含變應(yīng)原的片狀制劑及其制造方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種含變應(yīng)原的片狀制劑及其制造方法，所述變應(yīng)原的儲存和運輸時的保管穩(wěn)定性優(yōu)異，能夠適用于脫敏療法。所述含變應(yīng)原的片狀制劑的特征在于，該含變應(yīng)原的片狀制劑包含變應(yīng)原、膠凝劑以及水，所述膠凝劑為選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少1種，所述水的含量為10～30重量%。
【專利說明】含變應(yīng)原的片狀制劑及其制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為過敏癥的預(yù)防或治療劑有用的含變應(yīng)原的片狀制劑及其制造方法。尤其，本發(fā)明是涉及變應(yīng)原的穩(wěn)定性優(yōu)異、儲存和處理等便利性優(yōu)異的含變應(yīng)原的片狀制劑及其制造方法的發(fā)明。
【背景技術(shù)】
[0002]作為對花粉過敏等過敏性疾病的治療，現(xiàn)狀是大部分為使用抗組胺劑的對癥療法，近年來，作為能夠根治過敏性疾病的治療方法，脫敏療法備受矚目。
[0003]目前，特異性脫敏療法用制劑大部分為以皮下注射為目的的注射劑，進(jìn)而，通常需要2~3年左右的長期給藥，從該觀點出發(fā)，認(rèn)為需要能夠進(jìn)一步提高護(hù)理人員和患者的生活質(zhì)量(QOL, quality of life)的劑型。
[0004]此外，在基于皮下注射的特異性脫敏療法中，存在過敏性休克的危險性、由醫(yī)療從業(yè)人員進(jìn)行給藥的必要性、長期頻繁地來往醫(yī)院的必要性、注射帶來的疼痛、冷藏保管等問題點。
[0005]相對于此，近年來，在歐美市售有以舌下給藥為目的的液體制劑和片劑，其因副作用少和簡便而備受矚目。
[0006]然而，在基于液體制劑的 舌下給藥的特異性脫敏療法中，存在給藥量不正確、需要冷藏保管等問題。
[0007]此外，在基于片劑的舌下給藥的特異性脫敏療法中，存在誤服、難以調(diào)節(jié)給藥量、便攜性差、由殘渣導(dǎo)致的口腔內(nèi)不適感等問題。
[0008]此外，在將變應(yīng)原制成制劑時，必須使變應(yīng)原穩(wěn)定地保存、即將生物學(xué)活性的損失抑制在最小限度。作為這樣的將變應(yīng)原制成制劑的技術(shù)，提出了使用添加了穩(wěn)定劑、賦形劑的冷凍干燥劑的方法。
[0009]例如，專利文獻(xiàn)I中提出了:通過將包含明膠和甘露醇或者淀粉和甘露醇作為穩(wěn)定劑的溶液冷凍干燥，從而將梯牧草花粉變應(yīng)原穩(wěn)定化的藥物組合物。此外，例如專利文獻(xiàn)2中還提出了:通過將包含作為穩(wěn)定劑的甘露醇以及作為pH調(diào)節(jié)劑的醋酸的溶液冷凍干燥，從而將杉樹花粉主要變應(yīng)原的基因重組蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的藥物組合物。其它，例如專利文獻(xiàn)3中提出了:通過將包含聚乙二醇4000、聚山梨酯80和蔗糖的溶液冷凍干燥，從而將螨主要變應(yīng)原的基因重組蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的藥物組合物。
[0010]然而，變應(yīng)原的熱穩(wěn)定性差，根據(jù)現(xiàn)有的將變應(yīng)原制成制劑的技術(shù)，難以穩(wěn)定地儲存和運輸變應(yīng)原。
[0011]此外，冷凍干燥制劑具有被稱為餅(cake)的多孔結(jié)構(gòu)，因而脆且硬，少量水分即容易劣化，因而需要使用了鋁等的專用獨立包裝。進(jìn)而，冷凍干燥制劑在口腔內(nèi)迅速溶解，為了用于需要對變應(yīng)原致敏時間進(jìn)行控制的脫敏療法，還需要進(jìn)一步的改良。
[0012]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0013]專利文獻(xiàn)[0014]專利文獻(xiàn)1:日本特表2006-513269號公報
[0015]專利文獻(xiàn)2:日本特許第3932272號
[0016]專利文獻(xiàn)3:日本特開2007-277094號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]發(fā)明要解決的問題
[0018]鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的課題在于，提供一種即使是熱穩(wěn)定性差的變應(yīng)原也能夠穩(wěn)定地儲存和運輸，能夠適用于脫敏療法的含變應(yīng)原的片狀制劑以及該片狀制劑的制造方法。
_9] 用于解決問題的方案
[0020]本發(fā)明為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用有助于變應(yīng)原穩(wěn)定化的選自由明膠、果膠和角叉菜膠(carrageenan)組成的組中的至少I種膠凝劑作為基劑、將水分含量限定為特定范圍的含變應(yīng)原的片狀制劑能夠穩(wěn)定地儲存和運輸變應(yīng)原，能夠適用于經(jīng)由口腔內(nèi)的脫敏療法，另外發(fā)現(xiàn)，這樣的含變應(yīng)原的片狀制劑在制造時無需加熱即可制造，從而完成了本發(fā)明。
