專利名稱：一種儲(chǔ)存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用蘭索拉唑組合物、及其制備方法，尤其涉及一種具有長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存穩(wěn)定性的注射用蘭索拉唑組合物、及其制備方法。
背景技術(shù)：
蘭索拉唑(2-(((3-甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)-2_吡啶基)甲基)亞磺?；?-1Η-苯并咪唑)是一種抑制胃酸分泌的藥物，其作用于胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶而發(fā)揮作用，臨床上常用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治療，效果顯著。蘭索拉唑傳統(tǒng)劑型為片劑、膠囊等，由于蘭索拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定，在胃酸環(huán)境下容易被破壞，因此，片劑、膠囊等口服劑型生物利用度低。注射制劑能夠避免口服蘭索拉唑在胃酸中被破壞，并且蘭索拉唑能夠迅速被人體利用，但是蘭索拉唑水溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，經(jīng)常出現(xiàn)析晶、變色現(xiàn)象，靜脈注射液中不溶物會(huì)對(duì)人體造成危害，甚至引起血栓。專利CN101313895B公開了一種制備蘭索拉唑凍干粉劑的方法，析晶過濾后，加堿定容，然后微孔膜過濾，之后凍干，提高了蘭索拉唑在制備過程中的穩(wěn)定性，但是該方法會(huì)導(dǎo)致大量的蘭索拉唑由于在生產(chǎn)過程中析晶而被除去。加入穩(wěn)定劑能夠制備較為穩(wěn)定的凍干粉劑。如專利CN1709248A、CN101559230A公開的蘭索拉唑凍干粉劑，以乙二胺四乙酸(或鈉鹽)為穩(wěn)定劑，其制成的凍干粉劑在氯化鈉或葡萄糖注射液中溶解后，8小時(shí)內(nèi)沒有出現(xiàn)變色現(xiàn)象，并且凍干粉劑可以保存9個(gè)月。專利CN1279909C公開的蘭索拉唑凍干組合物，以氨基酸為穩(wěn)定劑，尤其是精氨酸，緩沖能力大，能夠增加蘭索拉唑在藥劑中的穩(wěn)定性，藥業(yè)能夠放置10-20小時(shí)，但是精氨酸在堿性條件不穩(wěn)定。CN1279909C認(rèn)為葡甲胺緩沖力不強(qiáng)，以葡甲胺為穩(wěn)定劑的蘭索拉唑藥液在室溫下放置不超過4個(gè)小時(shí)即出現(xiàn)沉淀，導(dǎo)致葡甲胺生產(chǎn)批量少、生產(chǎn)成本高，但是申請(qǐng)人在之前專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00610025754.8)使用葡甲胺制得了一種穩(wěn)定的蘭索拉唑制劑，同樣，歐洲專利EP1310252A1也公開了一種蘭索拉唑注射組合物溶液和凍干粉劑，其中，蘭索拉唑、甘露醇，葡甲胺重量比均為3: 6: 1，可在40°C條件下放置6個(gè)月。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人:意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)拉索拉唑稍過量、以及改變加料方式的情況下，使得注射用的蘭索拉唑組合物以及所制備制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性取得了更為明顯的提高。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種儲(chǔ)存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物，按照重量配比，組分包括:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；
