用于治療高膽血癥和膽汁淤積性肝病的膽汁酸再循環(huán)抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了通過向有此需要的個體施用治療有效量的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽來治療和改善高膽血癥或膽汁淤積性肝病的方法。本發(fā)明還提供了用于治療和改善肝病、降低血清膽汁酸或肝臟膽汁酸水平、治療和改善瘙癢癥、減少肝酶或減少膽紅素的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
【專利說明】用于治療高膽血癥和膽汁淤積性肝病的膽汁酸再循環(huán)抑制
劑
相關(guān)串請的交叉引用
[0001]本申請要求2011年10月28日提交的美國臨時申請?zhí)?1/553，094、2012年3月6日提交的美國臨時申請?zhí)?1/607，487的權(quán)益，將這些申請通過引用以其整體并入本文。
【背景技術(shù)】
[0002]高膽血癥和膽汁淤積性肝病是與膽汁分泌受損(即，膽汁淤積)相關(guān)的肝病，與肝細胞中膽汁酸/鹽的細胞內(nèi)累積相關(guān)，并且通常是其繼發(fā)性肝病。高膽血癥的特征在于膽汁酸或膽汁鹽的血清濃度增加。膽汁淤積在臨床病理學上可分為阻塞性(通常是肝外)膽汁淤積和非阻塞性(或肝內(nèi))膽汁淤積兩個主要類別。非阻塞性肝內(nèi)膽汁淤積可進一步分為兩個主要的亞類，即由組成型缺陷性膽汁分泌引起的原發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積和由肝細胞損傷引起的繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積。原發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積包括諸如主要為具有相似臨床癥狀的成人型的良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積的疾病，以及影響兒童的I型、2型和3型進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積疾病。新生兒呼吸窘迫綜合征和肺炎通常與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積相關(guān)。有效的治療和預防受到限制。目前，高膽血癥和膽汁淤積性肝病的有效治療包括手術(shù)、肝移植及少有的施用熊二醇。需要針對高膽血癥和膽汁淤積性肝病有效且安全的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本文提供了用 于治療和改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的治療組合物和方法。在某些實施方案中，本文提供了用于治療或改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的頂端鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，本文提供了用于治療或改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0004]在某些實施方案中，本文提供了包含非系統(tǒng)性吸收的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽的組合物。在一些實施方案中，本文提供了包含本文所述的任何非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽的組合物。在一些實施方案中，本文提供了包含本文所述的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽以及第二藥劑的組合物。
[0005]本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的治療組合物和方法。在某些實施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0006]本文提供了用于降低血清膽汁酸水平或濃度或肝臟膽汁酸水平或濃度的治療組合物和方法。在某些實施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸水平或濃度或肝臟膽汁酸水平或濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸水平或濃度或肝臟膽汁酸水平或濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0007]在一些實施方案中，與施用本文提供的組合物之前的水平相比或與對照受試者相比，本文提供的組合物和方法使得血清或肝臟膽汁酸的水平降低至少50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%。在一些實施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少30%。在一些實施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少25%。在一些實施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少20%。在一些實施方案中，本文提供的方法使得血清或肝臟膽汁酸水平降低至少15%。
[0008]本文提供了用于治療或改善黃瘤的治療 組合物和方法。在某些實施方案中，本文提供了用于治療或改善黃瘤的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，本文提供了用于治療或改善黃瘤的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0009]本文提供了用于降低血清脂蛋白X水平或濃度的治療組合物。在某些實施方案中，本文提供了用于降低血清脂蛋白X水平或濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，本文提供了用于降低血清脂蛋白X水平或濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0010]在某些實施方案中，本文描述了用于降低有此需要的個體的膽紅素、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)或肝酶如堿性磷酸酶、ALT和AST的血漿水平的組合物和方法，其包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，該方法包括施用治療有效量的非系統(tǒng)性吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0011]在某些實施方案中，本文提供的方法包括施用抑制ASBT或任何有恢復力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白的化合物。在某些實施方案中，使用本文提供的化合物降低或抑制膽汁酸鹽在胃腸道中的再循環(huán)。在一些實施方案中，本文提供的方法降低了腸細胞內(nèi)膽汁酸/鹽或降低腸或肝細胞的壞死和/或?qū)δc或肝細胞結(jié)構(gòu)的損傷。在某些實施方案中，本文所述的膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑增強腸L-細胞的內(nèi)分泌肽分泌。
[0012]在某些實施方案中，本文所述方法通過增加膽汁酸/鹽的管腔內(nèi)濃度而后將其從糞便排出，從而降低有此需要的個體的總膽汁酸和血清膽汁酸或肝臟膽汁酸負載，來治療或改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病。在某些實施方案中，根據(jù)本文所述方法增加管腔內(nèi)膽汁酸濃度提供了對個體的已被高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病損傷的肝臟和/或腸的完整性的保護和/或控制。
[0013]在某些實施方案中，本文所述方法通過增加管腔內(nèi)濃度和/或降低膽汁酸/鹽的血清濃度或肝臟濃度來治療或改善有此需要的個體的瘙癢癥。在某些實施方案中，根據(jù)本文所述方法增加管腔內(nèi)膽汁酸濃度提供對個體的已被膽汁淤積性肝病損傷的肝臟和/或腸的完整性的保護和/或控制。
[0014]在某些實施方案中，本文所述方法通過增加膽汁酸/鹽的管腔內(nèi)濃度來降低有此需要的個體的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度。在某些實施方案中，根據(jù)本文所述方法增加管腔內(nèi)膽汁酸濃度提供對個體的已被膽汁淤積性肝病損傷的肝臟和/或腸的完整性的保護和/或控制。
[0015]在某些實施方案中，本文提供了用于治療或改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體的回腸末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了用于治療和改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體的回腸末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病(Wilson’s disease)、缺血性肝炎、肝臟炎癥、肝纖維化或慢性肝病。
[0016]在某些實施方案中，本文提供了用于治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實施方案中，本文提供了用于治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的藥物組合物，其中所述組合物包含ASBTI和藥學上可接受的賦形劑，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實施方案中，本文提供的組合物適于非系統(tǒng)性地施用于回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。
[0017]在某些實施方案中，本文提供了一種用于治療瘙癢癥的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或被配制成非系統(tǒng)吸收的。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療瘙癢癥的藥物組合物，其中該組合物包含ASBTI和藥學上可接受的賦形劑，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或被配制成非系統(tǒng)吸收的。在一些實施方案中，本文提供的組合物適于非系統(tǒng)性地施用于回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。
[0018]在某些實施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的藥物組合物，其中所述組合物包含ASBTI和藥學上可接受的賦形劑，其中ASBTI被非系統(tǒng)性地吸收或配制為非系統(tǒng)性吸收的。在一些實施方案中，本文提供的組合物適于非系統(tǒng)性地施用于回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。
[0019]在一些實施方案中，本文提供的ASBTI被最低限度地吸收或配制為最低限度吸收的。在一些實施方案中，將ASBTI非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。在一些實施方案中，將ASBTI非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的回腸、結(jié)腸和/或直腸。在一些實施方案中，少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在一個優(yōu)選的實施方案中，少于10%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在另一個優(yōu)選的實施方案中，少于5%的ASBTI被系統(tǒng)性吸收。在另一個優(yōu)選的實施方案中，少于I %的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。
[0020]在一個方面，本文提供了用于預防或治療有此需要的個體的高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體的胃腸道末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，本文提供了用于預防或治療有此需要的個體的瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體的胃腸道末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一個方面，本文提供了用于降低有此需要的個體的血清膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體的胃腸道末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，胃腸道末端為空腸、回腸、結(jié)腸或直腸。在一些實施方案中，胃腸道末端為回腸、結(jié)腸或直腸。在一些實施方案中，胃腸道末端為空腸。在一些實施方案中，胃腸道末端為回腸。
[0021]在某些實施方案中，膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病為阻塞性膽汁淤積、非阻塞性膽汁淤積、肝外膽汁淤積、肝內(nèi)膽汁淤積、原發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)、1型PFIC、2型PFIC、3型PFIC、良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)、I型BRIC、2型BRIC、3型BRIC、全腸胃外營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積、癌旁膽汁淤積、Stauffer綜合征、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、避孕相關(guān)的膽汁淤積、藥物相關(guān)的膽汁淤積、感染相關(guān)的膽汁游積、杜賓-約翰遜(Dubin-Johnson)綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、膽石病、Alagille綜合征、膽道閉鎖、Kasai術(shù)后膽道閉鎖、肝臟移植后膽道閉鎖、肝臟移植后膽汁淤積、肝臟移植后相關(guān)的肝病、腸衰竭相關(guān)的肝病、膽汁酸介導的肝損傷、MRP2缺陷綜合征或新生兒硬化性膽管炎。在一些實施方案中，小兒膽汁淤積性肝病為本文所述的肝病的小兒形式。
[0022]在某些實施方案中，高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的特征為具有一種或多種選自以下的癥狀:黃疸、瘙癢癥、硬化、新生兒呼吸窘迫綜合征、肺炎、增加的血清膽汁酸濃度、增加的肝臟膽汁酸濃度、增加的血清膽紅素濃度、肝細胞損傷、肝臟瘢痕形成、肝衰竭、肝腫大、黃瘤、吸收不良、脾腫大、腹瀉、胰腺炎、肝細胞壞死、巨細胞形成、肝細胞癌、胃腸道出血、門靜脈高血壓、聽力喪失、疲勞、食欲不振、厭食、異味、黑尿、稀糞便、脂肪瀉、發(fā)育停滯。