[0021]即，本發(fā)明為一種含變應(yīng)原的片狀制劑，其特征在于，該含變應(yīng)原的片狀制劑包含變應(yīng)原、膠凝劑以及水，上述膠凝劑為選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少I種，上述水的含量為10~30重量％。
[0022]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑優(yōu)選還包含甘油。
[0023]此外，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片`狀制劑優(yōu)選還包含選自由單糖~六糖的糖和它們的糖醇、麥芽糊精以及普魯蘭糖(pullulan)組成的組中的至少I種穩(wěn)定劑。
[0024]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑優(yōu)選還包含有機酸鹽。
[0025]此外，本發(fā)明還是一種含變應(yīng)原的片狀制劑的制造方法，其特征在于，其具有:在水中溶解至少變應(yīng)原和膠凝劑來制備含變應(yīng)原的溶液的工序，以及使上述含變應(yīng)原的溶液低溫干燥的工序；上述膠凝劑為選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少I種，在使上述含變應(yīng)原的溶液低溫干燥的工序中，將水的含量調(diào)節(jié)為10~30重量％。
[0026]以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0027]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑包含變應(yīng)原、膠凝劑以及水，所述膠凝劑為選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少I種。
[0028]此外，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑中的水的含量相對于含變應(yīng)原的片狀制劑的總重量為10~30重量％，優(yōu)選為10~25重量％。小于10重量％時，變應(yīng)原的保管穩(wěn)定性變得極差；另一方面，超過30重量％時，存在本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑在常溫下的物性方面的保管穩(wěn)定性變差的擔(dān)心。
[0029]即，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑是所包含的特定量的水分子與變應(yīng)原蛋白質(zhì)形成氫鍵，即使在含變應(yīng)原的片狀制劑中也能夠與在水中同樣地保持高次結(jié)構(gòu)，其結(jié)果，推測對變應(yīng)原的穩(wěn)定性是有效的。
[0030]本發(fā)明中使用的上述變應(yīng)原是指與患有過敏疾病的人的抗體發(fā)生特異性反應(yīng)的抗原，典型的為蛋白質(zhì)。作為這樣的變應(yīng)原，具體而言，可列舉出源自木本類的花粉的變應(yīng)原(金合歡、赤楊、美國白臘樹、歐洲山毛櫸、樺樹、雞爪槭、山杉(Mountain Cedar )、紅衫、白楊、柏樹、美國榆樹、榔榆、日本黃杉、橡膠樹、桉樹、樸樹、山胡桃樹、椴樹、糖槭、牧豆樹(mesquite)、堵、櫟屬、橄欖樹、美洲山核桃、胡椒樹(pepper tree)、松樹、水臘樹、沙率、美洲梧桐、臭椿、黑胡桃木、柳等)；源自草本類的花粉的變應(yīng)原(棉、狗牙根草、草地早熟禾、雀麥、玉米、牛尾草、石茅、燕麥、鴨茅、小糠草、黑麥草、水稻、黃花茅、梯牧草、莧、藜、蒼耳、羊蹄、加拿大一枝黃花、地膚、藜、金蓋花、蕁麻、紅根覓(Pigwood)、長葉車前草、三裂葉豚草、豚草、裸穗豬草、豬毛菜、魁蒿、金雀花、小酸模(Sheep Sorrel)等)；源自蟲的變應(yīng)原(蠶、螨、蜜蜂、馬蜂、螞蟻、蟑螂等)；源自菌的變應(yīng)原(鏈格孢菌、曲霉、肉毒桿菌、念珠菌、頭孢霉菌、彎孢菌屬、黑附球菌、表皮癬菌、鐮孢菌屬、長蠕孢屬、芽孢狀單孢枝霉、毛霉菌(Mucorrasemosus)、青霉菌、莖點霉屬、出芽3?霉、根霉等)；源自動物體毛的變應(yīng)原(犬、貓、鳥等)；源自室內(nèi)塵埃的變應(yīng)原蛋白質(zhì)、源自食物的變應(yīng)原等，只要是與患有過敏疾病的人的抗體發(fā)生特異性反應(yīng)的抗原，就沒有特別限定。
[0031]這里，目前，期望一種患者多的杉樹花粉過敏癥的脫敏療法。因此，在本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑中，作為上述變應(yīng)原，優(yōu)選為杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)。
[0032]上述杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)可列舉出:提取自杉樹花粉的、具有與患有過敏疾病的人的抗體發(fā)生特異性反應(yīng)的抗原性的蛋白質(zhì)、選自以與該蛋白質(zhì)在氨基酸層面上同源性高的蛋白質(zhì)為有效成分而成的組中的I種以上的物質(zhì)。
