng)炎期間的疼痛、AIDS期間的疼痛、化療期間的疼痛、腫瘤痛、頭痛、CPS、中樞性疼痛、神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹、殘肢痛、幻肢痛、顳頜關(guān)節(jié)病癥、神經(jīng)損傷、偏頭痛、皰疹后神經(jīng)痛、因外傷而遭受的神經(jīng)性疼痛、截肢感染、代謝紊亂或神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病、與糖尿病相關(guān)的神經(jīng)性疼痛、偽感覺(jué)、甲狀腺功能減退、尿毒癥、維生素缺乏癥或酒精中毒、損傷后急性疼痛、手術(shù)后疼痛、急性疼痛風(fēng)期間的疼痛或手術(shù)產(chǎn)生的疼痛。
60.治療有此需要的受試者的唐氏綜合征(DS)的方法，其包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物。
61.權(quán)利要求55~60任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)選自下組的途徑給予所述化合物--局部、肺、體內(nèi)局部、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、表皮、眼、經(jīng)口、心室內(nèi)和鞘內(nèi)。
62.權(quán)利要求55~57或60任一項(xiàng)的方法,其中治療包括提供選自如下一種或多種的有益效果:改善認(rèn)知功能、預(yù)防或延遲認(rèn)知缺損、改善記憶和/或?qū)W習(xí)、減少淀粉狀蛋白斑塊負(fù)荷、增加突觸可塑性、改善海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)或促進(jìn)β淀粉狀蛋白清除。
63.改善有此需要的受試者的認(rèn)知功能的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的P2Y6激動(dòng)劑，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
64.減輕或延緩有此需要的受試者的認(rèn)知缺損的方法,其包括對(duì)該受試者給予有效量的P2Y6激動(dòng)劑，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
65.改善有此需要的受試者的海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的P2Y6激動(dòng)劑，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
66.提高有此需要的受試者中β淀粉狀蛋白清除速率的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的P2Y6激動(dòng)劑，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
67.權(quán)利要求62~65任一項(xiàng)的方法，其中P2Y6激動(dòng)劑是Μ)Ρ衍生物。
68.改善有此需要的受試者的認(rèn)知功能的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
69.減輕或延緩有此需要的受試者的認(rèn)知缺損的方法,其包括對(duì)該受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
70.改善有此需要的受試者的海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
71.提高有此需要的受試者中β淀粉狀蛋白清除速率的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物，其中所述有此需要的受試者具有阿爾茨海默病。
72.提高有此需要的受試者中β淀粉狀蛋白清除速率的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物，其中所述有此需要的受試者具有創(chuàng)傷性腦損傷。
73.提高有此需要的受試者中β淀粉狀蛋白清除速率的方法，其包括對(duì)該受試者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物，其中所述有此需要的受試者具有唐氏綜合征。
74.根據(jù)權(quán)利要求1~53任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物是P2Y6激動(dòng)劑。
75.使細(xì)胞中P2Y6激動(dòng)的方法，其包括使所述細(xì)胞與根據(jù)權(quán)利要求1~53或74任一項(xiàng)的前體藥物接觸。
【文檔編號(hào)】A61K31/7072GK103906745SQ201280053228
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】P·海登, 李勁波, 董靜慧, 斯蒂芬·莫斯, 拉奎爾·雷維拉-桑切斯 申請(qǐng)人:塔夫斯大學(xué)