[0023]在一些情況下，上述任何方法或組合物減少或改善有此需要的小兒個體的高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的癥狀，和/或降低癥狀的嚴重性，和/或減少高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的復發(fā) 。在一些情況下，上述任何方法或組合物減少或改善有此需要的小兒個體的瘙癢癥。在一些情況下，上述任何方法或組合物降低有此需要的小兒個體的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度。在一些情況下，對于上述任何方法或組合物而言，個體為小于2歲的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為0-18個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為1-18個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為2-18個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為3-18個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為4-18個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為6-18個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為18-24個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為6-12個月的嬰兒。在一些情況下，對于本文所述的任何方法和/或組合物，所述個體為年齡為約2至約10歲的兒童。在一些情況下，所述個體小于10歲。在一些情況下，所述個體大于10歲。在一些情況下，所述個體為成人。
[0024]在某些實施方案中，本文提供了使用抑制頂端鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT)的化合物或其藥學上可接受的鹽或任何有恢復力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白用于治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的治療方法和組合物。在某些情況下，使用本文提供的化合物降低或抑制膽汁酸鹽在胃腸道內(nèi)的再循環(huán)。在一些實施方案中，本文提供的方法減少了腸細胞內(nèi)的膽汁酸/鹽、和/或由高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病導致的對回腸或肝細胞結(jié)構(gòu)的損傷，和/或使腸內(nèi)壁或肝臟再生。在一些實施方案中，膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑為非系統(tǒng)性化合物。在其他實施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑為非系統(tǒng)性地遞送的系統(tǒng)性化合物。在其他實施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑為系統(tǒng)性化合物。在某些實施方案中，本文所述的膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑增強了腸L細胞的腸內(nèi)分泌肽分泌。
[0025]在某些實施方案中，本文提供了利用抑制頂端鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者任何有恢復力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白來治療瘙癢癥的治療方法和組合物。在某些情況下，使用本文提供的化合物減少或抑制了胃腸道中膽汁酸鹽的再循環(huán)。在一些實施方案中，本文提供的方法減少了腸細胞內(nèi)的膽汁酸/鹽、和/或由膽汁淤積性肝病導致的對回腸或肝細胞結(jié)構(gòu)的損傷，和/或使腸內(nèi)壁或肝臟再生。在一些實施方案中，膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑為非系統(tǒng)性化合物。在其他實施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑為非系統(tǒng)性地遞送的系統(tǒng)性化合物。在其他實施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑為系統(tǒng)性化合物。在某些實施方案中，本文所述的膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑增強了腸L細胞的腸內(nèi)分泌肽分泌。 [0026]在某些實施方案中，本文提供了利用抑制頂端鈉依賴性膽汁轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT)的化合物或其藥學上可接受的鹽或者任何有恢復力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白來降低血清膽汁酸濃度的治療方法和組合物。在某些情況下，使用本文提供的化合物減少或抑制了胃腸道中膽汁酸鹽的再循環(huán)。在一些實施方案中，本文提供的方法減少了腸細胞內(nèi)的膽汁酸/鹽、和/或由膽汁淤積性肝病導致的對回腸或肝細胞結(jié)構(gòu)的損傷，和/或使腸內(nèi)壁或肝臟再生。在一些實施方案中，膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑為非系統(tǒng)性化合物。在其他實施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑為非系統(tǒng)性地遞送的系統(tǒng)性化合物。在其他實施方案中，膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑為系統(tǒng)性化合物。在某些實施方案中，本文所述的膽汁轉(zhuǎn)運抑制劑增強了腸L細胞的腸內(nèi)分泌肽分泌。
[0027]在上述方法的一些實施方案中，ASBTI為如本文所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。在上述方法的一些實施方案中，ASBTI為如本文所述的式II的化合物或其藥學上可接受的鹽。在上述方法的一些實施方案中，ASBTI為如本文所述的式III的化合物或其藥學上可接受的鹽。在上述方法的一些實施方案中，ASBTI為如本文所述的式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽。在上述方法的一些實施方案中，ASBTI為如本文所述的式V的化合物或其藥學上可接受的鹽。在上述方法的一些實施方案中，ASBTI為如本文所述的式VI或式VID的化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0028]在一些實施方案中，本文提供了用于治療或改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病(Wilson’ s disease)、缺血性肝炎、肝臟炎癥、肝纖維化或慢性肝病。在一些實施方案中，本文提供了用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了用于增加患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了用于降低血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式I的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0029]在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病、缺血性肝炎、肝臟炎癥、肝纖維化或慢性肝病。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于提高患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于降低患有膽汁淤積性肝病的個體的血清膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式II的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0030]在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療和改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述 肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病、缺血性肝炎、肝臟炎癥、肝纖維化或慢性肝病。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于提高患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于降低患有膽汁淤積性肝病的個體的血清膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式III的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0031]在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療和改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病、缺血性肝炎、肝臟炎癥、肝纖維化或慢性肝病。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于提高患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于降低患有膽汁淤積性肝病的個體的血清膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式IV的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0032]在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療和改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病、缺血性肝炎、肝臟炎癥、肝纖維化或慢性肝病。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于提高患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于減少患有膽汁淤積性肝病的個體的血清膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式V的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0033]在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療和改善高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療或改善肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病、缺血性肝炎、肝臟炎癥、肝纖維化或慢性肝病。在一些實施方案 中，本文提供了一種用于治療或改善瘙癢癥的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于提高患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體的腸內(nèi)分泌肽或激素水平的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本文提供了一種用于減少患有膽汁淤積性肝病的個體的血清膽汁酸濃度的方法，該方法包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的式VI的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。
[0034]在某些實施方案中，ASBTI為本文所述的抑制膽汁酸/鹽在個體的胃腸道內(nèi)再循環(huán)的任何化合物。在某些實施方案中，ASBTI為(_)-(3R，5R)-反式-3-丁
基_3_乙基_2，3, 4，5_四氧-7, 8_ 二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氣雜
(Benzothiazepine) I, 1-二氧化物(“化合物10A”)或其任何其他鹽或類似物。在某些上述任何實施方案中，ASBTI 為 1- [4- [4- [ (4R, 5R) -3，3- 二丁基 _7_ ( 二甲基氨基)-2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧代-1-苯并硫雜口 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮雜-1-銨雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲磺酸鹽(“化合物100B”)或其任何其他鹽或類似物。在某些實施方案中，ASBTI為N，N- 二甲基亞氨基-二亞胺代甲二酰胺(“化合物100C”)或其任何鹽或類似物。在某些實施方案中，ASBTI為任何市售的ASBTI，包括但不限于SD-5613、A_3309、264W94、S-8921、SAR-548304、BAR1-1741、HMR-1453、TA-7552、R-146224 或 SC-435。在一些實施方案中，ASBT1 為 1，1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2, 5-苯并硫雜二氮雜:% (Benzothiadiazepine) ；1, 1- 二氧代-3，3_ 二丁基 _5_ 苯基-7-甲硫基-S-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羥丙基)氨基甲?；鵠_4_羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜農(nóng)；1, 1- 二氧
代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜
1次；1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基丁
基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜
二氮雜++在;1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧
基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮
雜??；1, 1-二氧代 _3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基乙
基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜'+++ιΤ?;
1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2- (R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜
草；1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨
基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜
tfT; 1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基乙
基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2’ 3, 4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二
氮雜； 1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((R)-1-羧
基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2’ 3, 4，5-四氫-1，2，5-苯并
硫雜二氮雜??；1, 1-二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶-1-