[0033]作為上述提取自杉樹花粉的、具有抗原性的蛋白質(zhì)，可列舉出能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生杉樹花粉特異性IgE抗體那樣的、杉樹花粉中含有的蛋白質(zhì)。該杉樹花粉中所包含的蛋白質(zhì)包含主要杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)和次要杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)。
[0034]需要說明的是，在花粉中含有的數(shù)種杉樹花粉提取物中，將使大多數(shù)患者強烈致敏的成分稱為主要杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)，將僅使部分患者致敏的成分稱為次要杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)。
[0035]上述杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)可以是包含它們的液狀，也可以是固體。這里，將液狀物稱為杉樹花粉提取物，作為上述杉樹花粉提取物，尤其優(yōu)選將主要杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)即Cryjl和Cryj2以及它們的混合物作為杉樹花粉提取物，還優(yōu)選不僅包含該Cryjl和Cryj2還包含次要杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)的杉樹花粉提取液即杉樹花粉提取物原樣或稀釋物、或者將其冷凍干燥而成的固體物。
[0036]作為上述變應(yīng)原的含量，根據(jù)其性質(zhì)等而異，相對于本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的總重量通常優(yōu)選為I X 10,~60重量％。小于I X 10,重量％時，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑有時不適用于脫敏療法；超過60重量％時，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的強度顯著降低，形狀保持性有可能出現(xiàn)問題。
[0037]作為用作上述膠凝劑的明膠，為可食性高分子，在本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑中，是作為基材而發(fā)揮功能的材料。作為這樣的明膠，可列舉出利用酶將動物的皮、骨中包含的蛋白質(zhì)分解而提取出的明膠，例如可以使用對源自豬、牛或魚的物質(zhì)進(jìn)行酸處理或堿處理而成的任意明膠。此外，從近年來的瘋牛病(BSE)問題的觀點出發(fā)，作為上述明膠，優(yōu)選源自魚和源自豬的明膠。
[0038]本發(fā)明中的上述明膠的含量，基于其制造過程中即將進(jìn)行低溫干燥之前的后述含變應(yīng)原的溶液的總重量，優(yōu)選為0.1~40重量％，更優(yōu)選為0.5~20重量％。小于0.1重量％時，低溫干燥后可能無法形成作為藥品的充分的劑型，另一方面，超過40重量％時，有溶液的粘性變得非常高、制造上成為問題的擔(dān)心。[0039]此外，作為用作上述膠凝劑的果膠，通常為用水從柑橘類或蘋果中提取而得到的高分子多糖類，其由半乳糖醛酸及其甲酯構(gòu)成，通常，平均分子量為3萬~10萬左右。
[0040]上述果膠根據(jù)上述甲酯化的比例可分為LM果膠和HM果膠。本發(fā)明中使用任一果膠均可，但LM果膠在鈣離子(Ca2+)的存在下會形成熱不可逆性的凝膠，因此不優(yōu)選與包含鈣離子的有機酸鹽組合使用。
[0041]本發(fā)明中的上述果膠的含量，基于其制造過程中即將進(jìn)行低溫干燥之前的后述含變應(yīng)原的溶液的總重量，優(yōu)選為0.1~20重量％，更優(yōu)選為0.5~10重量％。小于0.1重量％時，低溫干燥后可能無法形成充分的劑型；另一方面，超過20重量％時，有溶液的粘性變得非常高、制造上成為問題的擔(dān)心。
[0042]此外，作為用作上述膠凝劑的角叉菜膠，為直鏈含硫多糖類的一種，一般而言，通過堿提取從角叉菜(Chondrus ?1^8口118)(紅藻類)中獲得,是由D-半乳糖、3，6-脫水-D-半乳糖以及硫酸基構(gòu)成的陰離子性高分子化合物。根據(jù)它們的構(gòu)成比，分別分為K-角叉菜膠、1-角叉菜膠、λ-角叉菜膠。
[0043]本發(fā)明中，可以使用任意角叉菜膠，但K-角叉菜膠、t -角叉菜膠在鉀離子(K+)或鈣離子(Ca2+)的存在下會凝膠化，因此不優(yōu)選這些與包含鉀離子或鈣離子的有機酸鹽組合使用。
[0044]本發(fā)明中的上述角叉菜膠的含量，基于其制造過程中即將進(jìn)行低溫干燥之前的后述含變應(yīng)原的溶液的總重量，優(yōu)選為0.1~20重量％，更優(yōu)選為0.5~10重量％。小于0.1重量％時，冷凍干燥后有可能無法形成作為藥品的充分的劑型；另一方面，超過20重量％時，有在溶液中不會均勻地分散或溶解、制造上成為問題的擔(dān)心。