氫氧化鈉 4-6重量份。其中，氫氧化鈉優(yōu)選為4-5.3重量份。本發(fā)明所述的注射用的蘭索拉唑組合物可以是凍干粉劑或溶液劑型。當(dāng)所述注射用的蘭索拉唑組合物為凍干粉劑的情況下，所述儲(chǔ)存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物優(yōu)選為由如下重量配比的組分組成:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；氫氧化鈉 4-6重量份。其中，氫氧化鈉優(yōu)選為4-5.3重量份。當(dāng)所述注射用的蘭索拉唑組合物為溶 液劑型的情況下，所述儲(chǔ)存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物優(yōu)選為由如下重量配比的組分組成:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；氫氧化鈉 4-6重量份；其余為溶劑。其中，氫氧化鈉優(yōu)選為4-5.3重量份。其中，所述溶劑可以是水、葡萄糖水溶液、氯化鈉水溶液、氯化鉀水溶液中的任意一種或幾種的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是,所述蘭索拉唑溶液中，蘭索拉唑的濃度應(yīng)當(dāng)?shù)扔诨虼笥诰哂兄委熜Ч臐舛?，本發(fā)明第一個(gè)方面中，蘭索拉唑的濃度優(yōu)選為14.0-15.5mg/ml范圍內(nèi)。本發(fā)明第二個(gè)方面是提供一種制備上述供注射液蘭索拉唑組合物制劑的方法，尤其是一種制備供注射用蘭索拉唑溶液制劑的方法，所述供注射液蘭索拉唑組合物的原料組成包括:蘭索拉唑 31.5重量份；甘露醇 60重量份；葡甲胺 10重量份；氫氧化鈉 4-6重量份。所述制備供注射液蘭索拉唑組合物的方法包括如下步驟:步驟1，將氫氧化鈉配制1.5mol/L濃度的水溶液；步驟2，取3/4體積的氫氧化鈉水溶液，加入蘭索拉唑，浸潤(rùn)蘭索拉唑；加入水，制成蘭索拉唑混懸液；步驟3，向所述混懸液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液；步驟4，加入水至所預(yù)設(shè)的溶液體積，1.5mol/L濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至11.5-12 ;然后加入活性炭，攪拌；步驟5，過濾去除活性炭，進(jìn)行灌裝得到溶液制劑、或者進(jìn)行凍干制成凍干粉劑。本發(fā)明第二個(gè)方面中，水的溫度優(yōu)選為20_40°C、優(yōu)選為20_35°C、優(yōu)選為25-35°C、最優(yōu)選為 25-30°C。本發(fā)明第二個(gè)方面中，葡甲胺與甘露醇優(yōu)選為按照先后順序分別加入，加料方法為:先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解。步驟4中，pH值優(yōu)選為調(diào)節(jié)至11.5-11.8。步驟4中，加入活性炭之后，攪拌時(shí)間優(yōu)選為20-30分鐘。本發(fā)明提供的供注射液蘭索拉唑組合物，相比于現(xiàn)有技術(shù)，出人意料的獲得了更好的穩(wěn)定性，因此具有更長(zhǎng)的儲(chǔ)存期，并且可以制成溶液儲(chǔ)存，便于使用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1每次操作前先對(duì)200L的配料罐、工藝管線、鈦棒過濾器、0.45 μ m預(yù)過濾器，
0.22 μ m折疊式過濾器，用注射用水進(jìn)行清洗后，用純蒸汽進(jìn)行消毒，滅菌溫度121°C，滅菌時(shí)間30分鐘。對(duì)0.22 μ m折疊式過濾器進(jìn)行氣泡點(diǎn)測(cè)試(標(biāo)準(zhǔn)> 0.30MPa(在注射用水中))。用< 0.2MPa的壓縮空氣，將過濾器、管道中殘留的水吹凈。步驟1，配制1.5mol/L氫氧化鈉水溶液將125g氫氧化鈉放入一不銹鋼小桶中，加入25_30°C注射用水,用不銹鋼小棒攪拌至氫氧化鈉完全溶解后 ，定容至刻度。