專利名稱：香豆素類與上轉換稀土納米復合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明稀土納米復合材料，特別是涉及香豆素類與上轉換稀土納米復合物及其制備方法與應用，屬于醫(yī)藥領域。
背景技術：
上轉換發(fā)光材料是指材料吸收能量較低的光子時卻能夠發(fā)出較高能量的光子的材料。La系稀土金屬離子具有獨特的上轉換性質，其激發(fā)光980nm為近紅外光，具有很強的組織穿透力，并具有發(fā)光穩(wěn)定、毒性低等優(yōu)點，可將近紅外光轉換為紅光。上轉換稀土納米顆?？勺鳛闊晒馓结槪糜谏餆晒獬氏?、熒光檢測等醫(yī)藥領域。但稀土金屬沒有光敏化作用，不會產生光敏化殺腫瘤的效果。光動力治療是利用光敏劑在特定波長的光激發(fā)下，產生單線態(tài)氧，破壞腫瘤的治療方法。該療法治療的特異性高，對正常細胞的損傷小，不會產生化學治療和放射治療的毒副作用，因而前途廣闊。光敏劑是光動力治療的關鍵。早期的光敏劑是血卟啉衍生物，但它具有過敏反應，且光毒反應嚴重。近來雖然有多種光敏劑研究，但是多為化學合成品，存在一定安全隱患。天然產物中具有光敏成分，因其毒副作用小，有望開發(fā)成新型光敏劑。香豆素類化合物是廣泛存在于自然界的一類芳香族化合物，分布于許多植物和香料中，包括蕓香科、傘形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等植物，在動物及微生物代謝產物中也有存在，是一種重要的香味增強劑。根據環(huán)上取代基及其位置的不同，香豆素可分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。其光敏激發(fā)波長為300 400nm，組織穿透力弱，激光照射深度淺。將上轉換稀土與香豆素類化合物采用一定方法結合，可利用相互優(yōu)勢，實現近紅外光激發(fā)香豆素類化合物，達到深度診斷和治療腫瘤的目的。目前尚無將香豆素與上轉換稀土形成納米復合物，利用上轉換作用實現其光敏激活的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的首要目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供一種穩(wěn)定的具上轉化性質的香豆素類與上轉換稀土納米復合物。本發(fā)明的另一目的在于提供上述香豆素類與上轉換稀土納米復合物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述香豆素類與上轉換稀土納米復合物的應用。本發(fā)明將香豆素類化合物與上轉換稀土形成一種穩(wěn)定的具上轉化性質的復合物。香豆素類化合物苯環(huán)上多有羥基，可與金屬離子直接配位形成復合物，但這種配合物不穩(wěn)定，易解離。如將香豆類化合物直接與稀土金屬混配，不能實現上轉換作用。本發(fā)明將稀土金屬與香豆素類化合物在一定介質中反應，形成穩(wěn)定的復合物，且具有上轉換性質。本發(fā)明的復合物，克服了一般光敏劑的激發(fā)波長(在紫外光區(qū)或可見光區(qū))對人體組織有損傷和穿透力不深的缺點，而采用組織無損傷和穿透力強的近紅外光激發(fā)，利用稀土金屬的上轉換作用，將近紅外光轉換為香豆素類化合物的激發(fā)波長，可以實現深部腫瘤的光動力治療。本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現:香豆素類與上轉換稀土納米復合物的制備方法:將質量濃度為I 5%稀土鹽水溶液按1: 3 10倍體積加入到含有0.5 2%香豆素類化合物的分散體系中，在攪拌下逐漸加入總體積0.5 2倍的含I 5%氟化鈉或氟化銨的水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氮氣或氬氣保護下加熱至150 300°C，保溫8 24h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成納米復合物；所述的香豆素類化合物是具有苯駢α吡喃酮母核結構的化合物；所述的分散體系為含I 3%聚醚亞胺(PEI)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或乙二胺四乙酸(EDTA)的乙醇、油酸或亞油酸溶液。進一步地，所述的具有苯駢α吡喃酮母核結構的化合物為茵陳素、補骨脂素、花椒內酯。所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔(Y)、鐿(Yb)、鉺(Er)、銩(Tm)或欽(Ho)的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。一種香豆素類與上轉換稀土納米復合物，由上述制備方法制得。該復合物與藥學上接受的載體或藥用賦形劑結合制成用于光動力治療的藥物制齊U。所述藥學上接受的載體或藥用賦形劑為淀粉、纖維素、環(huán)狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。所述光動力治療的藥物制劑為口服或注射用藥劑型的任何一種。所述光動力治療的藥物制劑為該復合物的單方或復方制劑；所述復方制劑為該復合物與至少一種光敏劑的復配，該復合物占復方制劑質量的50-99%。本發(fā)明相對于現有技術具有如下的優(yōu)點及效果:(I)本發(fā)明的香豆素 類與上轉換稀土納米復合物，可在近紅外光下激發(fā)，組織穿透力深，抗腫瘤活性高?？勺鳛橐环N新型光敏劑，用于光動力治療。(2)本發(fā)明制備方法工藝簡單，反應條件易于控制，適于工業(yè)化生產。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。下面實施例中的％為質量百分比。香豆素類化合物茵陳素、補骨脂素、花椒內酯均為市售產品O實施例1取1% YC13、2% YbCl3和1% HoCl3水溶液混合物50mL，加入到150mL含1%茵陳素和2% PEI的乙醇中，在攪拌下逐漸加入200mL的含3%氟化鈉水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氮氣保護下加熱至150°C，保溫24h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3次后，真空干燥，形成納米復合物1.5g。實施例2取0.5 % YF3> I % YbF3> I % ErF3 和 2 % TmF3 水溶液混合物 50mL，加入到 500mL 含