[0045]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，除了上述選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少I種膠凝劑之外，還可以適量組合使用僅可溶于水的可食性高分子或不溶于水也不溶于有機溶劑的可食性高分子(以下將它們統(tǒng)稱為其它可食性高分子)。
[0046]作為上述其它可食性高分子，例如可列舉出聚乙二醇、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉等合成高分子化合物；葡聚糖、酪蛋白、普魯蘭糖、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、黃原膠、羅望子膠、黃蓍膠、阿拉伯膠(acac ia gum)、阿拉伯樹膠(gum arab i c )、淀粉等由天然物獲得的高分子化合物等。
[0047]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑所包含的膠凝劑的含量，相對于本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的總重量100重量份，優(yōu)選為10~90重量份，更優(yōu)選為30~80重量份。膠凝劑的含量為10~90重量份時，能夠得到柔軟且有彈性的片狀制劑，變應(yīng)原穩(wěn)定性也優(yōu)異。
[0048]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑優(yōu)選還包含甘油。
[0049]作為上述甘油的含量,相對于上述膠凝劑的含量1.0重量份,優(yōu)選為0.1~2.0重量份，更優(yōu)選為0.5~1.0重量份。甘油的含量為0.1~2.0重量份時，能夠適合得到柔軟且有彈性的片狀制劑，變應(yīng)原穩(wěn)定性也優(yōu)異。
[0050]此外，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑優(yōu)選還包含選自由糖和它們的糖醇、麥芽糊精以及普魯蘭糖組成的組中的至少I種提高變應(yīng)原穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑。[0051]作為上述糖，例如可列舉出如以下所示的單糖、二糖、三糖~六糖。
[0052]作為單糖類，例如可列舉出赤蘚糖、蘇糖等丁醛糖；核糖、來蘇糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔羅糖、古洛糖、阿卓糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤蘚酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。作為二糖類，例如可列舉出曲二糖、黑曲霉糖、麥芽糖、異麥芽糖等α-二葡糖苷；異海藻糖、槐糖、昆布二糖、纖維二糖、龍膽二糖等二葡糖苷；新海藻糖等α，β-二葡糖苷；以及異麥芽酮糖(帕拉金糖)等。作為三糖~六糖，例如可列舉出棉子糖、低聚果糖、半乳寡聚糖、低聚木糖、低聚異麥芽糖、幾丁寡糖、殼寡糖、低聚氨基葡萄糖、環(huán)糊精等環(huán)狀低聚糖等。
[0053]此外，作為單糖的醇，例如可列舉出赤蘚醇、D-蘇糖醇、L-蘇糖醇等丁糖醇；D_阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D_艾杜糖醇、半乳糖醇(衛(wèi)矛醇)、D-葡糖醇(山梨糖醇)、甘露醇等己糖醇；肌醇等環(huán)多醇等。另外，作為二糖的醇，例如可列舉出麥芽糖醇、乳糖醇、還原帕拉金糖(異麥芽酮糖醇)等，作為三糖~六糖的醇，例如可列舉出季戊四醇、還原麥芽糖糖漿。
[0054]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑中，上述糖或糖醇也可以被取代，此外，也可以使用I種或混合2種以上使用。
[0055]從本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑在口腔內(nèi)容易溶解的觀點或在制造工序中不會使溶液的粘性大幅變化的觀點來看，上述糖或糖醇優(yōu)選為單糖類~三糖類或它們的糖醇。
[0056]上述麥芽糊精通常是玉米或馬鈴薯淀粉部分水解而成的麥芽糊精，是包含葡萄糖的單體、二聚體、低聚物、聚合物的混合物。上述各成分的比率根據(jù)水解的進(jìn)行程度而不同，因此本發(fā)明中，將葡萄糖當(dāng)量為I~20的部分水解淀粉定義為麥芽糊精。
[0057]本發(fā)明的含變應(yīng)原的 片狀制劑所包含的上述穩(wěn)定劑的含量，相對于上述膠凝劑的含量1.0重量份,優(yōu)選為0.1~2.0重量份,更優(yōu)選為0.5~2.0重量份。穩(wěn)定劑的含量為0.1~2.0重量份時，變應(yīng)原穩(wěn)定性優(yōu)異，在儲存本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑時有利。
[0058]此外，在本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的制造過程中，即將進(jìn)行低溫干燥之前的后述含變應(yīng)原的溶液的PH優(yōu)選為5.0~9.0。通過使pH處于上述范圍，可以防止變應(yīng)原的物理化學(xué)穩(wěn)定性顯著減少，確保安全性。更優(yōu)選pH為6.0~8.0。
