專利名稱：一種快速崩解片劑的低溫壓制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑及制備方法領(lǐng)域，尤其涉及一種快速崩解片劑的低溫壓制方法，具體而言，本發(fā)明是一種將藥物和必要輔料制成軟材，得冰凍顆粒后，再壓制成片，將該片劑進(jìn)行冷凍干燥處理制備快速崩解片劑的方法。
背景技術(shù)：
:快速崩解的片劑具有多種類型，已經(jīng)發(fā)展了用于口服、婦科外用、制備溶液等多種類型和用途的快速崩解片劑。其中，以口腔和口服的快速崩解制劑為最常用?？谇槐澜馄?Orally Disintegrating Tablets),簡稱口崩片，是一種能夠在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的片劑，通常溶解時間為數(shù)秒至數(shù)十秒，一般不超過I分鐘，美國藥典規(guī)定崩解時間不超過30s ;而分散片既可以口服、在胃內(nèi)快速崩解,也可以在適量水中快速崩解、形成溶液/混懸液，供口服?？谇槐澜馄俦赖男再|(zhì)取決于水分能否快速地滲入藥片結(jié)構(gòu)內(nèi)，從而導(dǎo)致藥片迅速崩解。因此，制備口腔崩解片最基本的方法是使藥片中的空隙最大化，并采用合適的崩解劑以利于毛細(xì)現(xiàn)象產(chǎn)生，同時使用高水溶性輔料。在口腔崩解片的制備過程中，國內(nèi)外已有的專利技術(shù)可分為非冷凍干燥法和冷凍干燥法，包括顆粒熔融法、升華制孔法、3D打印法、聚集擠出法、噴霧干燥法、模具法、冷凍干燥法、直接壓片法等。非冷凍干燥處理法中，應(yīng) 用較為普遍的是直接壓片法。直接壓片法先以乳糖、甘露醇等作為填充劑或骨架材料，羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等作為崩解劑，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑，以較小壓力直接壓片而成。雖然該方法工藝設(shè)備簡單、生產(chǎn)周期短，但所得產(chǎn)品孔隙率低，在口腔中崩解時間相對較長，另外，由于該法主要使用崩解劑使制劑在口腔中迅速崩解，但是大多數(shù)的崩解劑不能快速溶解于水中，因此采用該法制備的口腔崩解片在口腔中崩解后常常會有砂石樂的感覺。除以上方法外，CN200710128994.5采用熔融熱擠壓、梯度冷卻后，通過旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)制粒、直接壓片法制備口腔崩解片。其具體工藝流程為:將藥物加入至熔融的水溶性載體材料中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，制成藥?載體熔融混合物，用熔融熱擠壓機(jī)在負(fù)壓狀態(tài)下取熔融混合物料，在梯度冷卻情況下用壓縮空氣擠料，用旋轉(zhuǎn)式搖擺制粒機(jī)通過篩板制粒，迅速冷卻固化后冷凍、干燥、粉碎、過篩，制成藥物-載體固體分散物，取固體分散物與填充齊U、崩解劑、矯味劑、助流劑充分混勻，加入潤滑劑，混勻，壓片，制成口腔崩解片。該法雖然能得到符合崩解時限(< Imin)的口崩片，但工藝步驟多、復(fù)雜，且熱熔擠出法制粒不適合于對熱敏感的藥物。冷凍干燥法制備快速崩解制劑的工藝技術(shù)主要包括常規(guī)冷凍干燥法(Zydis法)、低溫溶劑凍干法(Quicksolv法)、濕顆粒模制片劑凍干法三種類型。謝勒公司研發(fā)的Zydis技術(shù)是最早的口崩片生產(chǎn)技術(shù)，該法采用模注溶液再冷凍干燥的方法制備口腔崩解片的一種技術(shù)。依US5457895、US5631023及US5976577描述，Zydis法先將藥物溶解在水溶液中，定量分裝注入模具內(nèi)，再冷凍干燥，采用特殊包裝后得產(chǎn)品。所得片劑能夠在口腔內(nèi)迅速崩解。但是，因具體藥物溶解度的限制，載藥量受到一定限制；該劑型在高溫高濕條件下穩(wěn)定性差；除此之外，Zydis法所得口崩片還存在出模性能差、易導(dǎo)致碎片等問題。冷凍干燥的第二種方法為Quicksolv技術(shù)，US5648093描述了采用冷凍干燥作為除去固形水分的工藝方法。具體步驟為將活性成分、明膠、果膠、甘露醇、氨基酸采用加熱攪拌的方式溶于純水中，分別注入0.5-lml模具中，采用干冰冷凍I小時或置于冷氣冷凍通道內(nèi)快速冷凍，將制品放入-15°C的足量甲醇或純乙醇或丙酮中，此時冰將溶于以上有機(jī)溶齊U，后放入真空室內(nèi)除去殘余有機(jī)試劑。采用以上方法所得成品易形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，崩解迅速。該法最大的特點是采用固形水溶解法取代了冷凍干燥升華法，雖然能夠得到崩解迅速的片劑，但是該法浪費大量有機(jī)試劑，且有機(jī)溶劑殘留問題同樣提高了生產(chǎn)及質(zhì)量控制成本，有機(jī)溶劑也會溶解大多數(shù)藥物，該方法的實用性有限。冷凍干燥法的的第三種主要方式是用少量水潤濕顆粒、以模制法得到片劑后進(jìn)行冷凍干燥。