[N-( (S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽?br> 基)-2，3, 4, 5-四氧-1，2, 5_苯并硫雜二氣雜中.；1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲
硫基-8- (N- {(R)-Q-[N- ((S) -1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽?br> 基)-2, 3, 4，5_四氧-1, 2, 5-苯并硫雜二氣雜中.；1, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲
硫基-8-(N-KR)-C1-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽?br> 基)-2，3, 4, 5-四氧-1，2, 5_苯并硫雜二氣雜ι;?; 1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲
硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2’ 3, 4，5_四氫_1，2，5_苯并
硫雜二氮雜_次;或1，1- 二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a - [N-(羧
基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜 I，； I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-0-{(1?)-1’-苯基-1’-況-(羧
基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜HI, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫-1，5-苯并硫氮雜I, 1-二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜H 1，1_ 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜H或其藥學上可接受的鹽;l-[[5-[[3-[(3S, 4R, 5R)-3- 丁基 _7_( 二甲基氨基)-3-乙基-2，3,4, 5-四氫 _4_ 羥基_1，1- 二氧代_1_苯并硫雜口 -5-基]苯基]氨基]-5-氧代戍基]氨基]-1-脫氧-D-匍萄糖醇；或((2R，3R, 4S, 5R, 6R) -4-芐氧基 _6_ {3-[3- ((3S, 4R, 5R) -3- 丁基 _7_ 二甲基氨基-3-乙基-4-羥基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]硫雜口 -5-基)-苯基]-脲基}-3，5-二羥基-四氫-吡喃-2-基甲基)硫酸乙醇鉀水合物。在某些實施方案中，ASBTI為 264W94 (Glaxo)、SC-435 (Pfizer)、SD-5613 (Pfizer)或 A3309 (Astra-Zeneca)。
[0035]在一些實施方案中，ASBTI不是1，1-二氧代_3，3-二丁基_5_苯基_7_甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠_4_羥基芐基}氨
基甲酸基甲氧基)_2，3, 4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜ip.; I, 1- 二氧代-3，3- 二
丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N-{(R)-a-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羥丙基)氨基甲酰
基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜―取;
I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二
氮雜苡；I, 1- 二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R)-Q-[N-(⑶-1-羧基
丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2’ 3, 4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜
二氮雜??；I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N-(⑶-1-羧
基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮
雜 I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙
基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。?br> I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2- (R)-羥丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜
I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨
基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜
H I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-((S)-1-羧基乙
基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜 f; I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2’ 3, 4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜 Φ:; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {(S)-1-[N-( (S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3, 4, 5-四氧-1，2, 5_苯并硫雜二氣雜I丨(；I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-C1-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3, 4, 5-四氧-1，2, 5_苯并硫雜二氣雜中:；I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R)-a-[N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2, 3, 4，5_四氧-1, 2, 5-苯并硫雜二氣雜' 中.；I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2’ 3, 4，5_四氫_1，2，5_苯并硫雜二氮雜—或1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜育; I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N，-(羧
基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜tff;I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜取；I, 1-二氧代_3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜攻；1，1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜‘―取;或其藥學上可接受的鹽。
[0036]在某些實施方案中，本文提供的方法進一步包括施用選自以下的第二藥劑:熊二醇、UDCA、考來烯胺/樹脂、抗組胺劑(例如，羥嗪、苯海拉明)、利福平、納絡酮、苯巴比妥、屈大麻酚(CBl激動劑) 、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)胞菌素、秋水仙堿、TPGS—任選地具有聚乙二醇、鋅的維生素A、D、E或K，和用于吸收膽汁酸或其類似物的樹脂或螯合劑。在某些實施方案中，本文提供的方法進一步包括施用選自以下的第二藥劑:具有降低的毒性的膽汁酸或鹽或親水性膽汁酸如熊二醇、去甲熊脫氧膽酸(norursod1l)、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、?；悄懰?、熊膽酸(ursocholic acid)、甘氨膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、?；悄懰猁}、甘氨鵝脫氧膽酸或?；切苊撗跄懰?。
[0037]在一些實施方案中,ASBTI的劑量為約I μ g/kg/天至約10mg/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約5 μ g/kg/天至約lmg/kg/day。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約10 μ g/kg/天至約300 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為從約14 μ g/kg/天至約280 μ g/kg/天的任何劑量。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為從約14 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天的任何劑量。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約5 μ g/kg/天至約200 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約10 μ g/kg/天至約200 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約10 μ g/kg/天至約175 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約10 μ g/kg/天至約150 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約10 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約25 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約50 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約70 μ g/kg/天至約140 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約10 μ g/kg/天至約100 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為10 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為20 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為30 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為35 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為40 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為50 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為60 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為70 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為80 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為90 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為100 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為110 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為120 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為UOyg/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為140 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為150 μ g/kg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為175 μ g/kg/天。
[0038]在一些實施方案中，本文提供的ASBTI的劑量為14 μ g/kg/天至140 μ g/kg/天或14 μ g/kg/ 天至 280 μ g/kg/ 天。
[0039]在一些實施方案中,ASBTI的劑量為約0.5mg/天至約40mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約0.5mg/天至約30mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約Img/天至約20mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約Img/天至約1mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為約Img/天至約5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為Img/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為1mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為20mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為0.5mg/天至5mg/天。在一些實施方案中,ASBTI的劑量為0.5mg/天至4.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為0.5mg/天至4mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為0.5mg/天至3.5mg/天。在一些實施方案中,ASBTI的劑量為0.5mg/天至3mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為0.5mg/天至2.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為0.5mg/天至2mg/天。在一些實施方案中,ASBTI的劑量為0.5mg/天至1.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為0.5mg/天至Img/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為Img/天至4.5mg/天。在一些實施方案中,ASBTI的劑量為Img/天至4mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為Img/天至3.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為Img/天至3mg/天。在一些實施方案中,ASBTI的劑量為Img/天至2.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為Img/天至2mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為0.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為Img/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為1.5mg/天。在一些實施方案中 ，ASBTI的劑量為2mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為2.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為3mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為3.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為4mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為4.5mg/天。在一些實施方案中，ASBTI的劑量為5mg/天。在一些實施方案中，本文所述的劑量為施用的總組合物的劑量。