[0059]為了調(diào)節(jié)上述含變應(yīng)原的溶液的pH，本發(fā)明中，上述含變應(yīng)原的溶液中優(yōu)選含有pH調(diào)節(jié)劑。
[0060]對上述pH調(diào)節(jié)劑沒有特別限定，可列舉出實際用作藥品添加劑的己二酸、氨水、鹽酸、碳酸鈉、稀鹽酸、檸檬酸水合物、甘氨酸、葡糖酸-S -內(nèi)酯、葡萄糖酸、結(jié)晶磷酸二氫鈉、琥珀酸、醋酸、醋酸銨、醋酸鈉水合物、二異丙醇胺、酒石酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉水合物、三異丙醇胺、三乙醇胺、二氧化碳、乳酸、乳酸鈉液、冰醋酸、富馬酸、富馬酸一鈉、丙酸鈉、硼酸、硼酸銨、硼砂、馬來酸、檸檬酸酐、無水磷酸一氫鈉、無水磷酸二氫鈉、葡甲胺、甲磺酸、單乙醇胺、硫酸、硫酸鋁鉀水合物、DL-蘋果酸、磷酸、磷酸三鈉、磷酸二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等。
[0061 ] 這些pH調(diào)節(jié)劑可以單獨使用，也可以組合2種以上使用。此外，上述pH調(diào)節(jié)劑例如還可以使用像有機酸與氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀等的組合那樣，使用與后述的有機酸鹽同等的有機酸鹽的組合。
[0062]此外，從制造上的觀點出發(fā)，上述pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選用少量即可進(jìn)行pH的調(diào)節(jié)。作為這樣的pH調(diào)節(jié)劑，例如可列舉出鹽酸和氫氧化鈉等。
[0063]此外，作為上述pH調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選使用具有抑制蛋白質(zhì)的變性、聚集效果的有機酸和有機酸鹽。
[0064]作為這樣的有機酸，例如可列舉出檸檬酸水合物、甘氨酸、葡糖酸-δ-內(nèi)酯、葡萄糖酸、琥珀酸、醋酸、醋酸鈉水合物、酒石酸、乳酸、冰醋酸、富馬酸、富馬酸一鈉、丙酸鈉、馬來酸、檸檬酸酐、蘋果酸等。
[0065]此外，上述有機酸鹽還具有提高本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的變應(yīng)原的穩(wěn)定性的作用，例如可列舉出氨基酸鹽類、己二酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙二酸鹽、戊二酸鹽、馬來酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甘草酸鹽、庚二酸鹽、天門冬氨酸鹽等。這些有機酸鹽可以單獨使用，也可以將任意組合的2種以上組合使用。 [0066]作為上述有機酸鹽，尤其優(yōu)選實際用作藥品添加劑且溶于水時不會脫離含變應(yīng)原的片狀制劑的最適pH區(qū)域(5.0~9.0)的有機酸鹽。作為這樣的有機酸鹽，具體而言，例如可列舉出乳酸鈣、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、檸檬酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鎂、琥珀酸二鈉、DL-酒石酸鈉、L-酒石酸鈉、酒石酸鈉鉀、天門冬氨酸鈉。它們可以單獨使用，也可以組合2種以上使用。特別是，從變應(yīng)原的穩(wěn)定化效果的觀點出發(fā)，優(yōu)選為乳酸鈣、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈉、甘草酸二鉀、天門冬氨酸鈉。但是，如前所述，在果膠中組合鈣鹽、在角叉菜膠中組合鉀鹽或鈣鹽時，成為凝膠化的原因，因而在制造上不優(yōu)選。
[0067]本發(fā)明中的上述有機酸鹽的含量，基于其制造過程中即將進(jìn)行低溫干燥之前的后述含變應(yīng)原的溶液的總重量，優(yōu)選為0.1~20重量％，更優(yōu)選為0.1~10重量％。
[0068]此外，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑所包含的有機酸鹽的含量相對于膠凝劑的含量I重量份,優(yōu)選為0.01~I重量份,更優(yōu)選為0.05~0.5重量份。有機酸鹽的含量為
0.01~I重量份時，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的變應(yīng)原穩(wěn)定性優(yōu)異，儲存時有利。
[0069]進(jìn)而，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑，作為構(gòu)成基材的成分，除了上述材料以外，還可以根據(jù)期望適當(dāng)使用香料、矯味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、抗氧化劑、其它穩(wěn)定劑、消泡劑、表面活性劑等。
[0070]這些材料沒有特別限定，可以使用現(xiàn)有公知的材料。
[0071]其中，作為上述消泡劑，例如可列舉出山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作為上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如可列舉出山梨糖醇酐單油酸、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。