US5720974及US5501861描述了一種制備速溶片劑的方法，包括活性成分、糖類以及少而足量的水，用水潤濕上述糖類顆粒表面，采用模制法處理形成片劑，通過冷凍干燥或烘干的方法制得片劑。所用糖類包括:蔗糖、淀粉糖、乳糖、蜂蜜、糖醇、四糖等。其重要的特征是水的加入量少，僅為0.3%-10%。該法制得的速溶片包含多孔結(jié)構(gòu)，溶解度和機(jī)械強度均較好。該法缺點為濕顆粒流動性差、粘模。故克服上述缺點，保證成品良好的崩解時限、片劑硬度、適用范圍廣、載藥量大，從而探索適用于工業(yè)大生產(chǎn)的工藝流程是速崩片劑制備中急需解決的問題。`發(fā)明內(nèi)容:在綜合直接壓片法和現(xiàn)有冷凍干燥法的優(yōu)缺點的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提出快速崩解片的低溫壓制方法。目的在于具備直接壓片法載藥量大、物料流動性好、工業(yè)化程度高、片劑硬度大的優(yōu)點，同時使用冷凍干燥步驟，兼具冷凍干燥法得到片劑的孔隙率高、崩解速度快的優(yōu)點而形成本發(fā)明優(yōu)勢。本發(fā)明的目的是提供一種制備快速崩解片劑的低溫壓制方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。一種快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于采用常規(guī)方法將藥物、輔料和適當(dāng)溶媒制得軟材得濕顆粒后，將濕潤顆粒在物料凝固點以下冷凍成冰顆粒，冰顆粒經(jīng)整粒后，在低溫下以直接壓片，再經(jīng)過冷凍干燥即可制得快速崩解的片劑。該快速崩解片制備方法的具體步驟如下:I)將活性成分藥物和輔料混勻后，加入一定量的水或及其他粘合劑，制備軟材，將軟材過篩，制備濕顆粒；或采用流化床，直接制備濕顆粒；2)將過篩后的濕顆粒在冰箱或超低溫冰箱中冷凍，或在干冰、液氮造成的局部低溫等條件下冷凍，形成凍結(jié)的冰塊狀顆粒，必要時對大塊凍結(jié)的顆粒適當(dāng)進(jìn)行粉碎，在8°C或更低溫度下操作，以適當(dāng)目數(shù)篩網(wǎng)整粒；3)必要時在低溫條件下，在冰顆粒中添加改進(jìn)冰顆粒流動性的助流劑，調(diào)整顆粒間相互作用。
4)在低溫下(一般在冰點以下)，用壓片機(jī)將冰顆粒壓制成片；5)所得片劑放入冷凍干燥機(jī)內(nèi)凍干，即得快速崩解片。本發(fā)明的另一個目的是提供一種快速崩解片，主要作為口腔崩解片，基于片芯的總重量，該快速崩解片含水5-80wt%，優(yōu)選10-60wt%，最優(yōu)選20-60wt%的軟材含水量；軟材制備中，含填充材料20-90wt%，優(yōu)選10-40wt%，最優(yōu)選40-80wt%的填充材料；含粘合劑
0-10wt%,優(yōu)選0-7wt%，最優(yōu)選0-5wt%的粘合劑；含崩解劑l_30wt%，優(yōu)選l_20wt%，最優(yōu)選
1-10wt%的崩解劑，其中崩解劑可采用外加、內(nèi)加及同時進(jìn)行外加與內(nèi)加。整合片劑中含藥學(xué)上可接受的除水之外的其他輔料l_90wt%，優(yōu)選1-20%，最優(yōu)選3-10%藥學(xué)上可接受的輔料；含有藥物0-60wt%，優(yōu)選0-40wt%，最優(yōu)選l-20wt%的藥物等。所述輔料包括填充材料、粘合劑、崩解劑、助流劑、吸附劑和矯味劑。所述填 充材料包括乙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、田菁膠、他拉膠、印度膠、卡波姆、紅藻膠、西黃芪膠、阿拉伯膠、桃膠、麥芽糖醇、角叉菜膠、羅望子膠、轉(zhuǎn)化糖、果糖、刺梧桐膠、變性淀粉、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸鈉、預(yù)凝膠淀粉、明膠、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等中的一種或多種。所述粘合劑為天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等中的一種或多種。所述崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉和大豆多糖中的一種或多種。所述助流劑包括微粉硅膠、滑石粉、硅石粉、氣相二氧化硅、水合硅鋁酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉中的一種或多種。所述吸附劑為羧甲基淀粉納、微粉硅膠、輕質(zhì)氧化鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮或氫氧化鋁干燥凝膠，作為液態(tài)藥物分散于片劑中的載體。所述矯味劑包括阿斯巴甜、蔗糖、三氯蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、紐甜、甜蜜素、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸乙基麥芽酚、香精、十八醇和可可粉中的一種或多種，優(yōu)選阿斯巴甜和三氯鹿糖等。所述溶媒為低分子溶媒，包括水、叔丁醇。本發(fā)明具體利用在冰點下，將含藥濕顆粒變成固態(tài)冰顆粒，對冰顆粒直接壓片，此時物料及水均以固態(tài)形式存在；將該片劑進(jìn)行冷凍干燥，除去固形水，即得快速崩解片成