[0040]在一些實施方案中，劑型包含0.5mg ASBTI。在一些實施方案中，劑型包含ImgASBTI。在一些實施方案中，劑型包含2.5mg ASBTI。在一些實施方案中，劑型包含5mg ASBTI。在一些實施方案中，劑型包含1mg ASBTI。在一些實施方案中，劑型包含20mg ASBTI。
[0041]在某些實施方案中，每天給予一次該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天一次(q.d)給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天早上給予一次該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天中午給予一次該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天晚上或夜間給予一次該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天給予兩次該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每日兩次(b.1.d)給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天在早上和中午兩次給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天在早上和晚上兩次給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天在早上和夜間兩次給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天在中午和晚上兩次給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天在中午和夜間兩次給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每天給予三次該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每日三次(t.1.d)給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每日四次給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每日四次(q.1.d)給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每四小時給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每四小時(q.q.h)給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每隔一天給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每隔一天(q.0.d)給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每周三次給予該劑量的ASBTI。在一些實施方案中，每周三次(t.1.w)給予該劑量的ASBTI。
[0042]在本文的某些實施方案中提供了用于治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病和/或瘙癢癥或用于降低血清膽汁酸或肝臟膽汁酸水平的方法和劑型(例如，口服或直腸劑型)，其包含治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽和載體。在一些實施方案中，方法包括向有此需要的個體口服施 用治療有效量的最低限度吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，方法包括向有此需要的個體直腸施用治療有效量的最低限度吸收的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在特定的實施方案中，該劑型為腸溶制劑、回腸-pH敏感釋放制劑或栓劑或其他合適的形式。
[0043]在一些實施方案中，用于治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病或瘙癢癥或降低血清膽汁酸濃度的組合物包含至少一種分散劑或潤濕劑。在一些實施方案中，該組合物包含吸收抑制劑。在一些情況下，吸收抑制劑為粘膜粘著劑(例如，粘膜粘著聚合物)。在某些實施方案中，粘膜粘著劑選自甲基纖維素、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉及其組合。在一些實施方案中，腸內(nèi)分泌肽分泌增強劑共價連接至吸收抑制劑。在某些實施方案中，藥物組合物包含腸溶衣。在一些實施方案中，上文所述的用于治療膽汁淤積、膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物包含載體。在某些實施方案中，該載體為適于直腸給藥的載體。在某些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物被配制為栓劑、灌腸溶液、直腸泡沫或直腸凝膠。在一些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物包含適于口服給藥的載體。
[0044]在一些實施方案中，本文提供了一種配制成用于ASBTI的非系統(tǒng)性回腸、直腸或結(jié)腸遞送的藥物組合物。
[0045]在一些情況下，對于上述任何方法，施用ASBTI減少了有此需要的個體的腸細胞內(nèi)膽汁酸/鹽。在一些實施方案中，本文所述的方法減少了有此需要的個體的回腸腸細胞內(nèi)的膽汁酸/鹽的累積。在一些情況下，對于上述任何方法，施用ASBTI抑制了膽汁酸/鹽從有此需要的個體的回腸腔向腸細胞的轉(zhuǎn)運。在一些情況下，對于上述任何方法，施用ASBTI增加了有此需要的個體的回腸腔膽汁酸/鹽。在一些情況下，對于上述任何方法，施用ASBTI降低了有此需要的個體中與高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病或血清或肝臟膽汁酸升高相關(guān)的腸道(例如，回腸細胞)或肝細胞(例如，肝臟細胞)結(jié)構(gòu)的損傷。在一些情況下，對于上述任何方法，施用ASBTI使患有膽汁淤積性肝病的個體中已被膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病損傷的腸內(nèi)層或肝臟細胞再生。
[0046]在一些實施方案中，上述方法進一步包括施用選自以下的第二藥劑:熊二醇、去甲熊脫氧膽酸、UDCA、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、?；悄懰?、熊膽酸、甘氨膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、牛磺膽酸鹽、甘氨鵝脫氧膽酸、?；切苊撗跄懰?、考來烯胺/樹脂、抗組胺劑(例如，羥嗪、苯海拉明)、利福平、納絡酮、苯巴比妥、屈大麻酚(CBl激動劑)、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)胞菌素、秋水仙堿、TPGS—任選地具有聚乙二醇、鋅的維生素A、D、E或K，用于吸收膽汁酸 的樹脂或螯合劑。
[0047]在一些實施方案中，本文提供了用于治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的ASBTI和熊二醇的組合。在一些實施方案中，本文提供了用于治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的ASBTI和用于吸收膽汁酸的樹脂或螯合劑的組合。在一些實施方案中，ASBTI與選自以下的一種或多種藥劑聯(lián)合施用:熊二醇、熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、?；悄懰帷⑿苣懰?、甘氨膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、?；悄懰猁}、甘氨鵝脫氧膽酸、牛磺熊脫氧膽酸、UDCA、考來烯胺/樹脂、抗組胺劑(例如，羥嗪、苯海拉明)、利福平、納洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚(CBl激動劑)、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)胞菌素、秋水仙堿、TPGS—任選地具有聚乙二醇、鋅的維生素A、D、E或K，用于吸收膽汁酸的樹脂或螯合劑。
[0048]在一些實施方案中，ASBTI被口服施用。在一些實施方案中，ASBTI作為回腸pH敏感性釋放制劑施用，該制劑將ASBTI遞送至個體的回腸末端、結(jié)腸和/或直腸。在一些實施方案中，ASBTI作為腸溶包衣制劑施用。在一些實施方案中，本文提供的ASBTI的口服遞送可包括本領域公知的制劑，以通過任何數(shù)量的機制將藥物延長或持續(xù)地遞送至胃腸道。這些包括但不限于基于小腸的PH變化而從劑型的pH敏感釋放，片劑或膠囊的緩慢侵蝕，基于制劑的物理性質(zhì)而在胃內(nèi)的滯留，劑型與腸道粘膜內(nèi)層的生物粘著，或活性藥物從劑型中的酶促釋放。預期效果為通過對劑型的操縱延長活性藥物分子被遞送至作用部位(回腸)的時間。因此，腸溶包衣的和腸溶包衣控制釋放制劑在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合適的腸溶衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
[0049]在上述方法的一些實施方案中，ASBTI在攝取食物之前施用。在上述方法的一些實施方案中，ASBTI在攝取食物的同時或之后施用。
[0050]在一些實施方案中，本文提供的方法進一步包括向患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體施用維生素補充劑，以彌補維生素特別是脂溶性維生素消化的降低。在一些實施方案中，所述維生素補充劑包括脂溶性維生素。在一些實施方案中，所述脂溶性維生素為維生素A、D、E或K。[0051]在一些實施方案中，本文提供的方法進一步包括給患有瘙癢癥的個體施用維生素補充劑，以彌補維生素特別是脂溶性維生素消化的降低。在一些實施方案中，所述維生素補充劑包括脂溶性維生素。在一些實施方案中，所述脂溶性維生素為維生素A、D、E或K。
[0052]在一些實施方案中，本文提供的方法進一步包括向具有升高的血清膽汁酸濃度的個體施用維生素補充劑，以彌補維生素特別是脂溶性維生素消化的降低。在一些實施方案中，所述維生素補充劑包括脂溶性維生素。在一些實施方案中，所述脂溶性維生素為維生素A、D、E 或 K。
[0053]在一些實施方案中，本文提供的方法和組合物進一步包括施用膽汁酸螯合劑或粘合劑，用于降低胃腸道副作用。在一些實施方案中，所述方法包括施用不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑，其中該不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑在個體的結(jié)腸或直腸中對于至少一種膽汁酸具有低親和力。在一些實施方案中，本文提供的不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑在人的結(jié)腸或直腸中釋放膽汁酸。在一些實施方案中，本文提供的不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑不螯合膽汁酸以從糞便排泄或消除。在一些實施方案中，本文提供的不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為非系統(tǒng)性不穩(wěn)定膽汁酸螯合劑。在一些實施方案中，非系統(tǒng)性不穩(wěn)定膽汁酸螯合劑少于I %、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為木質(zhì)素或改性木質(zhì)素。在一些實施方案中，不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為聚陽離子聚合物或共聚物。在某些實施方案中，不穩(wěn)定的膽汁酸螯合劑為包含一個或多個N-烯基-N-烷基胺殘基、一個或多個N，N, N-三烷基-N-(N’ -烯基氨基)烷基-銨殘基、一個或多個N，N, N-三烷基-N-烯基-銨殘基、一個或多個烯基-胺殘基、考來烯胺、考來替 泊或考來維侖(cholesevelam)或其組合的聚合物或共聚物。
[0054]在一些實施方案中，本文提供的方法進一步包括部分膽汁外分流術(shù)(PEBD)。
[0055]在本文的一些實施方案中提供了包含本文所述的任何組合物(例如，配制為直腸給藥的藥物組合物)和用于在直腸或結(jié)腸內(nèi)局部遞送的裝置的藥盒。在某些實施方案中，該裝置為注射器、袋或壓力容器。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0056]圖1.口服施用264W94劑量依賴性地增加了糞便中的膽汁酸。與載體處理的大鼠相比，糞便膽汁酸濃度升高至可達6.5倍，ED50為0.17mg/kg。在264W94處理的大鼠中，糞便NEFA也略有增加。在264W94處理的大鼠中，血漿膽汁酸濃度劑量依賴性地降低。
[0057]圖2.施用遞增劑量的SC-435和LUM002后ZDF大鼠的血漿膽汁酸水平。對雄性ZDF 大鼠(η = 4)通過口飼施用載體、SC-435(1、10 或 30mg/kg)或 LUM002 (0.3、1、3、10 或30mg/kg)，一天兩次，持續(xù)2周。在第二周結(jié)束時確定血漿膽汁酸水平。數(shù)據(jù)表示為平均值+ SEM0
[0058]圖3.施用遞增的多個口服劑量的LUMOOl進行隨機、雙盲、安慰劑對照研究后對健康受試者的血清膽汁酸(SBA)分析。圖中示出了 0.5(n = 16)、1.0(n = 8)、2.5 (η = 8)、5.0(n = 8)和10 (η = 8) mg劑量組的數(shù)據(jù)。第I天，在早餐之前和之后大約30分鐘以及在午餐和晚餐后30分鐘抽血測定基線SBA。在第14天獲得樣品。
[0059]圖4.施用遞增的多個口服劑量的LUM001進行隨機、雙盲、安慰劑對照研究后對健康受試者的糞便膽汁酸分析。在第9-14天和第23-28天對除劑量滴定組(2.5(2)和5mg(2))之外的所有組采集糞便樣品。
[0060]圖5.年齡為12歲以下的兒童的空腹血清膽汁酸水平和早上餐后峰值。在早上每天一次(QD)施用LUM001，持續(xù)14天。安慰劑患者具有8.6 μ mo I/L的平均空腹血清膽汁酸水平和11.9 μ mo I/L的餐后峰值血清膽汁酸水平。對于LUM001治療的患者，該值分別為6.5ymol/L和9.2，代表24%和23%的降低。
【具體實施方式】