注射用水體積計(jì)算公式如下:體積數(shù)(L)=氫氧化鈉稱量(g) / (40X1.5mol/L)步驟2在已清洗滅菌的200L配料罐中加入約總體積80%左右的注射用水，注射用水溫度控制在25-30°C范圍內(nèi)。在不銹鋼小桶中加入約75%的配制1.5mol/L氫氧化鈉溶液，投入945g蘭索拉唑，用不銹鋼小棒攪拌，使其充分混勻，靜置5分鐘，至藥物完全浸潤(rùn)。加入25-30°C注射用水少量(每次約200-300ml)多次，直至將此蘭索拉唑混懸液全部轉(zhuǎn)移入配料罐中。步驟3加入300g葡甲胺，攪拌溶解；再加入1800g甘露醇，攪拌，使溶液完全溶解澄清。步驟4補(bǔ)加注射用水至預(yù)定溶液體積，測(cè)定溶液pH值。用適量1.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)配料罐內(nèi)料液pH值至11.30-11.80范圍內(nèi)。再加入稱量的活性炭，攪拌20_30min。步驟5用< 0.2MPa的壓縮空氣，將料液先經(jīng)TL鈦棒過濾器脫炭，然后經(jīng)0.45 μ m折疊式過濾器壓濾至0.22 μ m折疊式除菌過濾器，最終壓濾至灌裝區(qū)域已滅菌的玻璃瓶中，使用潔凈滅菌玻璃小瓶取樣少許，送QC檢驗(yàn)過濾后的料液中蘭索拉唑的體積含量，含量值在14.0-15.5mg/ml之間。壓濾完畢，關(guān)閉壓縮空氣閥門，開啟放氣閥門，關(guān)閉進(jìn)料閥門，灌裝制備得到溶液制劑。實(shí)施例2每次操作前先對(duì)200L的配料罐、工藝管線、鈦棒過濾器、0.45 μ m預(yù)過濾器，
0.22 μ m折疊式過濾器，用注射用水進(jìn)行清洗后，用純蒸汽進(jìn)行消毒，滅菌溫度121°C，滅菌時(shí)間30分鐘。對(duì)0.22 μ m折疊式過濾器進(jìn)行氣泡點(diǎn)測(cè)試(標(biāo)準(zhǔn)> 0.30MPa(在注射用水中))。用< 0.2MPa的壓縮空氣，將過濾器、管道中殘留的水吹凈。步驟I,配制1.5mol/L氫氧化鈉水溶液將150g氫氧化鈉放入一不銹鋼小桶中，加入25_30°C注射用水,用不銹鋼小棒攪拌至氫氧化鈉完全溶解后，定容至刻度。注射用水體積計(jì)算公式如下:體積數(shù)(L)=氫氧化鈉稱量(g) / (40X1.5mol/L)步驟2在已清洗滅菌的200L配料罐中加入約總體積80%左右的注射用水，注射用水溫度控制在25-30°C范圍內(nèi)。在不銹鋼小桶中加入約75%的配制1.5mol/L氫氧化鈉溶液，投入945g蘭索拉唑，用不銹鋼小棒攪拌，使其充分混勻，靜置5分鐘，至藥物完全浸潤(rùn)。加入25-30°C注射用水少量(每次約200-300ml)多次，直至將此蘭索拉唑混懸液全部轉(zhuǎn)移入配料罐中。步驟3加入300g葡甲胺，攪拌溶解；再加入1800g甘露醇，攪拌，使溶液完全溶解澄清。步驟4補(bǔ)加注射用水至預(yù)定溶液體積，測(cè)定溶液pH值。用適量1.5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)配料罐內(nèi)料液pH值至11.30-11.80范圍內(nèi)。再加入稱量的活性炭，攪拌20_30min。步驟5用< 0.2MPa的壓縮空氣，將料液先經(jīng)TL鈦棒過濾器脫炭，然后經(jīng)0.45 μ m折疊式過濾器壓濾至0.22 μ m折疊式除菌過濾器，最終壓濾至灌裝區(qū)域已滅菌的玻璃瓶中，使用潔凈滅菌玻璃小瓶取樣少許，送QC檢驗(yàn)過濾后的料液中蘭索拉唑的體積含量，含量值在14.0-15.5mg/ml 之間。凍干制成凍干粉劑。對(duì)比例1:按照CN101057846A (申請(qǐng)?zhí)?00610025754.8)中描述的最優(yōu)選實(shí)施例，30g蘭索拉唑、60g甘露醇、IOg葡甲胺以及3g氫氧化鈉，制成凍干粉劑，取部分凍干粉劑溶解后制得溶液制劑。對(duì)比例2:按照EP1310252A (申請(qǐng)?zhí)?1956934.2)中表5中的劑型2(formulation2), 30g蘭索拉唑、60g甘露醇、IOg葡甲胺以及1.73g氫氧化鈉，制成凍干粉齊IJ，取部分凍干粉劑溶解后制得溶液制劑。