0.5%補茵陳素和2% EDTA的亞油酸中，在攪拌下逐漸加入250mL的含3%氟化鈉水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氮氣保護下加熱至30(TC，保溫16h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成納米復合物3.0g。實施例3
取2 % Y (NO3) 3>1% Yb (NO3) 3 和 2 % Er (NO3) 3 水溶液混合物 50mL，加入到 250mL 含2%補骨脂素和3% PVP的油酸中，在攪拌下逐漸加入600mL的含I %氟化銨水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氬氣保護下加熱至20(TC，保溫24h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗4次后，真空干燥，形成納米復合物8.5g。實施例4取2 % YbF3和3 % HoF3水溶液混合物50mL，加入到250mL含I %補骨脂素和2 %PEI的乙醇中，在攪拌下逐漸加入150mL的含5%氟化鈉水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氬氣保護下加熱至30(TC，保溫8h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3次后，真空干燥，形成納米復合物3.2g。實施例5取5% TmCl3水溶液50mL，加入到500mL含0.5%花椒內脂和1% EDTA的亞油酸中，在攪拌下逐漸加入500mL的含3%氟化銨水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氮氣保護下加熱至160°C，保溫16h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成納米復合物2.8g。實施例6取 0.5% Y (NO3) 3>0.5% Er (NO3) 3>2% Tm(NO3) 3 和 I % Ho (NO3) 3水溶液混合物 50mL,加入到250mL含2%花椒內酯和3% PVP的油酸中，在攪拌下逐漸加入600mL的含1%氟化鈉水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氬氣保護下加熱至250°C，保溫24h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗4次后，真空干燥，形成納米復合物5.6g。實施例7實施例1-6制得的產物的熒光性質實驗方法:將實施例1-6制得的產物分別于光度儀上檢測其在980nm激發(fā)下的發(fā)射波長的峰值。結果:實施例1-6產物最大發(fā)射波長見表一。表一、實施例1-6產物在980nm激發(fā)光下的最大發(fā)射波長
權利要求
1.香豆素類與上轉換稀土納米復合物的制備方法，其特征在于:將質量濃度為I 5%稀土鹽水溶液按1: 3 10倍體積加入到含有0.5 2%香豆素類化合物的分散體系中，在攪拌下逐漸加入總體積0.5 2倍的含I 5%氟化鈉或氟化銨的水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氮氣或氬氣保護下加熱至150 30(TC，保溫8 24h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成納米復合物；所述的香豆素類化合物是具有苯駢α吡喃酮母核結構的化合物；所述的分散體系為含I 3%聚醚亞胺、聚乙烯吡咯烷酮或乙二胺四乙酸的乙醇、油酸或亞油酸溶液。
2.根據權利要求1所述香豆素類與上轉換稀土納米復合物的制備方法，其特征在于:所述的具有苯駢α吡喃酮母核結構的化合物為茵陳素、補骨脂素、花椒內酯。
3.根據權利要求1所述香豆素類與上轉換稀土納米復合物的制備方法，其特征在于:所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔、鐿、鉺、銩或欽的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。
4.一種香豆素類與上轉換稀土納米復合物，其特征在于其由權利要求1-3任一項所述制備方法制得。
5.權利要求4所述香豆素類與上轉換稀土納米復合物的應用，其特征在于:該復合物與藥學上接受的載體或藥用賦形劑結合制成用于光動力治療的藥物制劑。
6.根據權利要求5所述香豆素類與上轉換稀土納米復合物的應用，其特征在于:所述藥學上接受的載體或藥用賦形劑為淀粉、纖維素、環(huán)狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。
7.根據權利要求5所述香豆素類與上轉換稀土納米復合物的應用，其特征在于:所述光動力治療的藥物制劑為口服或注射用藥劑型的任何一種。
8.根據權利要求5所述 香豆素類與上轉換稀土納米復合物的應用，其特征在于:所述光動力治療的藥物制劑為該復合物的單方或復方制劑；所述復方制劑為該復合物與至少一種光敏劑的復配，該復合物占復方制劑質量的50-99%。
全文摘要
本發(fā)明公開了香豆素類與上轉換稀土納米復合物及其制備方法與應用。其制備方法是先將質量濃度為1～5％稀土鹽水溶液按1∶3～10倍體積加入到含有0.5～2％質量的香豆素類化合物的分散體系中，在攪拌下逐漸加入總體積0.5～2倍的含1～5％質量的氟化鈉或氟化銨的水溶液，然后轉移至高壓反應釜，在氮氣或氬氣保護下加熱至150～300℃，保溫8～24h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3～5次后，真空干燥，形成納米復合物。本發(fā)明的香豆素類與上轉換稀土納米復合物，可在近紅外光下激發(fā)，組織穿透力深，抗腫瘤活性高。可作為一種新型光敏劑，用于光動力治療。
文檔編號A61K47/02GK103212073SQ20131011884
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月3日 優(yōu)先權日2013年4月3日
發(fā)明者葉勇, 郭亞 申請人:華南理工大學