[0072]作為上述蔗糖脂肪酸酯，例如可列舉出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖肉豆蘧酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。
[0073]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑適用于需要對致敏時間進(jìn)行控制的口腔內(nèi)脫敏療法用途，特別適于舌下脫敏療法。此外，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑通過含有明膠和特定的穩(wěn)定劑，可以穩(wěn)定地維持變應(yīng)原、特別是蛋白質(zhì)、肽。
[0074]此外，如后所述，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑通過低溫干燥而得到，因此在常溫~50°C左右時物性穩(wěn)定。
[0075]此外，由于主要基材為水溶性的膠凝劑，因此本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑能夠在口腔內(nèi)的體溫左右的溫度和水分量下容易地溶解，通過含有特定的添加劑，能夠顯著地提聞使用上的物性。
[0076]此外，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑能夠穩(wěn)定地維持變應(yīng)原蛋白質(zhì)、尤其是杉樹花粉變應(yīng)原蛋白質(zhì)。
[0077]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑可以直接咽下，也可以在口腔內(nèi)立即溶解后咽下。進(jìn)而，還可以期待控制在口腔內(nèi)的溶解時間而由口腔粘膜、舌下粘膜進(jìn)行吸收。
[0078]進(jìn)而，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑可以在體溫左右的溫度下全部溶解，因而，從沒有殘渣感的觀點、還有物性穩(wěn)定、患者和護(hù)理人員均容易用手指把持的觀點來看，可以大幅提聞患者和護(hù)理人員的QOL。
[0079]對本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的物理強度沒有特別限定，優(yōu)選的是，例如在包裝、儲存、運輸和由患者處理制劑時看不到裂紋或缺損等物理性崩解的程度。此外，本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑在用手把持時，在體溫左右的接觸下完全看不到制劑的溶解、性狀惡化。
[0080]作為本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的厚度，沒有特別限定，優(yōu)選為30~5000 μ m。小于30 μ m時，從強度和制品的處理性的觀點來看可能成為問題；超過5000 μ m時，將本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑向口腔內(nèi)、尤其是舌下給藥時，有察覺出不適感的擔(dān)心。
[0081]作為本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的尺寸，沒有特別限定，優(yōu)選平面面積在
0.5~6.0cm2的范圍內(nèi)。小于0.5cm2時，有在拾取本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑進(jìn)行給藥時的處理變困難的擔(dān)心；超過6.0cm2時,有無法將本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑完全放入口腔內(nèi)、尤其是舌下的擔(dān)心。
[0082]此外，對本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的平面形狀沒有特別限定，例如可列舉出長方形、正方形等矩形、五邊形等多邊形`、圓形、橢圓形等任意形狀。這里提到的多邊形中，除了完整的多邊形之外，還包括若干角部帶有弧度(R)的形狀。
[0083]上述的本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑例如可以通過如下方法制造:所述方法具備在水中溶解至少變應(yīng)原和膠凝劑來制備含變應(yīng)原的溶液的工序，以及使上述含變應(yīng)原的溶液低溫干燥的工序；上述膠凝劑為選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少I種，在使上述含變應(yīng)原的溶液低溫干燥的工序中，將水的含量調(diào)節(jié)為10~30重量％。
[0084]這樣的本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的制造方法也是本發(fā)明之一。
[0085]在上述制備含變應(yīng)原的溶液的工序中，所得含變應(yīng)原的溶液的pH優(yōu)選處于5.0~
9.0的范圍內(nèi)。通過使上述含變應(yīng)原的溶液的pH處于上述范圍內(nèi)，可以防止變應(yīng)原的物理化學(xué)穩(wěn)定性顯著降低，確保安全性。