對(duì)比例3:33g蘭索拉唑、60g甘露醇、IOg葡甲胺以及3g氫氧化鈉,制成凍干粉劑，取部分凍干粉劑溶解后制得溶液制劑。表1，實(shí)施例1與對(duì)比例制備的蘭索拉唑溶液穩(wěn)定性對(duì)比(環(huán)境溫度和濕度)
權(quán)利要求
1.一種儲(chǔ)存穩(wěn)定的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，按照重量配比，組分包括: 蘭索拉唑 31.5重量份； 甘露醇 60重量份； 葡甲胺 10重量份； 氫氧化鈉 4-6重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的供注射液蘭索拉唑組合物，其特征在于，氫氧化鈉為4-5.3重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，所述供注射用的蘭索拉唑組合物為凍干粉劑，并由如下重量配比的組分組成: 蘭索拉唑 31.5重量份； 甘露醇 60重量份； 葡甲胺 10重量份； 氫氧化鈉 4-6重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，所述供注射用的蘭索拉唑組合物為溶液劑型，由如下重量配比的組分組成:· 蘭索拉唑 31.5重量份； 甘露醇 60重量份； 葡甲胺 10重量份； 氫氧化鈉 4-6重量份； 其余為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的供注射用的蘭索拉唑組合物，其特征在于，蘭索拉唑的濃度為 14.0-15.5mg/ml。
6.一種制備如權(quán)利要求1所述供注射用的蘭索拉唑組合物制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟1，將氫氧化鈉配制1.5mol/L濃度的水溶液； 步驟2，取3/4體積的氫氧化鈉水溶液，加入蘭索拉唑，浸潤(rùn)蘭索拉唑；加入水，制成蘭索拉唑混懸液； 步驟3，向所述混懸液中加入葡甲胺、甘露醇溶解，得到澄清溶液； 步驟4，加入水至所預(yù)設(shè)的溶液體積，1.5mol/L濃度的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至11.5-12;然后加入活性炭，攪拌； 步驟5，過濾去除活性炭，進(jìn)行灌裝得到溶液制劑、或者進(jìn)行凍干制成凍干粉劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，水的溫度優(yōu)選為20-40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，葡甲胺與甘露醇按照先后順序分別加入，加料方法為:先加入葡甲胺溶解，然后再加入甘露醇溶解。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟4中，pH值優(yōu)選為調(diào)節(jié)至11.5-11.8。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，加入活性炭之后，攪拌時(shí)間為20-30分鐘。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種供注射用的蘭索拉唑組合物，按照重量配比，組分包括蘭索拉唑31.5重量份；甘露醇60重量份；葡甲胺10重量份；氫氧化鈉4-6重量份。首先配置1.5mol/L氫氧化鈉水溶液，將蘭索拉唑浸潤(rùn)后加水制成混懸液，加入葡甲胺、甘露醇，然后用1.5mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明出人意料的獲得了更好的穩(wěn)定性，因此具有更長(zhǎng)的儲(chǔ)存期，并且可以制成溶液儲(chǔ)存，便于使用。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK103239447SQ20131011891
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月8日
發(fā)明者沈瑩, 徐磊, 羅國(guó)軍, 杜狄崢 申請(qǐng)人:上海秀新臣邦醫(yī)藥科技有限公司