[0061]膽汁酸/鹽在激活消化酶和使脂肪和脂溶性維生素增溶方面起到至關(guān)重要的作用，并參與肝臟、膽和腸疾病。膽汁酸在肝臟中經(jīng)多步、多細胞器途徑合成。羥基加至類固醇結(jié)構(gòu)上的特定位點，膽固醇B環(huán)的雙鍵減少，并且烴鏈縮短3個碳原子，從而在鏈的末端產(chǎn)生羧基。最常見的膽汁酸為膽酸和鵝脫氧膽酸(“初級膽汁酸”)。在離開肝細胞和形成膽汁之前，膽汁酸綴合至甘氨酸(以產(chǎn)生甘氨膽酸或甘氨鵝脫氧膽酸)或?；撬?以產(chǎn)生牛磺膽酸或?；蛆Z脫氧膽酸)。綴合的膽汁酸稱為膽汁鹽，并且其兩親性使得它們成為比膽汁酸更有效的清潔劑。在膽汁中所見的是膽汁鹽而非膽汁酸。
[0062]膽汁鹽由肝細胞排泄至小管中形成膽汁。小管排入左右肝管并且膽汁流入膽囊。膽汁從膽囊中釋放并進入十二指腸，在十二指腸中膽汁有助于脂肪的代謝和降解。膽汁鹽在末端回腸中被再吸收并通過門靜脈回到肝臟。膽汁鹽在通過糞便排出之前常常經(jīng)歷多次腸肝循環(huán)。一小部分膽汁鹽可通過被動或載體介導的轉(zhuǎn)運過程在近側(cè)腸再吸收。大部分膽汁鹽通過位于頂端的鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(稱為頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT))在回腸末端回收。在腸細胞的基底表面，截短形式的ASBT參與膽汁酸/鹽向門脈循環(huán)內(nèi)的矢量轉(zhuǎn)運。主要通過鈉依賴性膽 汁酸轉(zhuǎn)運蛋白介導的轉(zhuǎn)運過程完成的腸肝循環(huán)發(fā)生在肝細胞的基底外側(cè)表面。腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運在膽汁鹽的腸肝循環(huán)中起到關(guān)鍵作用。最近，對該過程的分子分析使得我們對腸膽汁酸轉(zhuǎn)運的生物學、生理學和病理生理學的理解取得重要進展。
[0063]在腸腔內(nèi)，膽汁酸濃度隨著腸末端中發(fā)生的再吸收的體積而變化。膽汁酸/鹽改變了消化道中細菌群落的生長。本文描述了控制腸腔中膽汁酸濃度的某些組合物和方法，從而控制由肝臟中膽汁酸累積導致的肝細胞損傷。
[0064]在另一方面，本文提供的組合物和方法增加了消化道中膽汁酸的濃度。膽汁酸/鹽的濃度的增加刺激了當腸道受到高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病(例如，與瘙癢癥相關(guān)的膽汁淤積性肝病或與血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度升高相關(guān)的膽汁淤積性肝病)的損傷時保護和控制腸道完整性的因子的隨后分泌。
[0065]在又一方面，本文所述的組合物和方法優(yōu)于系統(tǒng)性吸收的藥劑。本文所述的組合物和方法利用了不被系統(tǒng)性地吸收的ASBT抑制劑。因此該組合物是有效的，而不離開消化道腔，從而降低了與系統(tǒng)性吸收相關(guān)的任何毒性和/或副作用。
[0066]在另一方面，本文所述的組合物和方法刺激腸內(nèi)分泌激素GLP-2和PYY的釋放。GLP-2或PYY分泌的增加允許通過控制適應過程、減弱腸損傷、減少細菌移位、抑制氧自由基的釋放、抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生或其任意組合來預防或治療高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病(例如，與瘙癢癥相關(guān)的膽汁淤積性肝病或與升高的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度相關(guān)的膽汁淤積性肝病)。[0067]本文描述了在胃腸(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢復力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑在治療或緩解有此需要的個體的高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病(例如，與瘙癢癥相關(guān)的膽汁淤積性肝病或與升高的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度相關(guān)的膽汁淤積性肝病)中的應用。在某些實施方案中，本文描述了在胃腸(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢復力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑在治療或緩解有此需要的個體的瘙癢癥中的應用。在某些實施方案中，本文描述了在胃腸(GI)道中具有活性的ASBT或任何有恢復力的膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑在降低有此需要的個體的血清膽汁酸濃度或肝臟膽汁酸濃度中的應用。在某些實施方案中，本文提供的方法包括向有此需要的個體施用治療有效量的ASBT抑制劑(ASBTI)。在一些實施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團。在一些實施方案中，化合物上的帶電部分或基團防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導致的副作用的風險。在一些其他實施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，本文提供的ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實施方案中，將ASBTI非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的結(jié)腸或直腸。
[0068]在某些實施方案中，本文提供了用于治療或預防肝病的方法，該方法包括向有此需要的個體的回腸末端非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽，其中所述肝病為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、血色素沉著病、威爾遜病、缺血性肝炎、肝臟炎癥、纖維化或慢性肝病。在一些實施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團。在一些實施方案中，化合物上的帶電部分或基團防止、減少或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導致的副作用的風險。在一些其他實施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，ABSTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一 些實施方案中，將ASBTI非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的結(jié)腸或直腸。
[0069]在一些實施方案中，少于50%、少于40%、少于30%、少于20%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%或少于1%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在某些實施方案中，本文所述的ASBTI抑制胃腸道末端(例如，回腸末端、結(jié)腸和/或直腸)中有恢復力的膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白清除膽汁鹽。
[0070]在一些實例中，膽汁鹽再循環(huán)的抑制導致在胃腸道末端或其部分(例如，小腸末端和/或結(jié)腸和/或直腸)的內(nèi)腔中更高的膽汁鹽濃度。如本文所用的那樣，胃腸道末端包括從回腸末端至肛門的區(qū)域。在一些實施方案中，本文所述的化合物減少了腸細胞內(nèi)膽汁酸/鹽或其累積。在一些實施方案中，本文所述的化合物減少了與膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病相關(guān)的肝細胞或腸結(jié)構(gòu)的損傷。
哺乳動物微生物組、膽汁酸池和代謝相互作用
[0071]腸腔中膽汁酸池的整體代謝導致其自身在宿主和微生物組共生體之間的復雜生化相互作用。
[0072]膽汁酸/鹽通過多酶協(xié)同過程在肝臟中從膽固醇合成，并且對于腸內(nèi)膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收是至關(guān)重要的。膽汁酸/鹽在維持腸屏障功能以防止腸內(nèi)細菌過度生長和移位以及腸細菌對潛在組織的入侵中發(fā)揮作用。
[0073]在正常情況下(即，當個體未患高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病時)，消化道共生微生物(微生物組)與宿主的代謝發(fā)生密切相互作用，并且是健康的重要決定因素。消化道中的許多細菌物種能夠使膽汁酸/鹽發(fā)生改變及代謝，并且消化道菌群影響系統(tǒng)過程如代謝和炎癥。
[0074]膽汁酸/鹽具有強抗菌和抗病毒作用一缺乏會導致細菌過度生長并增加早期解離，從而導致回腸再吸收減少。在動物中，喂飼綴合的膽汁酸消除了細菌的過度生長、減少了細菌向淋巴結(jié)的移位并減輕了內(nèi)毒素血癥。
[0075]因此，本文所述的方法和組合物允許將膽汁酸/鹽更換、取代和/或重導至胃腸道的不同區(qū)域，從而影響(例如，抑制或減緩)可能導致感染相關(guān)的膽汁淤積和/或膽汁淤積性肝病的微生物的生長。
高膽血癥和膽汁淤積性肝病的種類
[0076]如本文所用的“膽汁淤積”是指包含對膽汁形成和/或膽汁流量的損傷的疾病或癥狀。如本文所用的“膽汁淤積性肝病”是指與膽汁淤積相關(guān)的肝臟疾病。膽汁淤積性肝病常常與黃疸、疲勞和瘙癢癥相關(guān)。膽汁淤積性肝病的生物標志物包括升高的血清膽汁酸濃度、升高的血清堿性磷酸酶(AP)、升高的Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、升高的結(jié)合性高膽紅素血癥和升高的血清膽固醇。
[0077]膽汁淤積性肝病可在阻塞性(通常為肝外)膽汁淤積和非阻塞性(或肝內(nèi))膽汁淤積的兩個主要的類別之間進行臨床病理學分類。在前者中，當膽汁流如被膽結(jié)石或腫瘤或如在肝外膽道閉鎖中被機械阻塞時導致膽汁淤積。
[0078]患有非阻塞性肝內(nèi)膽汁淤積的后一組又分為兩個主要的亞組。在第一亞組中，當膽汁分泌和改性過程或膽汁成分的合成過程在肝細胞損傷中繼發(fā)性發(fā)生且嚴重到可預期許多功能的非特異性損傷(包括促進膽汁形成的那些)時導致膽汁淤積。在第二亞組中，無法確定假設的肝細胞損傷的原因。在這類患者中當膽汁分泌或改性或膽汁成分合成中的一個步驟被組成性地損害時似乎可導致膽汁淤積。這類膽汁淤積被認為是主要的。
[0079]因此，本文提供了用于刺激患有高膽血癥和/或膽汁淤積性肝病的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中的膽汁酸濃度和/或GLP-2濃度。
[0080]膽汁酸水平的升高和AP (堿性磷酸酶)、LAP (白細胞堿性磷酸酶)、YGT(Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)和5’ -核苷酸酶水平的升高是膽汁淤積和膽汁淤積性肝病的生化標志。因此，本文提供了用于刺激患有高膽血癥和AP (堿性磷酸酶)、LAP(白細胞堿性磷酸酶)、YGT(y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或GGT)和/或5’-核苷酸酶水平升高的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中的膽汁酸濃度。本文進一步提供了用于減輕高膽血癥和升高AP(堿性磷酸酶)、LAP(白細胞堿性磷酸酶)、￥61'(^-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)和5’ -核苷酸酶的水平的方法和組合物，其包括通過從糞便排泄膽汁酸來降低總膽汁酸負載。
[0081]瘙癢通常與高膽血癥和膽汁淤積性肝病相關(guān)。已有證據(jù)表明瘙癢由作用于外圍疼痛傳入神經(jīng)的膽汁鹽引起。瘙癢的程度因人而異(即，一些個體對膽汁酸/鹽水平的升高更加敏感)。已表明在某些個體中施用降低血清膽汁酸濃度的藥劑減少了瘙癢。因此，本文提供了用于刺激患有瘙癢癥的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中的膽汁酸濃度。本文進一步提供了用于治療瘙癢癥的方法和組合物，其包括通過從糞便排泄膽汁酸降低總膽汁酸負載。
[0082]高膽血癥和膽汁淤積性肝病的另一癥狀是綴合膽紅素的血清濃度的升高。綴合膽紅素的血清濃度的升高導致黃疸和深色尿。升高的程度在診斷上并不重要，因為在綴合膽紅素的血清水平與高膽血癥和膽汁淤積性肝病的嚴重程度之間并未建立關(guān)系。綴合膽紅素濃度很少超過30mg/dL。因此，本文提供了用于刺激綴合膽紅素的血清濃度升高的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進一步提供了用于治療綴合膽紅素的血清濃度升高的方法和組合物，其包括通過從糞便排泄膽汁酸降低總膽汁酸負載。
[0083]未綴合膽紅素的血清濃度的增加也被認為是高膽血癥和膽汁淤積性肝病的診斷特征。部分血清膽紅素共價結(jié)合至白蛋白(δ膽紅素或膽素蛋白質(zhì))。在患有膽汁淤積性黃疸的患者中該部分可能占了總膽紅素的較大比例。大量S膽紅素的存在表明長期存在膽汁淤積。臍帶血或新生兒血液中的δ膽紅素指示出生前膽汁淤積/膽汁淤積性肝病。因此，本文提供了用于刺激未綴合膽紅素或S膽紅素的血清濃度升高的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進一步提供了用于治療未綴合膽紅素和S膽紅素的血清濃度升高的方法和組合物，其包括通過從糞便排泄膽汁酸來降低總膽汁酸負載。
[0084]膽汁淤積和膽汁淤積性肝病引起高膽血癥。在代謝性膽汁淤積期間，肝細胞保留膽汁鹽。膽汁鹽從肝細胞回流至血清中，這導致外周循環(huán)中膽汁鹽的濃度增加。此外，門靜脈血中膽汁鹽攝取進入肝臟效率低，導致膽汁鹽溢出進入外周循環(huán)。因此，本文提供了用于刺激患有高膽血癥的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進一步提供了用于治療高膽血癥的方法和組合物，其包括通過從糞便排泄膽汁酸來降低總膽汁酸負載。
[0085]高脂血癥是一些而并非所有膽汁淤積性疾病的特征。由于循環(huán)膽汁鹽(其有助于膽固醇的代謝和降解)的降低，導致膽汁淤積中血清膽固醇升高。膽固醇滯留與膜膽固醇含量的增加以及膜流動性和膜功能的降低相關(guān)。此外，由于膽汁鹽是膽固醇的代謝產(chǎn)物，因此膽固醇代謝的降低導致膽汁酸/鹽合成的降低。在患有膽汁淤積的兒童中觀察到的血清膽固醇在約1，OOOmg/dL至約4，OOOmg/dL的范圍內(nèi)。因此，本文提供了用于刺激患有高脂血癥的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進一步提供了用于治療高脂血癥的方法和組合物，其包括通過從糞便排泄膽汁酸來降低總膽汁酸負載。
[0086]在患有高膽血癥和膽汁淤積性肝病的個體中，黃瘤從過多循環(huán)膽固醇向真皮內(nèi)的沉積發(fā)展而來。黃瘤的發(fā)展是阻塞性膽汁淤積的更明顯特征(與肝細胞膽汁淤積相比)。扁平黃瘤首先發(fā)生在眼睛周圍，而后在手掌和腳底的皺痕中發(fā)生，之后在頸部發(fā)生。結(jié)節(jié)性黃瘤與慢性和長期膽汁淤積有關(guān)。因此，本文提供了用于刺激患有黃瘤的個體的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進一步提供了用于治療黃瘤的方法和組合物，其包括通過從糞便排泄膽汁酸來降低總膽汁酸負載。