[0086]需要說明的是，作為上述含變應(yīng)原的溶液中的變應(yīng)原和膠凝劑，可列舉出與上述本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑中說明過的相同的物質(zhì)。
[0087]此外，本工序中，還可以根據(jù)需要添加其它成分，例如上述的pH調(diào)節(jié)劑、添加劑
坐寸ο
[0088]此外，在使上述含變應(yīng)原的溶液低溫干燥的工序中，例如，優(yōu)選將規(guī)定量的上述含變應(yīng)原的溶液在28~35°C的溫度下分注入所期望的尺寸的泡罩內(nèi)，分注后立即使其低溫干燥(分注方式)。需要說明的是，本發(fā)明中的低溫干燥是指使其在5~25°C下進(jìn)行冷風(fēng)干燥或冷卻減壓干燥。作為上述冷風(fēng)干燥或冷卻減壓干燥的方法，可列舉出公知的方法。[0089]此外，也可以如下制備以代替上述分注方式:將上述含變應(yīng)原的溶液在剝離薄膜上適當(dāng)量地延展，通過冷卻固化來形成片狀制劑，通過切割成所期望的尺寸來制備。
[0090]此外，本工序中，將水的含量調(diào)節(jié)至10~30重量％，可以在該水分含量的調(diào)節(jié)后進(jìn)行冷風(fēng)干燥工序或冷卻減壓干燥工序。優(yōu)選將所得含變應(yīng)原的片狀制劑根據(jù)需要進(jìn)行密封包裝，制成制品。
[0091]這樣的本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的制造方法，在能夠?qū)岱€(wěn)定性非常低的變應(yīng)原在非加熱下、具體而言在35°C以下的溫度下進(jìn)行制備這一點，在能夠顯著提高長期穩(wěn)定性這一點等對穩(wěn)定化非常有用。[0092]發(fā)明的效果
[0093]本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑，除了變應(yīng)原還包含特定的膠凝劑，因此該變應(yīng)原的儲存和運輸時的保管穩(wěn)定性優(yōu)異。
[0094]此外，根據(jù)本發(fā)明的含變應(yīng)原的片狀制劑的制造方法，即使在制造中也能夠穩(wěn)定地維持公認(rèn)熱穩(wěn)定性非常差的變應(yīng)原，進(jìn)而，所得含變應(yīng)原的片狀制劑也能得到優(yōu)異的保
管穩(wěn)定性。
【具體實施方式】
[0095]通過以下實施例來具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些實施例。
[0096]<含變應(yīng)原的片狀制劑的制作>
[0097](實施例1)
[0098]在85重量份純化水(日本藥局方純化水，健榮制藥株式會社制)中加入豬來源的低分子明膠(豬骨明膠AEP，NIPPI，INC.制)4重量份，在50°C加熱使其溶解。將所得溶液放冷至35°C以下，加入甘油(和光純藥工業(yè)株式會社制)2重量份和杉樹花粉提取物冷凍干燥粉末(LSL INSTRUMENTS制)0.2重量份，充分混合使其溶解。使用作為pH調(diào)節(jié)劑的氫氧化鈉將PH調(diào)節(jié)至6.5，進(jìn)而加入純化水使總量為100重量份，得到含變應(yīng)原的溶液。需要說明的是，pH的調(diào)節(jié)使用pH測定器(HORIBA，LTD.制，pH meter)在25±2°C的溫度下進(jìn)行測定。
[0099]將所得含變應(yīng)原的溶液以表1所示的量分注到塑料制泡罩盒(Cryomold (方形)3號，SAKURA FINETEK JAPAN C0., LTD.制)中，擺放至鋪有分子篩(MS)的干燥器內(nèi)，在5°C下進(jìn)行低溫干燥以使水分含量(設(shè)定值)達(dá)到15重量％，得到含變應(yīng)原的片狀制劑。
[0100](實施例2~7)
[0101]以與實施例1相同的順序按照表1所示的配混量制備含變應(yīng)原的溶液，在5°C下進(jìn)行低溫干燥以使水分含量(設(shè)定值)達(dá)到15重量％，得到含變應(yīng)原的片狀制劑。需要說明的是，在實施例2中使用水溶性明膠(魚)(水溶性明膠CSF，NIPPI，INC.制)、在實施例3中使用LM果膠(GENU PECTIN Type LM-102AS-J, CP Kelco公司制)、在實施例4中使用HM果膠(GENU PECTIN Type USP-H, CP Kelco 公司制)、在實施例 5 中使用 λ -角叉菜膠(GENUVISC0carrageenan type CSM-2, CP Kelco公司制)、在實施例6中使用ι-角叉菜膠(CP GUMFA、DSP Gokyo Food&Chemical C0., Ltd.制)、在實施例 7 中使用 κ -角叉菜膠(GENUGELJPE-126, CP Kelco 公司制)。
[0102](比較例I)
[0103]在99.8重量份純化水(日本藥局方純化水，健榮制藥株式會社制)中加入0.2重量份杉樹花粉提取物冷凍干燥粉末(LSL INSTRUMENTS制)，充分混合使其溶解。將1.0g所得溶液分注到塑料制泡罩盒(Cryomold (方形)3號，SAKURA FINETEK JAPAN C0., LTD.制)中，擺放至鋪有分子篩(MS)的干燥器內(nèi)，在5°C下進(jìn)行低溫干燥以使水分含量(設(shè)定值)達(dá)到15重量％，得到含變應(yīng)原的片狀制劑。