品O本發(fā)明利用溶媒在凝固點以下溫度結(jié)冰，使溶媒也變成為固形輔料，將普通的軟材處理所得的濕顆粒變?yōu)橛幸欢鲃有缘墓绦伪w粒，然后再進(jìn)行壓片，其工藝優(yōu)勢如下:與模注法的溶液凍干工藝相比，本法的壓片工藝效率高；低溫條件與常規(guī)壓制工藝結(jié)合，可使快速崩解片劑外觀優(yōu)良、片劑硬度大，而壓制所得片劑中含大量固形溶媒，用冷凍干燥法除去固形溶媒后所得快速崩解片劑的孔隙率高、遇水后崩解迅速。另外，該方法對水溶性和非水溶性藥物均適用。在低溫環(huán)境下，冰顆粒具有良好的流動性，適用于工業(yè)大生產(chǎn)；且載藥量范圍廣，得成品片劑后，密封包裝即可，克服了普通模具凍干法中所得的片劑出模性差的問題。本法所得成品片劑具有快速溶解/崩解的原理是通過制劑中固形溶媒冷凍干燥后留下的高空隙率，使得制劑在口腔中快速溶解/崩解，加之崩解劑的輔助作用，藥物以及輔料能快速且完全分散于少量水中，能夠快速崩解；且通過壓制法制備片劑，成品片劑外觀好、片劑硬度大。綜合上述各種工藝技術(shù)的優(yōu)缺點如表I所示。表1.本法與采用冷凍干燥工藝制備快速崩解片的其他技術(shù)的工藝流程對比
權(quán)利要求
1.一種快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于采用常規(guī)方法將藥物、輔料和適當(dāng)溶媒制得軟材得濕顆粒后，將濕潤顆粒在物料凝固點以下冷凍成冰顆粒，冰顆粒經(jīng)整粒后，在低溫下以直接壓片，再經(jīng)過冷凍干燥即可制得快速崩解的片劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述輔料包括填充材料、粘合劑、崩解劑、助流劑、吸附劑和矯味劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述填充材料包括乙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、田菁膠、他拉膠、印度膠、卡波姆、紅藻膠、西黃芪膠、阿拉伯膠、桃膠、麥芽糖醇、角叉菜膠、羅望子膠、轉(zhuǎn)化糖、果糖、刺梧桐膠、變性淀粉、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸鈉、預(yù)凝膠淀粉、明膠、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述粘合劑為天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉和大豆多糖中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述助流劑包括微粉硅膠、滑石粉、硅石粉、氣相二氧化硅、水合硅鋁酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述吸附劑為羧甲基淀粉納、微粉硅膠、輕質(zhì)氧化鎂、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮或氫氧化鋁干燥凝膠，作為液態(tài)藥物分散于片劑中的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述矯味劑包括阿斯巴甜、蔗糖、三氯蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、紐甜、甜蜜素、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸乙基麥芽酚、香精、十八醇和可可粉中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述快速崩解片劑的低溫壓制方法，其特征在于:所述溶媒為低分子溶媒，包括水、叔丁醇。
全文摘要
本發(fā)明提供一種快速崩解片劑的低溫壓制方法，涉及醫(yī)藥制劑及制備方法領(lǐng)域，采用冰凍顆粒壓片和冷凍干燥法相結(jié)合的制備技術(shù)，以常規(guī)方法將藥物輔料制備成濕顆粒后，冷凍成冰顆粒，并將冰顆粒直接壓片，再將片劑冷凍干燥，得快速崩解片劑，解決了普通顆粒常溫壓片時片劑崩解速度不夠迅速和模注后冷凍干燥法制得片劑的硬度小的問題，本法生產(chǎn)效率高，適用于工業(yè)大生產(chǎn)。
文檔編號A61J3/10GK103191023SQ201310093519
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月22日
發(fā)明者張繼穩(wěn), 郭楨, 劉從鏢, 李海燕, 汪六一, 汪金燦, 李彪 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司, 中國科學(xué)院上海藥物研究所