[0087]在患有慢性膽汁淤積的兒童中，高膽血癥和膽汁淤積性肝病的一個主要的后果是發(fā)育停滯。發(fā)育停滯是膽汁鹽向腸道的遞送減少的結(jié)果，這導致脂肪的低效率消化和吸收以及維生素攝取的降低(維生素E、D、K和A在膽汁淤積中均具有吸收障礙)。此外，脂肪向結(jié)腸的遞送可導致結(jié)腸分泌和腹瀉。對發(fā)育停滯的治療涉及飲食替代和補充長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯和維生素。用于治療一些膽汁淤積疾病的熊脫氧膽酸不形成混合膠束，并且不影響脂肪吸收。因此，本文提供了用于刺激發(fā)育停滯的個體(例如，兒童)的腸中的上皮增生和/或腸內(nèi)層的再生和/或適應過程的增強的方法和組合物。在一些這樣的實施方案中，該方法包括增加腸腔中膽汁酸的濃度。本文進一步提供了用于治療發(fā)育停滯的方法和組合物。其包括通過從糞便排泄膽汁酸來降低總膽汁酸負載。
[0088]高膽血癥和膽汁淤積性肝病的癥狀已采用以下藥劑進行治療:利膽劑(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特(bezafibrate)、他莫昔芬(tamoxifen)和拉米夫定(Iamivudine)。因此,在一些實施方案中，本文所公開的任何方法進一步包括施用選自以下的附加活性劑:利膽劑(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定及其組合。在一些實施方案中，該方法用于治療對于利用利膽劑(例如，熊二醇)、苯巴比妥、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定及其組合的治療無響應的個體。在一些實施方案中，該方法用于治療對利用 利膽劑的治療無響應的個體。在一些實施方案中，該方法用于治療對利用熊二醇的治療無響應的個體。
原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)
[0089]原發(fā)性膽汁性肝硬化是以膽小管損傷為特征的肝臟自身免疫性疾病。膽小管損傷導致肝臟中膽汁累積(即，膽汁淤積)。肝臟中膽汁的滯留損傷了肝臟組織，并可導致瘀痕形成、纖維化和肝硬化。PBC通常出現(xiàn)在成年人(例如，40歲及以上)中。患有PBC的個體常表現(xiàn)出疲勞、瘙癢和/或黃疸。若個體已具有升高的AP濃度至少6個月、升高的YGT水平、血清中存在抗線粒體抗體(AMA)(≥1:40)以及充分發(fā)展的膽管損傷，則診斷為PBC。血清ALT和血清AST以及綴合膽紅素也可能升高，但這些都不認為是可用于診斷的。已經(jīng)通過施用熊脫氧膽酸(UDCA或熊二醇)來治療或改善與PBC相關(guān)的膽汁淤積。皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)和免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)已被用于治療與PBC相關(guān)的膽汁淤積。也已證明舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬和拉米夫定用于治療或改善與PBC相關(guān)的膽汁淤積。
[0090]在某些實施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個體的原發(fā)性膽汁性肝硬化的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括防止、降低或抑制該化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團。在一些實施方案中，該化合物上帶電的部分或基團防止、降低或抑制該化合物離開胃腸道，并降低由系統(tǒng)性吸收產(chǎn)生的副作用的風險。在一些其他實施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，ASBTI配制為用于非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實施方案中，ASBTI最低限度地被吸收。在一些實施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的結(jié)腸或直腸。在一些實施方案中，該方法進一步包括施用治療有效量的次級膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)
PFICl
[0091]PFICl (也稱作拜勒病或FICl缺陷)與ATP8B1基因(也稱為FIC1)的突變相關(guān)。編碼P型ATP酶的該基因位于人類18號染色體上，并且也在較溫和的表型一I型良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRICl)和格陵蘭島家族性膽汁淤積中發(fā)生突變。FICl蛋白位于肝細胞的小管膜上，但在肝臟內(nèi)其主要在膽管細胞中表達。P型ATP酶似乎是負責保持磷脂酰絲氨酸和磷脂酰乙醇胺在質(zhì)膜的內(nèi)部小葉(與外部小葉相比)上的富集的氨磷脂轉(zhuǎn)運蛋白。月旨質(zhì)在膜雙層上的非對稱分布起到防止小管腔中的高膽汁鹽濃度的保護作用。異常的蛋白質(zhì)功能可間接擾亂膽汁酸的膽汁分泌。膽汁酸/鹽的異常分泌導致肝細胞膽汁酸超負載。 [0092]PFIC-1通常發(fā)生于嬰兒(例如，年齡為6-18個月)中。嬰兒可能表現(xiàn)出瘙癢、黃疸、腹脹、腹瀉、營養(yǎng)不良和身材矮小的體征。生物化學上，患有PFIC-1的個體具有升高的血清轉(zhuǎn)氨酶、升高的膽紅素、升高的血清膽汁酸水平和低水平的Y GT。個體還可能患有肝纖維化。患有PFIC-1的個體通常不具有膽管增生。大多數(shù)患有PFIC-1的個體將在10歲時發(fā)展為晚期肝病。尚無醫(yī)學治療證明對PFIC-1的長期治療是有益的。為了減輕肝外癥狀(例如，營養(yǎng)不良和發(fā)育停滯)，通常向兒童施用中鏈甘油三酯和脂溶性維生素。未證明熊二醇在患有PFIC-1的個體中是有效的。
[0093]在某些實施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個體的PFIC-1的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團。在一些實施方案中，化合物上的帶電部分或基團防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導致的副作用的風險。在一些其他實施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的結(jié)腸或直腸。在一些實施方案中，該方法進一步包括施用治療有效量的次級膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
PFIC2
[0094]PFIC2 (也稱作拜勒綜合征或BSEP缺陷)與ABCBll基因(也稱為BSEP)的突變相關(guān)。ABCBll基因編碼人類肝臟的ATP依賴性小管膽汁鹽輸出泵(BSEP)，并且位于人類2號染色體上。在肝細胞小管膜上表達的BSEP蛋白是初級膽汁酸/鹽針對抗極端濃度梯度的主要輸出者。該蛋白質(zhì)的突變導致受影響的患者中的膽管膽汁鹽分泌減少，從而導致膽汁流量和肝細胞內(nèi)膽汁鹽的累積的降低，帶來持續(xù)嚴重的肝細胞損傷。
[0095]PFIC-2通常發(fā)生于嬰兒(例如，年齡6-18個月)中。嬰兒可表現(xiàn)出瘙癢的體征。生物化學上，患有PFIC-2的個體具有升高的血清轉(zhuǎn)氨酶、升高的膽紅素、升高的血清膽汁酸水平和低水平的YGT。個體還可能患有肝門炎癥和巨細胞性肝炎。此外，個體常常發(fā)展為肝細胞癌。尚無醫(yī)學治療證明對PFIC-1的長期治療是有益的。為了減輕肝外癥狀(例如，營養(yǎng)不良和發(fā)育停滯)，通常向兒童施用中鏈甘油三酯和脂溶性維生素。未證明熊二醇在患有PFIC-2的個體中是有效的。
[0096]在某些實施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個體的PFIC-2的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團。在一些實施方案中，化合物上的帶電部分或基團防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導致的副作用的風險。在一些其他實施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的結(jié)腸或直腸。在一些實施方案中，該方法進一步包括施用治療有效量的次級膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
PFIC3
[0097]PFIC3 (也稱為MDR3缺陷)是由位于7號染色體上的ABCB4基因(也稱為MDR3)中的遺傳缺陷導致的。III類多藥耐藥性(MDR3)P-糖蛋白(p-gp)是一種參與肝細胞小管膜中膽汁磷脂(磷脂酰膽堿)分泌的磷脂轉(zhuǎn)位蛋白。PFIC3是由膽汁的毒性引起的，其中清潔劑膽汁鹽未被磷脂激活，從而導致膽小管和膽管上皮細胞損傷。
[0098]PFIC-3也發(fā)生于幼兒中。與PFIC-1和PFIC-2相反，個體具有升高的Y GT水平。個體還患有肝門炎癥、纖維化、硬化和大規(guī)模膽管增生。個體還可能發(fā)展為肝內(nèi)膽石病。熊二醇在治療或改善PFIC-3方面已取得療效。
[0099]在某些實施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個體的PFIC-3的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團。在一些實施方案中，化合物上的帶電部分或基團防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導致的副作用的風險。在一些其他實施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的結(jié)腸或直腸。在一些實施方案中，該方法進一步包括施用治療有效量的次級膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)
BRICl
[0100]BRICl是由肝細胞小管膜中的FICl蛋白的遺傳缺陷導致的。BRICl通常與正常的血清膽固醇和Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平相關(guān)，而非升高的血清膽汁鹽。剩余的FICl表達和功能與BRICl相關(guān)。盡管膽汁淤積或膽汁淤積性肝病反復發(fā)作，但大多數(shù)患者沒有發(fā)展為慢性肝病。在發(fā)作期間，患者患有嚴重的黃疸病并具有瘙癢癥、脂肪瀉和體重減輕。一些患者還患有腎結(jié)石、胰腺炎和糖尿病。
BRIC2
[0101]BRIC2是由ABCBll突變引起的，導致BSEP表達和/或肝細胞小管膜功能缺陷。 BRIC3
[0102]BRIC3與肝細胞小管膜中MDR3的表達和/或功能缺陷相關(guān)。具有MDR3缺陷的患者在存在正?；蚵晕⑸叩哪懼崴綍r常表現(xiàn)出升高的血清Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平。
杜賓-約翰遜綜合征(DJS) [0103]DJS的特征是源于MRP2的遺傳性功能障礙的結(jié)合性高膽紅素血癥。在受影響的患者中肝功能得到保持。幾種不同的突變與該病況相關(guān)，導致在受影響的患者中完全缺乏免疫組織化學可檢測的MRP2或受損的蛋白質(zhì)成熟和分選。
獲得性膽汁淤積疾病 原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)
[0104]PBC是一種在大多數(shù)受影響的患者中緩慢進行至末期肝衰竭的慢性炎癥性肝臟病癥。在PBC中，炎癥性過程主要影響小膽管。
原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)
[0105]PSC是一種在大多數(shù)受影響的患者中緩慢進展為晚期肝衰竭的慢性炎性肝病。在PSC炎癥中，大的或中等大小的肝內(nèi)和肝外小管的纖維化和梗阻是主要的。
妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)
[0106]ICP的特征在于孕婦中出現(xiàn)暫時的膽汁淤積或膽汁淤積性肝病，通常發(fā)生在妊娠末三月，雌激素循環(huán)水平較高時。ICP與不同嚴重程度的瘙癢癥以及生化膽汁淤積或膽汁淤積性肝病相關(guān)，并構(gòu)成早產(chǎn)和宮內(nèi)胎死的危險因素。基于強烈的區(qū)域群集已經(jīng)懷疑有遺傳傾向，在其他激素諸如口服避孕藥的攻擊下，ICP患者的女性家庭成員的患病率以及ICP患者發(fā)展為肝內(nèi)膽汁淤積或膽汁淤積性肝病的易感性更高。MDR3基因缺陷的非均勻態(tài)可能代表遺傳傾向。
膽石病
[0107]膽石病是所有消化系疾病中最為常見且代價高昂的疾病之一，在白人女性中發(fā)病率高達17%。含有膽固醇的膽結(jié)石是膽結(jié)石的主要形式，因此膽汁中膽固醇的過飽和是膽結(jié)石形成的前提。膽固醇膽石病的發(fā)病機理中可能涉及ABCB4突變。
藥物誘發(fā)的膽汁淤積
[0108]藥物對BSEP功能的抑制是藥物誘發(fā)的膽汁淤積的重要機制，其導致膽汁鹽在肝內(nèi)累積且隨后對肝臟細胞造成損傷。幾種藥物與BSEP抑制相關(guān)。大多數(shù)這些藥物，如利福平、環(huán)胞菌素、格列本脲或曲格列酮以競爭方式直接順式抑制ATP依賴性牛磺膽酸鹽轉(zhuǎn)運，而雌激素和孕酮代謝物在通過Mrp2分泌至膽小管之后間接反式抑制Bs印?；蛘撸幬锝閷У腗RP2刺激可通過改變膽汁組成促進膽汁淤積或膽汁淤積性肝病。
全胃腸外營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積
[0109]TPNAC是最為嚴重的臨床情況之一，其中膽汁淤積或膽汁淤積性肝病發(fā)病迅速并且與早逝高度相關(guān)。通常為早產(chǎn)兒以及消化道切除的嬰兒依賴于TPN生長并且頻繁發(fā)生膽汁淤積或膽汁淤積性肝病，其通常在生命結(jié)束前6個月迅速進展為纖維化、硬化和門靜脈高血壓。膽汁淤積或膽汁淤積性肝病的程度以及這些嬰兒的存活率與膿毒敗血癥發(fā)作的次數(shù)相關(guān)，敗血癥發(fā)作很可能由其消化道粘膜中的復發(fā)性細菌移位引發(fā)。雖然在這些嬰兒中還存在來自靜脈制劑的膽汁淤積效應，但是敗血癥介質(zhì)很可能最有助于肝功能改變。
Alagille綜合征
[0110]Alagille綜合征是影響肝臟和其他器官的遺傳病癥。其通常發(fā)生于嬰兒(例如，年齡為6-18個月)至幼兒期(例如，年齡為3-5歲)，可能在10歲之后穩(wěn)定。癥狀可能包括慢性進行性膽汁淤積、膽管發(fā)育不良、黃疸、瘙癢、黃瘤、先天性心臟病、肝內(nèi)膽管缺乏、不良線性生長、激素抗性、后胚胎環(huán)、阿克森費爾德異常(Axenfeld anomaly)、色素性視網(wǎng)膜炎、瞳孔異常、心臟雜音、心房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉和法洛四聯(lián)癥。診斷患有Alagille綜合征的個體已用熊二醇、羥嗪、考來烯胺、利福平和苯巴比妥治療。由于吸收脂溶性維生素的能力降低，所以進一步對患有Alagille綜合征的個體施用高劑量的多種維生素。
[0111]在某些實施方案中，本文公開了用于治療有此需要的個體的Alagille綜合征的方法，該方法包括非系統(tǒng)性地施用治療有效量的ASBTI或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，這樣的ASBT抑制劑不被系統(tǒng)性地吸收。在一些這樣的實施方案中，這樣的膽汁鹽轉(zhuǎn)運抑制劑包括防止、減少或抑制化合物在體內(nèi)系統(tǒng)性吸收的部分或基團。在一些實施方案中，化合物上的帶電部分或基團防止、降低或抑制化合物離開胃腸道并降低由系統(tǒng)性吸收導致的副作用的風險。在一些其他實施方案中，這樣的ASBT抑制劑被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，ASBTI配制為非系統(tǒng)性地遞送至回腸末端。在一些實施方案中，ASBTI被最低限度地吸收。在一些實施方案中，ASBTI被非系統(tǒng)性地施用于有此需要的個體的結(jié)腸或直腸。在一些實施方案中，該方法進一步包括施用治療有效量的次級膽汁酸(例如，熊二醇)、皮質(zhì)類固醇(例如，潑尼松和布地奈德)、免疫抑制劑(例如，硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥和麥考酚酯)、舒林酸、苯扎貝特、他莫昔芬、拉米夫定或其任意組合。