[0104](比較例2)
[0105]在97.8重量份純化水(日本藥局方純化水，健榮制藥株式會社制)中加入2重量份甘油(和光純藥工業(yè)株式會社制)和0.2重量份杉樹花粉提取物冷凍干燥粉末(LSLINSTRUMENTS制)，充分混合使其溶解。將1.0g所得溶液分注到塑料制泡罩盒(Cryomold(方形)3號，SAKURA FINETEK JAPAN C0.，LTD.制)中，擺放至鋪有分子篩(MS)的干燥器內(nèi)，在5°C下進(jìn)行低溫干燥以使水分含量(設(shè)定值)達(dá)到15重量％，得到含變應(yīng)原的片狀制劑。
[0106](比較例3~4) [0107]以與實施例1相同的順序按照表1所示的配混量制備溶液，在5°C下進(jìn)行低溫干燥以使水分含量(設(shè)定值)達(dá)到15重量％，得到含變應(yīng)原的片狀制劑。需要說明的是，在比較例3中使用海藻酸鈉(KMICA ALGIN IL-6,KIMICA CORPORATION制)、在比較例4中使用脫?；Y(jié)冷膠(KELCOGEL，CP Kelco公司制)。
[0108]針對實施例1~7、比較例I~4中得到的含變應(yīng)原的片狀制劑，按照后述方法對在25±2°C下保管14天、30天、60天后的變應(yīng)原活性和水分含量進(jìn)行測定。結(jié)果示于表2。
[0109](變應(yīng)原活性評價方法)
[0110]使用杉樹花粉抗原ELISA “Cryjl” (SEIKAGAKU CORPORATION制)，測定作為杉樹花粉的主要變應(yīng)原之一的Cryjl的變應(yīng)原活性。該測定試劑盒以利用了對日本杉樹(Cryptomeria japonica)花粉抗原之一即Cryjl顯示特異性的單克隆抗體(013、053)的夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法為原理，能夠特異性地測定Cryjl。
[0111]首先，向試劑盒附帶的反應(yīng)緩沖液中添加含變應(yīng)原的片狀制劑，使其完全溶解。假設(shè)制劑中的Cryjl完全沒有失活，進(jìn)行稀釋使所得溶液中的Cryjl濃度達(dá)到10ng/mL，將其作為樣品。接著，重新向反應(yīng)緩沖液100 μ L中添加20 μ L標(biāo)準(zhǔn)溶液或所述樣品，在常溫下進(jìn)行60分鐘一次反應(yīng)后，加入HRP標(biāo)記抗體溶液100 μ L并進(jìn)行60分鐘二次反應(yīng)。在其中添加酶底物溶液100 μ L,在常溫遮光條件下進(jìn)行30分鐘反應(yīng),最后加入反應(yīng)終止溶液100 μ L。其后，測定450nm的紫外吸收強度。以各Cryjl濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸收強度為基礎(chǔ)求出標(biāo)準(zhǔn)曲線，按照該標(biāo)準(zhǔn)曲線測定各樣品的Cryjl變應(yīng)原活性(ng/mL)。
[0112]求出保管穩(wěn)定性試驗的取樣后的Cryjl變應(yīng)原活性(％)。通過如下評分進(jìn)行該Cryjl變應(yīng)原活性(％)的評價。
[0113]5:90%以上~小于105%
[0114]4:75%以上~小于90%
[0115]3:60%以上~小于75%
[0116]2:45%以上~小于60%
[0117]I:30%以上~小于45%
[0118]0:小于 30%
[0119](水分含量的測定方法)
[0120]使用加熱干燥式水分計MX-50 (A&D COMPANY, LIMITED制)測定含變應(yīng)原的片狀制
【權(quán)利要求】
1.一種含變應(yīng)原的片狀制劑，其特征在于，該含變應(yīng)原的片狀制劑包含變應(yīng)原、膠凝劑以及水， 所述膠凝劑為選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少I種， 所述水的含量為10~30重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含變應(yīng)原的片狀制劑，其還包含甘油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含變應(yīng)原的片狀制劑，其還包含選自由單糖~六糖的糖和它們的糖醇、麥芽糊精以及普魯蘭糖組成的組中的至少I種穩(wěn)定劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含變應(yīng)原的片狀制劑，其還包含有機酸鹽。
5.一種含變應(yīng)原的片狀制劑的制造方法，其特征在于，其具有: 在水中溶解至少變應(yīng)原和膠凝劑來制備含變應(yīng)原的溶液的工序，以及 使所述含變應(yīng)原的溶液低溫干燥的工序； 所述膠凝劑為選自由明膠、果膠和角叉菜膠組成的組中的至少I種， 在使所述含變應(yīng)原的溶液低溫干燥的工序中，將水的含量調(diào)節(jié)為10~30重量％。
【文檔編號】A61K9/20GK103566368SQ201310237042
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月7日
【發(fā)明者】宍戶卓矢, 淺利大介, 松下恭平, 堀光彥 申請人:日東電工株式會社