膽道閉鎖
[0112]膽道閉鎖是嬰兒中威及生命的疾病，其中肝臟內(nèi)部或外部的膽管不具有正常的開口。隨著膽道閉鎖，膽汁變得受限、累積并損害肝臟。這種損害導致瘢痕形成、肝臟組織損失和硬化。如果不治療，最終導致肝臟衰竭，且嬰兒需要進行肝移植才能存活。兩種類型的膽道閉鎖為胎兒和圍產(chǎn)期膽道閉鎖。胎兒膽道閉鎖發(fā)生于當嬰兒在子宮內(nèi)時。圍產(chǎn)期膽道閉鎖更加常見，但直到出生后2-4周才變得明顯。
Kasai術(shù)后膽道閉鎖
[0113]利用稱為肛門腸吻合術(shù)(Kasai procedure)的手術(shù)或肝移植治療膽道閉鎖。肛門腸吻合術(shù)通常是膽道閉鎖的首次治療。在肛門腸吻合術(shù)過程中，兒科醫(yī)生將嬰兒受損的膽管去除并培育腸袢(lo op of intestine)來取代它們。雖然肛門腸吻合術(shù)可以恢復膽汁流動并糾正由膽道閉鎖引起的許多問題，但該手術(shù)不能治愈膽道閉鎖。如果肛門腸吻合術(shù)不成功，嬰兒通常需要在1-2年內(nèi)進行肝移植。即使在手術(shù)成功后，大多數(shù)患有膽道閉鎖的嬰兒會在數(shù)年內(nèi)緩慢發(fā)展為硬化，并且在成年時需要進行肝移植。肛門腸吻合術(shù)后可能的并發(fā)癥包括腹水、細菌性膽管炎、門靜脈高血壓和瘙癢癥。
肝移植后膽道閉鎖
[0114]如果是完全閉鎖，則肝移植是唯一的選擇。雖然在治療膽道閉鎖時肝移植通常是成功的，但肝移植可能具有諸如器官排斥等的并發(fā)癥。此外，可能無法獲得供體肝臟。另外，對于一些患者，肝移植在治愈膽道閉鎖方面可能是不成功的。
黃瘤
[0115]黃瘤是一種與膽汁淤積性肝病相關(guān)的皮膚病，其中某些脂肪在皮膚表面下堆積。膽汁淤積導致對脂質(zhì)代謝的一些干擾，從而導致在血液中形成異常脂質(zhì)顆粒，稱為脂蛋白X。脂蛋白X是通過膽汁脂質(zhì)從肝臟回流至血液中而形成的，其不與LDL受體結(jié)合，無法像正常LDL —樣將膽固醇遞送至整個身體的細胞。脂蛋白X使得肝臟產(chǎn)生的膽固醇增加了 5倍，并且阻礙了肝臟從血液中正常清除脂蛋白顆粒。
化合物
[0116]在一些實施方案中，本文提供ASBT抑制劑，其減少或抑制膽汁酸在末端胃腸(GI)道(包括回腸末端、結(jié)腸和/或直腸)中的再循環(huán)。在某些實施方案中，ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。在某些實施方案中，ASBTI不被系統(tǒng)性地吸收。在一些實施方案中，本文所述的ASBTI被修飾或取代(例如，被-L-K基團取代)為非系統(tǒng)性的。在某些實施方案中，任意的ASBT抑制劑被一個或多個帶電基團(例如，K)及任選地被一個或多個連接體(例如，L)修飾或取代，其中L和K如本文所定義。
[0117]在一些實施方案中，適于本文所述方法的ASBTI為式I的化合物及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物:
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療高膽血癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽。
2.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI使得患者的血清膽汁酸或肝臟膽汁酸水平降低至少20%。
3.用于權(quán)利要求1的組合物,其中少于10%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。
4.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI為式II的化合物:
5.用于權(quán)利要求4的組合物，其中: q為I ; η為2 ;
Rx 為 N (CH3)2 ； R7和R8獨立地為H ； R1和R2為烷基； R3為H，且R4為OH ; R5為H，且R6選自由烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、SR9、S (0) R9、SO2R9、SO3R9 和-Lz-Kz 組成的組； 其中z為1、2或3 ;各L獨立地為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、或取代的或未取代的雜環(huán)烷基；各K為防止系統(tǒng)吸收的部分； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)和季雜芳基可被獨立地選自由燒基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、鹵素、氧代、R15、OR13、OR13R14' NR13R14' SR13、S(O) R13, SO2R1' SO3R13> NR13OR14' NR13NR14R15' N02、CO2R13' CN、0M、S020M、SO2NR13R14' C (0) NR13R14' C (0) 0M、CR13、P(O) R13R14' P+R13R14R15A' P (OR13)OR14、S+R13R1V和N+R9RnR12A_組成的組中的一個或多個取代基所取代， 其中A_為藥學上可接受的陰離子，M為藥學上可接受的陽離子，所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可進一步被選自由OR7、NR7R8, S(O) R7, SO2R7,SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A^、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、P (O) R7R8、P+R7R8R9A^和P (O) (OR7) OR8組成的組中的一個或多個取代基所取代，且 其中所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可任選地具有一個或多個被 O、NR7、N+R7R8A' S、SO、SO2, S+R7A' PR7、P (O) R7、P+R7R8A^ 或亞苯基所替代的碳，且R13、R14和R15獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、季雜環(huán)、季雜芳基、季雜芳基烷基和-G-T-V-W組成的組， 其中烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜環(huán)和聚烷基任選地具有一個或多個被O、NR9,N+R9RiqA' S、SO、SO2, S+R9A' PR、P+R9R10A'P (O) R9、亞苯基、碳水化合物、C2-C7 多元醇、氨基酸、肽或多肽所替代的碳，且 G、T和V各自獨立地為鍵、-O-、-S-、-N(H) _、取代的或未取代的烷基、-O-烷基、-N (H)-烷基、-C (O) N(H)-, -N (H) C(O)-, -N (H) C (O) N (H)-、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的烯基烷基、炔基烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的竣基烷基、取代的或未取代的燒氧擬基烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷基，且 W為季雜環(huán)、季雜 芳基、季雜芳基烷基、N+R9R11R12A'P+R9R10R11A'OS (O)2OM或S+R9R10A'且R9和Rw獨立地選自由H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)、銨烷基、芳基烷基和烷基銨烷基組成的組； R11和R12獨立地選自由H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)、羧基烷基、烷氧羰基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10, SR9、S (O) R9、SO2R9, S03R9、CO2R9, CN、鹵素、氧代和CONR9Riq組成的組，其中R9和Riq如前述定義，條件是R3和R4不能都為0Η、ΝΗ2和SH,或 R11和R12與它們所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)狀環(huán)； R13、R14和R15任選地被選自由磺基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、NR9R10, N+R9R11R12A'SR9、S(O)R9, SO2R9, S03R9、氧代、C02R9、CN、鹵素、CONR9R' SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR1'P+R9R10R1 S+R9R1V和C (0) OM組成的組中的一個或多個基團所取代， 其中R16和R17獨立地選自組成R9和M的取代基；或 R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀環(huán)；且選自由烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基組成的組。
6.用于權(quán)利要求4的組合物，其中所述式II的化合物為
7.用于權(quán)利要求4的組合物，其中所述式II的化合物為
8.用于權(quán)利要求4的組合物，其中所述式II的化合物為
9.用于權(quán)利要求4的組合物，其中所述式II的化合物為
10.用于權(quán)利要求4的組合物，其中所述式II的化合物為

11.用于權(quán)利要求4的組合物，其中所述式II的化合物為
12.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI為式I的化合物及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物:
13.用于權(quán)利要求12的組合物，其中所述式I的化合物為
14.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI為式III的化合物或其藥學上可接受的前藥:
15.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI為式IV的化合物及其鹽:

16.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI為式V的化合物或其藥學上可接受的鹽或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯或酰胺:
17.用于權(quán)利要求16的組合物，其中式V的化合物為 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜農(nóng)；
I, 1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羥丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜?。? I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜取; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜 I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜tff; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜嘆；I, 1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜存； I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜1Tf; I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜i P ?.* .1, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜Φ:.， . 1，1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶-1- [N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1, 2，5-苯并硫雜二氮雜； . 1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜傷 .1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜 . 1, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜H或 .1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基I氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1, 2，5-苯并硫雜二氮雜》^ 或其藥學上可接受的鹽。
18.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI為式VI的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或該鹽的溶劑化物，或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯，或在其可獲得的羧基上形成的可在體內(nèi)水解的酰胺:
19.用于權(quán)利要求18的組合物，其中所述式VI的化合物為 .1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜―農(nóng)； .1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜 . 1, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜獲； . 1,1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) _ α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫-1，5-苯并硫氮雜++$; 或其藥學上可接受的鹽。
20.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI的劑量為約10μ g/kg/天至約300 μ g/kg/ 天。
21.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI的劑量為從約14yg/kg/天至約280μ g/kg/天的任何劑量。
22.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述ASBTI的劑量為從約Hyg/kg/天至約140μ g/kg/天的任何劑量。
23.用于權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量包含0.l-20mg的ASBTI。
24.一種用于治療膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽。
25.一種用于治療膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽，其中該ASBTI是式II的化合物:
26.用于權(quán)利要求25的組合物，其中: q為I ; η為2 ;
Rx 為 N (CH3)2 ； R7和R8獨立地為H ； R1和R2為烷基； R3為H，且R4為OH ; R5為H，且R6選自由烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、SR9、S (0) R9、SO2R9、SO3R9 和-Lz-Kz 組成的組； 其中z為1、2或3 ;各L獨立地為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的烷氧基、取 代的或未取代的氨基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、或取代的或未取代的雜環(huán)烷基；各K為防止系統(tǒng)吸收的部分； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、季雜環(huán)和季雜芳基可被獨立地選自由燒基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、鹵素、氧代、R15、OR13、OR13R14' NR13R14' SR13、S(O) R13, SO2R1' SO3R13> NR13OR14' NR13NR14R15' N02、CO2R13' CN、0M、S020M、SO2NR13R14' C (0) NR13R14' C (0) 0M、CR13、P(O) R13R14' P+R13R14R15A' P (OR13)OR14、S+R13R1V和N+R9RnR12A_組成的組中的一個或多個取代基所取代， 其中A_為藥學上可接受的陰離子，M為藥學上可接受的陽離子，所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可進一步被選自由OR7、NR7R8, S(O) R7, SO2R7,SO3R7、CO2R7、CN、氧代、CONR7R8、N+R7R8R9A^、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、P (0) R7R8、P+R7R8R9A^和P (0) (OR7) OR8組成的組中的一個或多個取代基所取代，且 其中所述烷基、烯基、炔基、聚烷基、聚釀、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)可任選地具有一個或多個被 O、NR7、N+R7R8A' S、SO、SO2, S+R7A' PR7、P (0) R7、P+R7R8A^ 或亞苯基所替代的碳，且R13、R14和R15獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、季雜環(huán)、季雜芳基、季雜芳基烷基和-G-T-V-W組成的組， 其中烷基、烯基、炔基、芳基烷基、雜環(huán)和聚烷基任選地具有一個或多個被O、NR9,N+R9RiqA' S、SO、SO2, S+R9A' PR、P+R9R10A'P (0) R9、亞苯基、碳水化合物、C2-C7 多元醇、氨基酸、肽或多肽所替代的碳，且 G、T和V各自獨立地為鍵、-O-、-S-、-N(H) _、取代的或未取代的烷基、-O-烷基、-N (H)-烷基、-C (0) N(H)-, -N (H) C(O)-, -N (H) C (0) N (H)-、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的烯基烷基、炔基烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的雜環(huán)、取代的或未取代的竣基烷基、取代的或未取代的燒氧擬基烷基、或取代的或未取代的環(huán)烷基，且 W為季雜環(huán)、季雜芳基、季雜芳基烷基、N+R9R11R12A^p+R9RiqR11A'OS (O)2OM或S+R9R10A'且 R9和Rw獨立地選自由H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)、銨烷基、芳基烷基和烷基銨烷基組成的組； R11和R12獨立地選自由H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)、羧基烷基、烷氧羰基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10, SR9、S (O) R9、SO2R9, S03R9、CO2R9, CN、鹵素、氧代和CONR9Riq組成的組，其中R9和Riq如前述定義，條件是R3和R4不能都為0Η、ΝΗ2和SH,或 R11和R12與它們所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)狀環(huán)； R13、R14和R15任選地被選自由磺基烷基、季雜環(huán)、季雜芳基、OR9、NR9R10, N+R9R11R12A'SR9、S(O)R9, SO2R9, S03R9、氧代、C02R9、CN、鹵素、CONR9R' SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR1'P+R9R10R1 S+R9R1V和C (O) OM組成的組中的一個或多個基團所取代， 其中R16和R17獨立地選自組成R9和M的取代基；或 R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)狀環(huán)；且選自由烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)、銨烷基、烷基銨烷基和芳基烷基組成的組。
27.用于權(quán)利要求25的組合物，其中所述式II的化合物為
28.用于權(quán)利要求25的組合物，其中所述式II的化合物為
29.用于權(quán)利要求25的組合物，其中所述式II的化合物為
30.用于權(quán)利要求25的組合物，其中所述式II的化合物為
31.用于權(quán)利要求25的組合物，其中所述式II的化合物為
32.用于權(quán)利要求25的組合物，其中所述式II的化合物為
33.一種用于治療膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽，其中所述ASBTI為式I的化合物及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物:

34.用于權(quán)利要求33的組合物，其中式I的化合物為
35.一種用于治療膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽，其中所述ASBTI為式III的化合物或其藥學上可接受的前藥:
36.一種用于治療膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽，其中所述ASBTI為式IV的化合物及其鹽:
37.一種用于治療膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽，其中所述ASBTI為式V的化合物或其藥學上可接受的鹽或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯或酰胺:
38.一種用于治療膽汁淤積性肝病或瘙癢癥的組合物，該治療包括向有此需要的個體非系統(tǒng)性地施用治療有效量的該組合物，該組合物包含頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(ASBTI)或其藥學上可接受的鹽，其中所述ASBTI為式VI的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或該鹽的溶劑化物，或在其可獲得的羧基或羥基上形成的可在體內(nèi)水解的酯，或在其可獲得的羧基上形成的可在體內(nèi)水解的酰胺:
39.用于權(quán)利要求24-38中任一項的組合物，其中所述ASBTI降低血清膽汁酸或肝臟膽汁酸水平、減少膽紅素、減少肝酶、降低腸細胞內(nèi)膽汁酸/鹽或減少肝細胞壞死和/或?qū)Ω渭毎Y(jié)構(gòu)的損傷。
40.用于權(quán)利要求24-39中任一項的組合物，其中所述ASBTI降低升高的脂蛋白X水平；升高的AP(堿性磷酸酶)水平；升高的LAP(白細胞堿性磷酸酶)水平；升高的￥61'(^-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)水平；升高的5’ -核苷酸酶水平；瘙癢；升高的綴合膽紅素的血清濃度；升高的非綴合膽紅素或δ膽紅素的血清濃度；和黃瘤的出現(xiàn)。
41.用于權(quán)利要求24-40中任一項的組合物，其中所述膽汁淤積性肝病為阻塞性膽汁淤積、非阻塞性膽汁淤積、肝外膽汁淤積、肝內(nèi)膽汁淤積、原發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)、I型PFIC、2型PFIC、3型PFIC、良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)、I型BRIC、2型BRIC、3型BRIC、全胃腸外營養(yǎng)相關(guān)的膽汁淤積、癌旁膽汁淤積、Stauffer綜合征、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、避孕相關(guān)的膽汁淤積、藥物相關(guān)的膽汁淤積、感染相關(guān)的膽汁淤積、杜賓-約翰遜綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、膽石病、Alagille綜合征、杜賓-約翰遜綜合征、膽道閉鎖、Kasai術(shù)后膽道閉鎖、肝移植后膽道閉鎖、肝移植后膽汁淤積、肝移植后相關(guān)的肝病、腸衰竭相關(guān)的肝病、膽汁酸介導的肝損傷、MRP2缺陷綜合征或新生兒硬化性膽管炎。
42.用于權(quán)利要求24-41中任一項的組合物，其中所述膽汁淤積性肝病的特征在于具有一種或多種選自以下的癥狀:黃疸、瘙癢癥、硬化、高膽血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、肺炎、增加的血清膽汁酸濃度、增加的血清膽紅素濃度、肝細胞損傷、肝臟瘢痕形成、肝衰竭、肝腫大、黃瘤、吸收不良、脾腫大、腹瀉、胰腺炎、肝細胞壞死、巨細胞形成、肝細胞癌、胃腸道出血、門靜脈高血壓、聽力喪失、疲勞、食欲不振、厭食、異味、黑尿、稀糞便、脂肪瀉、發(fā)育停滯和腎衰竭。
43.用于權(quán)利要求24-42中任一項的組合物，其中少于10%的ASBTI被系統(tǒng)性地吸收。
44.用于權(quán)利要求24-43中任一項的組合物，其進一步包含選自熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、?；悄懰?、熊膽酸、甘氨膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰帷⑴；悄懰猁}、甘氨鵝脫氧膽酸和?；切苊撗跄懰岬牡诙巹?br> 45.用于權(quán)利要求24-44中任一項的組合物，其中所述ASBTI在攝取食物之前施用，任選地其中所述ASBTI在攝取食物之前不到約60分鐘或不到約30分鐘施用。
46.用于權(quán)利要求24-45中任一項的組合物，其中所述ASBTI經(jīng)口施用。
47.用于權(quán)利要求24-46中任一項的組合物，其中所述ASBTI作為回腸pH敏感性釋放或腸溶包衣制劑施用。
48.用于權(quán)利要求24-47中任一項的組合物，其進一步包含維生素補充劑。
49.用于權(quán)利要求48的組合物，其中所述維生素補充劑包含脂溶性維生素。
50.用于權(quán)利要求49的組合物，其中所述脂溶性維生素為維生素A、D、E或K。
51.用于權(quán)利要求24-50中任一項的組合物，其進一步包含選自考來烯胺、抗組胺劑、利福平、納洛酮、苯巴比妥、屈大麻酚、甲氨蝶呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素和秋水仙堿的藥劑。
52.用于權(quán)利要求24-51中任一項的組合物，其進一步包括使用部分膽汁外分流術(shù)(PEBD)。
53.用于權(quán)利要求24-52中任一項的組合物，其中所述有此需要的個體對熊二醇無響應。
54.用于權(quán)利要求24-53中任一項的組合物，其進一步包含選自以下的化合物:1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氣雜1丨?;.1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)_羥丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜d.1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；.1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜率5.1，1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R)-Q-[N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜H.1, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜??；.1，1- 二氧代-3,3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜^;.1, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-KR)-a-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜! 9.1, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜-Mt.1, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜—.1，1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- {⑶-1- [N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1, 2，5-苯并硫雜二氮雜..;.(;I, 1-二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3,4, 5-四氫_1，2，5-苯并硫雜二氮雜^ I, 1-二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N- ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜tfr.1 ' 9 I, 1- 二氧代-3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- [N- {(R) - α -羧基4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜《%和 I, 1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-a-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜可 I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜―農(nóng)； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) - α - [N’ - ((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜 *；?.； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) -1’ -苯基-1’ - [N’ -(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?_2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜取； I, 1- 二氧代 _3，3- 二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8- (N- {(R) _ α - [N’ -(⑶-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)_2，3,4, 5-四氫-1，5-苯并硫氮雜及其藥學上可接受的鹽。
55.用于權(quán)利要求24-54中任一項的組合物，其進一步包含膽汁酸多價螯合劑或粘合劑。
【文檔編號】A61K31/38GK104023718SQ201280065567
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】布羅尼斯拉娃·格杜林, 邁克爾·格雷, 尼爾·奧唐奈 申請人:魯美納醫(yī)藥公司